Патогенетическое обоснование и дифференцированное назначение иммунодепрессивной терапии детей, страдающих атопическим дерматитом

Научно обоснованные подходы к коррекции иммунных нарушений у детей, больных атопическим дерматитом (АД) и имеющих другие атопические состояния, предусматривают активное воздействие на иммунную систему в зависимости от нарушений в том или ином ее звене, с использованием как иммунодепрессивных, так и иммуномодулирующих средств [1–4]. Иммунодепрессанты действуют преимущественно на активированные Т-клетки, подавляют высвобождение лимфокинов и тем самым сдерживают иммунозависимые патологические процессы [5, 6].

Комплексная терапия детей, больных тяжелыми формами АД, осуществляется с применением системных кортикостероидных гормонов, иммунодепрессанта — циклоспорина А и других иммуносупрессирующих препаратов, селективной ультрафиолетовой терапии [1, 7, 8]. В отечественных клинических рекомендациях по лечению больных АД также подчеркивается патогенетическая обоснованность применения иммунодепрессантов при среднетяжелых и тяжелых клинических формах АД [8].

Иммунодепрессанты действуют преимущественно на активированные Т-клетки, подавляют высвобождение лимфокинов и тем самым сдерживают иммунозависимые патологические процессы [9]. При их назначении необходим постоянный контроль врача, имеющего опыт применения подобной терапии, и лабораторный мониторинг. Недостатками применения иммунодепрессантов (циклоспорин А) являются: необходимость применения длительных курсов лечения, а иногда и поддерживающей терапии; значительные нежелательные лекарственные реакции, возникающие у части пациентов в первые 4–8 недель лечения; быстрые рецидивы после отмены препарата, а также высокая стоимость лечения [10, 11].

В РФ к группе иммунодепрессантов относится отечественный препарат Тимодепрессин®, имеющий показания для использования в терапии хронических дерматозов, в том числе АД.

Тимодепрессин® является синтетическим пептидным препаратом, состоящим из D-амминокислот (глутаминовой кислоты и триптофана). Обладает иммунодепрессивным действием, ингибирует реакции гуморального и клеточного иммунитета. На клеточном уровне Тимодепрессин® оказывает подавляющее действие на абсолютное содержание лимфоцитов периферической крови, вызывая при этом пропорциональное снижение как Т-хелперов, так и Т-супрессоров. Проведенные исследования по изучению механизмов лечебного действия препарата Тимодепрессин® показали, что под его воздействием происходит быстрая стабилизация клеточной рецепции Т-лимфоцитов периферической крови к интерлейкину (ИЛ) 2 и HLA-DR, нормализация дисфункционального состояния гуморального звена иммунитета, характеризующаяся снижением концентрации В-лимфоцитов, уменьшением продукции сывороточных иммуноглобулинов. В процессе применения препарата Тимодепрессин® наблюдалась также стабилизация цитокинопосредованных межклеточных взаимодействий, выражавшаяся в нормализации спонтанной и индуцированной продукции ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 [11, 12]. В соответствии с инструкцией к применению при АД препарат Тимодепрессин® вводят внутримышечно по 1–2 мл раствора ежедневно в течение 7–14 дней, курс лечения может быть продлен после 2-дневного перерыва. Длительность курса и их количество определяются клинико-морфологическими особенностями заболевания. Учитывая приведенные данные о многообразии клинико-морфологических форм АД и о разнонаправленных иммунологических девиациях, выявленных у детей, больных АД, представляется актуальной и значимой разработка дифференцированных схем для назначения иммунодепрессивной терапии в различных клинических ситуациях.

Материалы и методы

Отечественный селективный иммуно­депрессант — препарат Тимо­депрессин® — назначался группе детей с АД (n = 40) в возрасте 11–17 лет с диссеминированным кожным процессом средней и тяжелой степени. Среди пациентов выделены группа детей с гиперергическими проявлениями процесса (с явлениями отека, экссудации, мокнутия, частыми рецидивами заболевания, быстрой динамикой развития обострения) и пациенты с пролиферативными проявлениями заболевания, в клинических манифестациях которых преобладали высыпания в виде группирующихся папул, бляшек, выраженной лихенификации, инфильтрации, сухости кожи, гиперкератоза, фиксировались осложнения в виде эпизодов транзиторной эритродермии, лимфаденопатии. У всех детей отсутствовали пиогенные осложнения, а кожный процесс был резистентным к базовым методам лечения. Группу сравнения составили 40 детей соответствующего возраста, больных АД, получавших стандартную терапию — дезинтоксикационную, антигистаминную, топические глюкокортикостероиды (ГКС). Оценка клинических и лабораторных данных проводилась перед назначением препарата Тимодепрессин® и после окончания терапии.

Для комплексной оценки тяжести клинических проявлений рассчитывался стандартизированный индекс SCORAD (SCORing of Atopic Dermatitis), среднее значение которого в данной группе больных до начала терапии составило 55,8 ± 22,4, и индекс EASI (Eczema Area and Severity Index), среднее значение которого до начала лечения — 36,1 ± 4,8 (табл.). В группе сравнения среднее значение индекса SCORAD было сопоставимо с основной группой и составило 56,2 ± 23,49 балла.

С целью дифференцированного назначения препарата Тимодепрессин®, 40 детей с АД были разделены на подгруппы:

• подгруппа 1 — 10 пациентов с уровнем индекса SCORAD до 30 баллов (среднее значение SCORAD 27,7 ± 1,42);
• подгруппа 2 — 15 пациентов с уровнем индекса SCORAD более 30 баллов (67,47 ± 10,39);
• подгруппа 3 — 10 пациентов с уровнем индекса SCORAD 48,8 ± 11,61, у которых выявлена сопутствующая патология респираторной сферы (атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит);
• подгруппа 4 — 5 пациентов с пролиферативным вариантом течения АД, показатель индекса SCORAD у которых составлял 91,4 ± 4,16.

Всем пациентам до начала и после окончания терапии проводились следующие лабораторные исследования: гемограмма с определением уровня лейкоцитов, абсолютного и относительного числа лимфоцитов, эозинофилов периферической крови; иммунологическое исследование с фенотипированием циркулирующих лимфоцитов периферической крови (CD3, CD4, CD8, CD19), определением содержания иммуноглобулинов классов А, М, G, E и цитокинов (ИЛ-1α, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферон альфа (ИНФ-α) и ИНФ-γ в сыворотке крови).

Результаты и обсуждение

У 10 детей с гиперергическими проявлениями АД и уровнем индекса SCORAD до 30 баллов, при проведении иммунологического обследования до начала терапии, были выявлены следующие отклонения показателей иммунной системы: повышение CD3⁺ лимфоцитов и индекса CD4⁺/CD8⁺, снижение CD8⁺, CD16⁺ и CD19⁺ лимфоцитов, повышение иммуноглобулина (Ig) G, ИЛ-6, ИЛ-8 при снижении уровня ИНФ-α, ИЛ-4 и ИЛ-1α. Данной группе пациентов Тимодепрессин® 1 мг/мл назначался внутримышечно по 1,0 мл раствора ежедневно в течение 7 дней. Перерыв между курсами составлял 2 дня, затем проводился второй курс терапии в той же дозе в течение 7 дней.

У 15 детей с гиперергическими проявлениями АД и индексом SCORAD более 30 баллов были установлены следующие отклонения иммунологических параметров: лейкоцитоз, повышение CD3⁺, CD4⁺ лимфоцитов, индекса CD4⁺/CD8⁺, фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН), снижение CD16⁺ и CD19⁺ лимфоцитов, повышение IgG и IgЕ общего, ИНФ-γ, ИЛ-6, ИЛ-8 и снижение ИНФ-α. Данной группе пациентов Тимодепрессин® 1 мг/мл назначался внутримышечно по 1,0 мл раствора ежедневно в течение 14 дней. Перерыв между курсами составлял 2 дня, затем проводился второй курс терапии препаратом Тимодепрессин® в той же дозировке 14 дней.

У 5 пациентов с установленным пролиферативным вариантом клинических манифестаций АД выявлялись следующие отклонения при иммунологическом обследовании: лейкоцитоз, лимфоцитоз и эозинофилия, повышение CD3

⁺ и CD4⁺ лимфоцитов, ФАН, снижение CD16⁺ и CD19⁺ лимфоцитов, повышение IgG и IgЕ общего, снижение ИЛ-4, ИЛ-1 α, ИНФ-γ, ИНФ-α, повышение уровня ИЛ-6. Данной группе пациентов Тимодепрессин® 1 мг/мл назначался внутримышечно по 1,5 мл раствора ежедневно в течение 14 дней. Проводилось два курса терапии с перерывом между курсами 2 дня.

У 10 детей с гиперергическим или пролиферативным вариантом течения АД в сочетании с респираторными проявлениями атопии до назначения терапии были выявлены следующие изменения иммунологических параметров: лейкоцитоз, эозинофилия, повышение CD3⁺ и CD4⁺ лимфоцитов, индекса CD4⁺/CD8⁺, снижение уровня IgМ, при повышении IgЕ общего, повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и снижение ИНФ-α. Данной группе пациентов назначалась комбинированная терапия, сочетающая внутримышечное и интраназальное применение препарата Тимодепрессин®. Препарат в дозе 1 мг/мл назначался внутримышечно по 1,0 мл ежедневно в течение 7 дней и одновременно интраназально один раз в сутки в виде спрея с последующим 2-дневным перерывом между курсами, всего 2 курса терапии.

После проведенной терапии у детей и подростков с гиперергическим вариантом течения АД и уровнем SCORAD до 30 баллов отмечено снижение уровня CD3⁺ и CD4⁺ лимфоцитов, индекса CD4+/CD8+, нормализация цитокинового состава крови — повышение уровня ИЛ-1α, ИЛ-4 и снижение уровня ИЛ-8. У пациентов с гиперергическим вариантом течения заболевания и уровнем SCORAD более 30 баллов, на фоне терапии отмечалось снижение уровня CD3

⁺ лимфоцитов. В группе детей с пролиферативным вариантом течения АД после проведенной терапии определялось повышение уровня CD16⁺ и CD19⁺ лимфоцитов, снижение уровня лейкоцитов и эозинофилов периферической крови, нормализация уровня ИЛ-1α и ИЛ-8. В группе пациентов с гиперергическим или пролиферативным вариантом течения АД в сочетании с респираторными проявлениями атопии после проведенного лечения выявлена нормализация показателей уровня лейкоцитов, эозинофилов и ИНФ-α.

На основании обобщения клинического опыта и оценки эффективности терапии при различных клинико-морфологических формах АД нами разработан алгоритм назначения препарата Тимодепрессин® детям, больным АД (рис. 1).

При проведении анализа динамики основных клинических проявлений, оцениваемых с помощью индекса SCORAD, установлено, что после проведенного курса терапии у детей с гипер­ергическим вариантом течения АД отмечено снижение индекса в 4,0 раза, у пациентов с пролиферативным вариантом — в 3,6 раза, а у пациентов с АД и респираторными проявлениями атопии — в 2,7 раза.

На рис 2 и 3 представлена динамика клинических проявлений АД у 14-летнего пациента, получившего в составе комплексной терапии 2 курса инъекций препарата Тимодепрессин®.

Дальнейшее наблюдение за пациентами в течение 17 месяцев показало у 95,0% отсутствие обострений кожного процесса, требующих медикаментозной коррекции. За время наблюдения осложнений и нежелательных лекарственных реакций применения препарата Тимодепрессин® отмечено не было, в то время как в группе сравнения в среднем через 6 месяцев, в связи с тяжестью обострений, потребовалось повторное лечение в условиях специализированного стационара.

Выводы

1. Формирование клинических особенностей течения АД у детей сопровождается отклонениями в клеточных и гуморальных компартментах системных иммунных реакций, различными вариантами направленности и количеством показателей.
2. Дифференцированное, последовательное назначение отечественного иммунодепрессивного препарата Тимодепрессин® отличается безопасностью, высокой эффективностью, отсутствием развития осложнений, в том числе пиогенных, у детей, больных АД.
3. Применение алгоритма дифференцированного назначения отечественного иммунодепрессанта препарата Тимодепрессин® оптимизирует лечение детей, больных различными клиническими вариантами АД, увеличивает продолжительность ремиссии кожного процесса.

Литература

1. Аллергология и иммунология / Под ред. А. А. Баранова и Р. М. Хаитова. 2-е изд., испр. и доп. М.: Союз педиатров России, 2010. 248 с.
2. Кунгуров Н. В., Торопова Н. П., Кениксфест Ю. В., Кохан М. М. и др. Современные подходы к организации специализированной помощи детям, больным хроническими дерматозами. Курган: Изд-во «Зауралье», 2009. 212 с.
3. Белых О. А., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В. Исследование различных популяций лимфоцитов периферической крови у больных хроническими дерматозами // Уральский медицинский журнал. 2011. № 8 (86). С. 50–53.
4. Кениксфест Ю. В., Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Сазонов С. В. Атопический дерматит: иммуноморфологические особенности кожи у больных с различными вариантами клинического течения // Практическая медицина. 2009. № 05 (37). С. 56–59.
5. Bogunieqicz M., Leung D. Y. M. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation // Immunol Rev. 2011; 242: 233–246.
6. Eyrech R., Novak N. Immunology of atopic eczema: overcoming the Th1/Th2 paradigm // Allergy. 2013; 68: 974–982.
7. Reitamo S., Luger T., Steinhoff M. Textbook of atopic dermatitis. Informa, 2008. 569 p.
8. Кубанова А. А. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 320 с.
9. Hijnen D. J., ten Berge O., Timmer-de Mik L., Bruijnzeel-Koomen C. A., de Bruin-Weller M. S. Efficacy and safety of long-term treatment with cyclosporin A for atopic dermatitis // J. Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Jan; 21 (1): 85–89.
10. Мойер М. Новейшие достижения в лечении кожных болезней: топические и системные иммуномодуляторы // Росс. журнал кож. и вен. болезней. 2008. № 4. С. 49–54.
11. Сидоренко О. А., Короткий Н. Г. Эффективность иммуносупрессивной терапии атопического дерматита у детей // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. № 4. С. 65–67.
12. Сапунцова С. Г. Морфологическое, иммунологическое и клинико-лабораторное обоснование применения тимодепрессина в комплексной терапии атопического дерматита. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. к.м.н. Новосибирск. 2004. 18 c.

---

Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук
Ю. В. Кениксфест¹, доктор медицинских наук
М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор
Н. К. Лечик, кандидат медицинских наук
Е. И. Стукова

ФГБУ УрНИИДВиИ МЗ РФ, Екатеринбург

¹ Контактная информация: keniksfest@mail.ru