Особенности тяжелого течения гриппа А (H1N1)pdm09 с различными исходами

В большинстве случаев грипп А (H1N1)pdm09 протекает в среднетяжелой форме. Однако у лиц, относящихся к группам риска, заболевание может протекать тяжело, с развитием осложнений. К группам риска тяжелого течения заболевания относятся: беременные женщины, особенно в III триместре беременности, женщины, находящиеся в послеродовом периоде (в течение первых двух недель), возраст (менее двух лет и старше 65 ле��), пациенты с избыточной массой тела (индекс массы тела ≥ 35), а также с наличием сопутствующей хронической патологии (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, неврологические и онкологические заболевания, болезни крови, хроническая алкогольная интоксикация) [1]. Помимо сопутствующей патологии, некоторые авторы включали в группу риска пациентов с заболеваниями мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, крови, реципиентов трансплантата почки и костного мозга [2–4]. Тяжелое течение гриппа А (H1N1)pdm09 с летальным исходом в 2009 г. наблюдалось в 0,4% от всех заболевших в мире, в то время как во время пандемии 1918–1920 гг. — в 2,4% случаев [5, 6], что, по всей видимости, было обусловлено развитием вторичной бактериальной пневмонии, осложнившей течение гриппа в 1918–1920 гг. на фоне отсутствия антибактериальной терапии. По данным литературы, у 49–72% больных гриппом А (H1N1)pdm09, поступивших в отделения реанимации и интенсивной терапии, был диагностирован острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [7, 8], летальность при котором составляла от 17% до 46% [9].

Материалы и методы исследования

Среди наблюдаемых нами 392 больных в эпидсезоны с 2009 по 2013 гг. тяжелое течение, в том числе с летальным исходом, отмечалось при гриппе А (H1N1)pdm09 и не регистрировалось при гриппе А (H3N2) и гриппе В. В связи с чем была проанализирована клинико-лабораторная картина у больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 с различными исходами. Наличие беременности было критерием исключения из исследования.

В исследование включено 47 больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09, находившихся на лечении в различных стационарах г. Москвы в разные эпидсезоны. Группа сравнения была представлена пациентами со среднетяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 (n = 176). Тяжелая форма гриппа А (H1N1)pdm09, закончившаяся выздоровлением, отмечалась у 14 из 47 больных (29,8%), среди которых было 9 мужчин и 5 женщин. Средний возраст составил 39 ± 3,1 года. Пациенты поступали на 4,6 ± 0,6 дня болезни (со 2-го по 9-й день). Своевременно этиотропную терапию (осельтамивир, Ингавирин; Арбидол в сочетании с Кагоцелом) гриппа получили только 2 (14,3%), пациента, которым она была назначена до 48 часов от начала заболевания. В отделении реанимации и интенсивной терапии проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) потребовалось 4/14 (28,6%) пациентам. Средняя продолжительность ИВЛ составила 3,0 ± 2,7 дня (от 3 до 10 дней).

Помимо указанных 14 пациентов, в исследование было включено 33 больных с тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 с летальным исходом. Среди них было 23 мужчины и 10 женщин, средний возраст — 45,2 ± 2,6 года. Пациенты поступали в среднем на 5,6 ± 0,5 дня болезни (с 1 по 14), при этом поступление до трех суток от начала заболевания отмечалось в 21,4% (3/14) случаев. Средний койко-день составил 8,6 ± 1,3 дня. Больные поступали в отделение реанимации и интенсивной терапии с 1-го по 36-й день болезни. Проведение ИВЛ потребовалось всем пациентам (в среднем, на 8,6 ± 1,1 дня болезни). В большинстве (96,6%) случаев имело место позднее назначение этиотропного лечения (с 4-го дня заболевания и позже).

Таким образом, по половозрастным признакам, срокам поступления в стационар, срокам назначения противовирусной терапии группы больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 с выздоровлением и летальным исходом мало различались между собой.

Диагноз гриппа А (H1N1)pdm09 у всех больных был подтвержден методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). При дополнительном обследовании методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) у ряда пациентов была выявлена микст-инфекция с другими возбудителями острого респираторного заболевания (ОРЗ). Частота ее выявления у больных с различным течением и исходами заболевания представлена на рис. 1.

В целом среди больных с тяжелым течением гриппа микст-инфекция с другими возбудителями ОРЗ выявлялась достоверно чаще, по сравнению со среднетяжелой формой данного заболевания (57,1% и 5,54% соответственно, р < 0,05). Как видно на рис. 1, частота встречаемости микст-инфекции у больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 в двух группах с различными исходами также была достоверно выше, чем при среднетяжелом течении заболевания (р < 0,05), тем не менее этот фактор не влиял на исход заболевания. Таким образом, можно предположить, что наличие микст-инфекции с другими возбудителями ОРЗ является фактором риска тяжелого течения гриппа А (H1N1)pdm09.

Микст-инфекция вируса гриппа А (H1N1)pdm09 с другими возбудителями ОРЗ при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания, в том числе и с летальным исходом, представлена на рис. 2.

Как видно на рис. 2, в структуре микст-инфекции регистрировались различные сочетания вируса гриппа А (H1N1)pdm09 с другими возбудителями ОРЗ, которые не различались в зависимости от формы течения заболевания и его исхода. В то же время частота встречаемости микст-инфекции вируса гриппа с респираторно-синцитиальным вирусом (РС-вирусом) выше при тяжелой форме заболевания, однако различия не достоверны (28,6% и 41,7% соответственно, р > 0,05).

Сопутствующая патология регистрировалась у подавляющего большинства больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09: в 78,6% (11/14) случаев у пациентов с благоприятным исходом и в 97% (32/33) случаях среди умерших пациентов (р = 0,0387). При этом заболевания сердечно-сосудистой (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, синдром аритмогенной дисплазии правого желудочка с липоматозом стромы) и эндокринной (сахарный диабет 2-го типа, ожирение) систем достоверно чаще встречались у пациентов с летальным исходом. Кроме того, у части больных фоновым заболеванием была хроническая алкогольная интоксикация (выздоровление — 28,6% (4/14), летальный исход — 30,3% (10/33), р = 0,4456).

Результат анализа сопутствующей патологии различных систем и органов больных тяжелой формой гриппа с различными исходами показал, что заболевания сердечно-сосудистой (выздоровление — 21,4% (3/14), летальный исход — 51,5% (17/33), р = 0,044) и эндокринной (выздоровление — 28,6% (4/14), летальный исход — 60,6% (20/33), р = 0,001) систем являются фактором риска не только тяжелого течения, но и летального исхода при гриппе А (H1N1)pdm09.

Непосредственной причиной смерти у больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 в 30,3% (10/33) случаев явилась острая дыхательная недостаточность (ДН), в 24,2% (8/33) — отек головного мозга с дислокацией ствола, а почти у половины (45,6%) пациентов к летальному исходу привели фоновая и декомпенсация сопутствующей патологии, среди которых преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы (рис. 3).

Из 14 больных с тяжелым течением гриппа, завершившегося выздоровлением, у 8 (57,1%) при поступлении в стационар была диагностирована пневмония. При этом у 3 пациентов она была диагностирована до 3-го дня болезни, а у 5 пациентов — в период с 6-го по 9-й дни болезни. Таким образом, тяжесть состояния больных гриппом в основном была обусловлена быстротой развития и тяжестью пневмонии и ДН II–III степени.

У 6 больных пневмонии при поступления не было, и она не развилась в дальнейшем, а тяжесть состояния при поступлении была обусловлена одним из следующих синдромов:

• отеком головного мозга (2/14, 14,3%);
• развитием острой дыхательной недостаточности II степени в связи с бронхообструкцией на фоне отека слизистой верхнего и среднего отделов дыхательных путей (3/14, 21,4%), из них двое пациентов поступили с астматическим статусом на фоне бронхиальной астмы;
• в одном случае — развитием смешанной острой дыхательной недостаточности и сердечно-сосудистой недостаточности с признаками миокардита по данным электрокардиографии.

У больных с тяжелым течением гриппа, завершившегося летальным исходом, среди осложнений преобладала пневмония. У 29 из них пневмония диагностирована при поступлении в стационар, при этом у 7 человек диагноз поставлен до 3-го дня болезни, а у 22 — в период с 4-го по 14-й дни болезни. Тяжесть состояния больных гриппом А (H1N1)pdm09 в основном обусловлена быстротой развития, тяжестью пневмонии и ДН II–III ст. У 4 пациентов пневмония не была диагностирована при поступлении, и в дальнейшем она не была выявлена рентгенологически, хотя у двух больных были признаки ДН. Однако при патоморфологическом исследовании пневмония была выявлена во всех 4 случаях.

Для оценки влияния различных факторов на тяжесть течения гриппа был проведен предварительный отбор информативных признаков с помощью дискриминантного анализа, в структуру которого был заложен принцип разграничения тяжелой формы гриппа А (H1N1)pdm09 с выздоровлением и летальным исходом, а в качестве анализируемых категорий показателей входили половозрастные данные пациентов, некоторые клинические симптомы, определяющие тяжесть течения гриппа, данные общего и биохимического анализов крови. Различия между группами больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 с выздоровлением и летальным исходом выявлялись только по половозрастным признакам. Различные лабораторные показатели, несмотря на наличие определенных отклонений от нормы, не позволяли четко прогнозировать исход заболевания. Что касается половозрастных различий, то они представлены на рис. 4 и 5.

Как видно на рис. 4, среди больных с летальным исходом доля мужчин достоверно выше, по сравнению с женщинами (р < 0,05), однако анализ обеих групп с использованием однофакторного дисперсионного метода (ONE WAY ANOVA) показал, что этих различий недостаточно, чтобы использовать признак различий по полу в качестве фактора риска летального исхода (F = 0,278; p = 0,608).

На рис. 5 при проведении сопоставления больных по возрасту видно, что среди больных с летальным исходом полностью отсутствует возрастная категория моложе 20 лет, между тем категория старше 50 лет представлена в большей степени. Тем не менее, с позиций дисперсионного анализа этих возрастных отклонений, как и различий по полу, оказалось недостаточно, чтобы относить возраст старше 50 лет к факторам риска летального исхода у больных гриппом А (H1N1)pdm09.

Далее было проанализировано прогностическое значение основных клинических проявлений гриппа А (H1N1)pdm09. В клинической картине у больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 было 4 доминирующих симптома: лихорадка, слабость, кашель и одышка (табл.).

Как видно из табл., достоверных различий в частоте встречаемости основных клинических симптомов у больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 в зависимости от исхода заболевания выявлено не было. Интересно, что симптомы поражения легких регистрировались несколько чаще у больных с благоприятным исходом заболевания. Между тем появление у пациента одышки всегда является тревожным признаком, обуславливающим необходимость проводить дифференциальную диагностику между целым рядом состояний, которые могли привести к ее возникновению. Интересно, что при поступлении в стационар у пациентов с благоприятным исходом достоверно чаще отмечалась ДН II степени (р = 0,01), по сравнению с умершими больными, в то время как у последних достоверно чаще отмечалось ее отсутствие (р = 0,01). Исходя из полученных данных становится очевидным, что далеко не всегда врач может оценить вероятность тяжелого течения заболевания, основываясь только на клинических данных.

Таким образом, проведенный анализ показал, что наличие микст-инфекции (преимущественно, РС-вирусная инфекция) является фактором риска тяжелого течения гриппа А (H1N1)pdm09, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой и эндокринной систем (сахарный диабет, ожирение) являются факторами риска развития летального исхода при тяжелой форме данного заболевания. Среди больных с летальным исходом гриппа А (H1N1)pdm09 доля мужчин была достоверно выше по сравнению с женщинами. Непосредственной причиной смерти у 46,7% больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 явилась фоновая и декомпенсация сопутствующей патологии. Достоверных клинико-лабораторных различий в группе больных тяжелой формой гриппа А (H1N1)pdm09 с различными исходами не выявлялось.

Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации (НШ-5855.2014.7).

Литература

1. http://www.who.int.
2. Gilsdorf A., Poggensee G. Influenza A(H1N1)v in Germany: the first 10,000 cases // Euro Surveill. 2009; 14: issue 34.
3. Louie J. K., Acosta M., Samuel M. C. et al. A novel risk factor for a novel virus: obesity and 2009 pandemic influenza A(H1N1) // Clin Infect Dis. 2011, Feb 1; 52 (3): 301–312. doi: 10.1093/cid/ciq152.
4. Mukhopadhy S., Philip A. T., Stoppacher R. Pathologic Findings in Novel Influenza A(H1N1) Virus («Swine Flu») Infection // Am J Clin Pathol. 2010; 133: 380–387.
5. Черняев А. Л., Поминальная В. М., Самсонова М. В. Пандемия гриппа А/H1N1 2009 года: эпидемиология, клиника, патологическая анатомия // Пульмонология 2010. Приложение: грипп А/H1N1.
6. Климова Е. А., Ющук Н. Д., Кареткина Г. Н. и др. Исходы тяжелого течения пандемического гриппа A/H1N1/2009 // Терапевтический архив. 2010. Т. 82, № 11. С. 15–18.
7. Kumar A., Zarychanski R., Pinto R. et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada // JAMA. 2009; 302: 1872–1879.
8. The ANZIC Influenza Investigators. Critical care services and 2009 H1N1 influenza in Australia and New Zealand // N Engl J Med. 2009; 361: 1925–1934.
9. Авдеев С. Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, вызванные вирусом гриппа А/H1N1 // Пульмонология. 2010. Приложение: грипп А/H1N1.

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва
** ГБУЗ ИКБ № 1 ДЗM, Москва

¹ Контактная информация: dudinakr@mail.ru