Парвовирусная инфекция В19

В 1975 г. Yvonne Cossart, при исследовании сыворотки доноров в образце № 19 линии В, выявила парвовирус-подобные частицы, получившие название «Parvovirus В19» [1]. Парвовирус В19 (эритровирус В19) — содержит одноцепочечную ДНК, безоболочечный термостабильный вирус, имеющий форму двадцатигранника, диаметр 20–25 нм, принадлежит к роду Erythrovirus, семейству Parvoviridae (рис. 1). Выделяют три генотипа: генотип 1 распространен повсеместно; генотип 2 встречается довольно редко в Европе, Бразилии, Вьетнаме, Северной Америке; генотип 3 преимущественно регистрируется в западной Африке, спорадические случаи зарегистрированы во Франции, Великобритании, Бразилии и Азии; в Южной Африке регистрируются все три генотипа [2–4].

Геном парвовируса В19 кодирует: два капсидных протеина VP1 и VP2; неструктурный протеин NS-1; малые неструктурные протеины 11-Da, 9-Da и 7,5-kDa. Протеин NS-1 является трансактиватором вирусного Р6 промотора экспрессии WAF1/CIP1 гена, продукт которого р21WAF ингибирует циклин-Cdk комплексы, блокируя клеточный цикл в G1-фазу, также NS-1 нарушает функцию E2 F-семейства транскрипциональных факторов, блокируя клеточный цикл в G2/M-фазы, что обеспечивает репликацию вирусной ДНК [5–7]. Протеин VP2 обладает способностью к самосборке вирусного капсида в отсутствии вирусной ДНК, с образованием частиц, сходных по антигенным и иммуногенным свойствам с вирионом [8]. Протеин VP1 содержит подобную фосфолипазе А2 область (VP1 u), отвечающую за инвазию вируса в ядро инфицированной клетки [9]. 11-Da протеин играет важную роль в репликации вирусной ДНК и апоптозе инфицированных клеток [10].

Клеточным рецептором для парвовируса В19 является Р-антиген, расположенный на клетках трофобласта, костного мозга, печени, почек, легких, синовиальной оболочки, эпителии, эндотелии, миоцитах, лимфоидной ткани [11, 12]. Люди, у которых отсутствует Р-антиген (1 на 200 000 человек), не восприимчивы к парвовирусной инфекции [13]. Жизненный цикл парвовируса B19 состоит из следующих этапов: связывание с Р-антигеном; интернализация — проникновение внутрь клетки с помощью a5b1-интегринов; переход в ядро клетки, репликация ДНК; транскрипция, сборка капсида; упаковка генома в капсид, лизис клетки-хозяина и выход вирионов [14]. Основные компоненты клеточного и гуморального иммунного ответа на парвовирус В19 представлены на рис. 2 [15].

Парвовирус В19 широко распространен в популяции людей, более чем 80% взрослого населения являются серопозитивными, частота выявления IgG к парвовирусу у детей первых десяти лет жизни составляет от 2% до 21% (рис. 3). В 25–68% случаев парвовирусная инфекция В19 протекает бессимптомно [16]. Во время беременности к парвовирусной инфекции восприимчивы 1–5% женщин, в период подъема заболеваемости до 3–34%, у 50% женщин парвовирусная инфекция протекает бессимптомно [17, 18]. Максимальный уровень Р-антигена на ворсинах трофобласта регистрируется в первом и втором триместре беременности, что определяет трансплацентарную передачу вируса с развитием спонтанных абортов, неиммунной водянки, внутри­утробной гибели плода [19, 20].

Основной путь передачи парвовирусной инфекции В19 — воздушно-капельный, также возможны трансплацентарный, трансфузионный, трансплантационный пути заражения [21–23]. Характерна зимне-весенняя сезонность, с максимальным подъемом заболеваемости в весенние месяцы. Эпидемические подъемы заболеваемости парвовирусной инфекцией наблюдаются каждые 3–6 лет. Инкубационный период в среднем составляет от 4 до 14 дней (максимальный до 21 дня), вирусемия развивается приблизительно через 7 дней после инокуляции вируса и продолжается в течение 4–7 суток [24]. Патофизиологические компоненты парвовирусной инфекции В19 представлены на рис. 4.

Парвовирус В19 ассоциируется с разнообразными заболеваниями, развитие которых сопряжено с особенностями иммунологического и гематологического статуса человека (таблица).

Инфекционная эритема

Инфекционная эритема — наиболее распространенная клиническая форма парвовирусной инфекции В19 у детей. Начинается с неспецифических симптомов — лихорадка, недомогание, озноб, миалгии, которые продолжаются в течение 2–5 суток. Затем присоединяется патогномоничный симптом «отшлепанных» щек — яркая эритема кожи в области щек, а также пятнисто-папулезная сыпь на туловище и конечностях, быстро трансформирующаяся в «кружевную» сыпь, зуд не беспокоит (рис. 5). Экзантема при парвовирусной инфекции может сохраняться до 2–3 недель, разрешается самостоятельно, иногда отмечается усиление сыпи после «горячей» ванны или воздействия УФ-лучей [25].

Пятнисто-папулезная эритема с синдромом «перчаток и носков»

Данная форма парвовирусной инфекции В19 характеризуется: острым началом заболевания с повышения температуры, недомогания, головной боли, снижения аппетита, артралгий; отеком кистей и стоп с одновременным появлением на коже пятнисто-папулезной эритемы, в ряде случаев с геморрагическим компонентом, в виде «перчаток и носков» (рис. 6); в полости рта на слизистой твердого и мягкого неба, языке, губах могут формироваться эрозии [26–28]. Продолжительность заболевания составляет 1–2 недели, разрешаются симптомы самостоятельно.

Синдром полиартропатии

Синдром полиартропатии наблюдается у 75% взрослых с инфекционной эритемой, чаще у женщин средних лет. В процесс вовлекаются пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные суставы. Обычно наблюдается симметричное поражение суставов. Синдром полиартропатии клинически напоминает ревматоидный артрит, может персистировать в течение 3 месяцев, повторяться несколько раз в течение года [29].

Транзиторный апластический криз

Транзиторный апластический криз развивается при парвовирусной инфекции В19 у пациентов с наследственным микросфероцитозом, серповидно-клеточной и железодефицитной анемией, талассемией. Характеризуется не только парциальной гипоплазией эритроидного ростка, но и развитием тромбоцитопении, нейтропении и даже панцитопении [30, 31].

Поражение ЦНС

Неврологическая манифестация парвовирусной инфекции В19 сопровождается развитием: энцефалита, менингоэнцефалита, судорожного синдрома, периферических невропатий, синдрома запястного канала [32].

Поражение печени

Парвовирус В19 может вызывать острый гепатит, фульминантную печеночную недостаточностью, хронический гепатит, гепатит-ассоциированную апластическую анемию, гепатит с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом [33]. При биопсии печени выявляется гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз, апоптоз и некроз гепатоцитов [34, 35].

Кардит

Энтеровирусы и аденовирусы до недавнего времени считались основными причинами вирусных кардитов, однако с внедрением метода полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флюоресцентной детекцией, при проведении эндомиокардиальной биопсии все чаще стали регистрироваться парвовирус В19 и вирус герпеса 6-го типа [36]. Многочисленные копии вирусного генома парвовируса В19 определяются в эндотелии интрамиокардиальных артериол, капилляров и посткапилярных венул, инициируя синтез фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a), интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, интерферона гамма (ИФН-g), рецепторов ИЛ-2 [37]. Прямое цитопатическое действие парвовируса, апоптоз, активация врожденного и адаптивного иммунного ответа приводят к эндотелиальной дисфункции с последующим вентрикулярным ремоделированием и развитием дилатационной кардиомиопатии [38–40].

Неиммунная водянка плода

Неиммунная водянка плода может развиваться при поражении парвовирусом В19 плода с гестационным возрастом 13–20 недель. Сопровождается анемией, гипоксией, гепатитом (непосредственное повреждение гепатоцитов вирусом и опосредованное — за счет отложения гемосидерина), кардитом, с формированием печеночной и сердечной недостаточности. При проведении ультразвукового исследования плода выявляется: кардиомегалия, отек грудной клетки, асцит, выпот жидкости в плевральные полости и перикард, отек плаценты [41]. При своевременной диагностике и проведении гемотрансфузии плоду внутриутробно, благоприятный исход возможен в 83% случаев [42].

Врожденная парвовирусная инфекция В19

В первые месяцы жизни ребенка врожденная парвовирусная инфекция манифестирует развитием анемии Даймонда–Блекфена, гидроцефалии, полимикрогирии, кардита, гепатита [43, 44].

Диагностика парвовирусной инфекции В19

Гематологические изменения чаще носят преходящий характер в виде анемии, ретикулоцитопении или полного отсутствия ретикулоцитов, нейтропении, эозинофилии, моноцитоза, тромбоцитопении. Возможно повышение печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов.

Методы диагностики парвовирусной инфекции В19:

• Полимеразная цепная реакция (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией «АмплиСенс® Parvovirus B19-FL» (сыворотка, ликвор, пунктат костного мозга, биоптат кожи и т. д.) — определение ДНК парвовируса.
• Иммуноферментный анализ (ИФА) «Parvovirus B19 IgM/Parvovirus B19 IgG» (сыворотка крови) — IgM в сыворотке крови пациента обнаруживаются одновременно с появлением симптомов заболевания (на 12–14 день после заражения), их уровень достигает максимума на 30-й день, затем снижается в течение 2–3 месяцев. Через 5–7 дней от момента клинических проявлений парвовирусной инфекции появляются IgG, которые сохраняются в течение нескольких лет.
• Парвовирус В19 иммуноблот IgM/IgG «RIDA® Blot Parvovirus B19» (сыворотка крови).
• Учитывая способность парвовируса В19 к изоляции в тропных структурах (костный мозг, трофобласты) отрицательный результат ПЦР крови на парвовирус B19 еще не означает отсутствие инфицирования, а должен рассматриваться как возможно ложноотрицательный. Для большей диагностической информативности следует проводить ПЦР различных материалов и в сочетании с иммуноблотом IgM/IgG.

В случае, если у беременной женщины регистрируются симптомы парвовирусной инфекции В19 (инфекционная эритема, артропатии) или она была в контакте с больным данной инфекцией, рекомендовано проведение ПЦР и/или ИФА сыворотки крови. При выявлении IgM к парвовирусу или положительном результате ПЦР необходимо УЗИ плода каждые 2 недели. При наличии УЗ-признаков неиммунной водянки плода показано проведение кордоцентеза или амниоцентеза (ПЦР крови плода или амниотической жидкости на парвовирус В19) [45]. При положительных данных на парвовирус B19 и ультразвуковых признаках поражения плода ставится вопрос о прерывании беременности.

Терапия парвовирусной инфекции В19

В настоящее время специфической этиотропной терапии парвовирусной инфекции не существует. В зависимости от клинической формы парвовирусной инфекции В19 проводится посиндромная терапия (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероидные препараты, трансфузия эритромассы и т. д.). При поражении нервной системы, кардите, гепатите — внутривенный человеческий иммуноглобулин. Наиболее эффективны препараты иммуноглобулина, полученные от большого числа доноров: Октагам, Интраглобин, Пентаглобин.

Профилактика парвовирусной инфекции В19

Эффективной профилактики парвовирусной инфекции в настоящее время не существует. Ведется разработка безопасной и иммуногенной вакцины против парвовирусной инфекции В19 [46].

Основные меры профилактики направлены на предотвращение внутриутробного инфицирования плода: введение скрининга до планируемой беременности и во время беременности на наличие IgG к парвовирусу В19; информирование серонегативной беременной женщины о существовании парвовирусной инфекции В19, а также о необходимости ограничения контакта с детьми, особенно с типичными проявлениями парвовирусной инфекции [47].

В заключение необходимо отметить, что в нашей стране не ведется статистика заболеваемости парвовирусной инфекцией В19, а также нет точных данных о случаях врожденной парвовирусной инфекции. Наш опыт свидетельствует, что в ряде случаев, при клинических проявлениях врожденной инфекции, парвовирус B19 может ассоциироваться в частности с герпесвирусами, что существенно затрудняет как диагностику, так и лечение данных пациентов. Учитывая это, следует признать рациональным включение обследования на парвовирус В19 новорожденных детей при подозрении на врожденную инфекцию.

Литература

1. Cossart Y. E., Field A. M., Cant B. et al. Parvovirus-like particles in human sera // Lancet. 1975; 1: 72–73.
2. Servant A., Laperche S., Lallemand F. et al. Genetic diversity within human erythroviruses: identiication of three genotypes // Journal of Virology. 2002; 76 (18): 9124–9134.
3. Candotti D., Etiz N., Parsyan A., Allain J.-P. Identification and characterization of persistent human erythrovirus infection in blood donor samples // J Virol. 2004; 78: 12169–12178.
4. Corcoran C., Hardie D., Yeats J., Smuts H. Genetic variants of human parvovirus B19 in South Africa: cocirculation of three genotypes and identification of a novel subtype of genotype 1 // J Clin Microbiol. 2010; 48: 137–142.
5. Zhi N., Mills I. P., Lu J. et al. Molecular and functional analyses of a human parvovirus B19 infectious clone demonstrates essential roles for NS1, VP1, and the 11-kilodalton protein in virus replication and infectivity // J. Virol. 2006; 80: 5941–5950.
6. Nakashima A., Morita E., Saito S., Sugamura K. Human Parvovirus B19 nonstructural protein transactivates the p21/WAF1 through Sp1 // Virology. 2004; 329 (2): 493–504.
7. Wan Z., Zhi N., Wong S. et al. Human parvovirus B19 causes cell cycle arrest of human erythroid progenitors via deregulation of the E2 F family of transcription factors // J. Clin. Invest. 2010; 120: 3530–3544.
8. Kaufmann B., Chipman P. R., Kostyuchenko V. A. et al. Visualization of the externalized VP2 N termini of infectious human parvovirus B19 // J. Virol. 2008; 82: 7306–7312.
9. Zadori Z., Szelei J., Lacoste M. C. et al. A viral phospholipase A2 is required for parvovirus infectivity // Dev. Cell. 2001; 1: 291–302.
10. Chen A. Y. et al. The small 11 kDa non-structural protein of human parvovirus B19 plays a key role in inducing apoptosis during B19 virus infection of primary erythroid progenitor cells // Blood. 2010; 115: 1070–1080.
11. Brown K. E., Anderson S. M., Young N. S. Erythrocyte P antigen: cellular receptor for B19 parvovirus // Science. 1993; 262: 114–117.
12. Cooling L. L., Koerner T. A., Naides S. J. Multiple glycosphingolipids determine the tissue tropism of parvovirus B19 // J Infect Dis. 1995; 172: 1198–1205.
13. Brown K. E., Hibbs J. R., Gallinella G. et al. Resistance to parvovirus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen) // NEJM. 1994; 330: 1192–1196.
14. Servant-Delmas A., Lefrere J. J., Morinet F. et al. Advances in human B19 erythrovirus biology // J Virol. 2010; 84: 9658–9665.
15. Corcoran A., Doyle S. Advances in the biology, diagnosis and host–pathogen interactions of parvovirus B19 // Journal of Medical Microbiology. 2004; 53: 459–475.
16. Noyola D. E., Lourdes Padilla-Ruiz M., Guadalupe Obregón-Ramos M. et al. Parvovirus B19 infection in medical students during a hospital outbreak // J Med Microbiol. 2004; 53: 141–146.
17. Feldman D. M., Timms D., Borgida A. F. Toxoplasmosis, parvovirus, and cytomegalovirus in pregnancy // Clin Lab Med. 2010; 30 (3): 709–720.
18. Tolfvenstam T., Broliden K. Parvovirus B19 infection // Semin Fetal Neonatal Med. 2009; 14 (4): 218–221.
19. Jordan J. A., DeLoia J. A. Globoside expression within the human placenta // Placenta. 1999; 20: 103–108.
20. Public Health Laboratory Service Working Party on Fifth Disease. Prospective study of human parvovirus infection in pregnancy // Br Med J. 1990; 300: 1166–1170.
21. Jordan J., Tiangco B., Kiss J., Koch W. Human parvovirus B19: prevalence of viral DNA in volunteer blood donors and clinical outcomes of transfusion recipients // Vox Sang. 1998; 75: 97–102.
22. Cohen B. J., Beard S., Knowles W. A. et al. Chronic anemia due to parvovirus B19 infection in a bone marrow transplant patient after platelet transfusion // Transfusion. 1997; 37: 947–952.
23. Lamont R. F., Sobel J., Vaisbuch E. et al. Parvovirus B19 infection in human pregnancy // BJOG. 2011; 118 (2): 175–186.
24. Van Beers-Tas M. H., Heidema J. Review: Pathogenesis of parvovirus infections in children // Virol Mycol. 2013; 2 (1): 110.
25. Anderson L. J. Role of parvovirus B19 in human disease // Pediatr. Infect. Dis. 1987: 6: 711–718.
26. Valentin M. N., Cohen P. J. Pediatric Parvovirus B19: spectrum of clinical manifestations // Cutis. 2013; 92: 179–184.
27. Pavlovic M. D. Papular-purpuric «gloves and socks» syndrome caused by parvovirus B19 // Vojnosanit Pregl. 2003; 60 (2): 223–225.
28. Heckler G. T., Dal Ri N. M. K., Almeida H. L. Jr. Case for diagnosis // An Bras Dermatol. 2012; 87 (5): 793–794.
29. Kumano K. Various clinical symptoms in human parvovirus B19 infection // Japanese Journal of Clinical Immunology. 2008; 31 (6): 448–453.
30. Muir K., Todd W. T., Watson W. H., Fitzsimons E. Viral-associated haemophagocytosis with parvovirus-B19-related pancytopenia // Lancet. 1992; 339: 1139–1140.
31. Saarinen U. M., Chorba T. L., Tattersall P. et al. Human parvovirus B19-induced epidemic acute red cell aplasia in patients with hereditary hemolytic anemia // Blood. 1986; 67: 1411–1417.
32. Douvoyiannis M., Litman N., Goldman D. L. Neurologic manifestations associated with Parvovirus B19 Infection // CID. 2009; 48 (15): 1713–1723.
33. Bihari Ch., Rastogi A., Saxena P. et al. Parvovirus B19 associated hepatitis // Hindawi Publishing Corporation // Hepatitis Research and Treatment. 2013; Article ID 472027: 1–9.
34. Poole B. D., Karetnyi Y. V., Naides S. J. Parvovirus B19-induced apoptosis of hepatocytes // Journal of virology. 2004; 78 (14): 7775–7783.
35. Hatakka A., Klein J., He R. et al. Acute hepatitis as a manifestation of parvovirus B19 infection // Journal of Clinical Microbiology. 2011; 49 (9): 3422–3424.
36. Kindermann I., Barth C., Mahfoud F. et al. Update on Myocarditis // Journal of the American College of Cardiology. 2012; 59 (9): 779–792.
37. Klingel K., Selinka H.-C., Sauter M. et al. Molecular mechanisms in enterovirus and parvovirus B19 associated myocarditis and inflammatory cardiomyopathy // European Heart Journal. 2002; 4 (1): 108–112.
38. Schultheiss H.-P., Kuhl U., Cooper L. T. The management of myocarditis // European Heart Journal. 2011; doi: 10.1093: 1–13.
39. Caforio A. L. P., Bottaro S., Iliceto S. Dilated cardiomyopathy (DCM) and myocarditis: classification, clinical and autoimmune features // Applied Cardiopulmonary Pathophysiology. 2012; 16: 82–95.
40. Santos Tavares P., Rocon-Albuquerque R., Leite-Moreira A. F. Innate immune receptor activation in viral myocarditis: pathophysiologic implications // Rev Port Cardiol. 2010; 29 (01): 57–78.
41. Smith J. Human parvovirus B19: a literature review and case study // Infant. 2008; 4 (5): 101–104.
42. Ergaz Z., Ornoy A. Parvovirus B19 in pregnancy // Reproductive Toxicology. 2006; 21: 421–435.
43. Giorgio E., Antonietta De Oronzo M., Iozza I. Parvovirus B19 during pregnancy: a review // Journal of Prenatal Medicine. 2010; 4 (4): 63–66.
44. Schulert G. S., Walsh W. F., Weitkamp J. H. Polymicrogyria and congenital Parvovirus B19 infection // Am J Perinatol Rep. 2011; 1: 105–110.
45. Dieck D., Schild R. L., Hansmann M., Eis-Hubinger A. M. Prenatal diagnosis of congenital parvovirus B19 infections: value of serological and PCR techniques in maternal and fetal serum // Prenatal Diagnosis. 1999; 19: 1119–1123.
46. Bernstein D. I., Sahly H., Keitel W. A. et al. Safety and immunogenicity of a candidate Parvovirus B19 vaccine // Vaccine. 2011; 29 (43): 7357–7363.
47. Pickering L. K., Baker C. J., Kimberlin D. W. et al. Parvovirus B19. Report of the Committee on Infectious Diseases // American Academy of Pediatrics. 2009: 491–494.

Ю. Б. Белан¹, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Старикович, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: byb0407@mail.ru