Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, гастроинтестинальные гормоны и качество жизни больных хроническим панкреатитом

Секреторная активность поджелудочной железы (ПЖ) играет важную роль в пищеварении и гомеостазе глюкозы [1, 2]. Эти процессы регулируются множеством нервных и гормональных сигнальных путей, которые модулируют не только секрецию, но и клеточную целостность железы.

Как эндокринная, так и экзокринная функция ПЖ обеспечивается воздействием регуляторных молекул на многочисленные рецепторы, располагающихся на клеточной поверхности. Взаимодействие между рецептором и его лигандом активирует различные сигнальные пути и приводит к изменению проницаемости ионных каналов, уровня внутриклеточного кальция, активации киназ и регуляции экспрессии генов [3, 4].

Для нормального функционирования органов пищеварения необходимо скоординированное взаимодействие составляющих его тканей и органов [5]. Ведущая роль в обеспечении взаимодействия клеток принадлежит гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокинин (ХЦК), соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и др.), основным источником которых являются эндокринные клетки слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки, ПЖ и тонкой кишки [6].

Основная (кишечная) фаза секреции панкреатического сока имеет гуморальную природу и зависит от высвобождения секретина и ХЦК.

Секретин — пептидный гормон, выделяемый эндокринными клетками слизистой оболочки верхнего отдела тонкой кишки под действием соляной кислоты желудка, является важным физиологическим регулятором секреции соляной кислоты в желудке и бикарбонатов ПЖ. Он стимулирует секрецию насыщенного бикарбонатами и содержащего небольшое количество хлоридов и ферментов панкреатического сока [7].

Синтез и действие секретина и секретин-рилизинг-пептидов являются частично опосредованными через ваго-вагальные механизмы с рефлекторным участием афферентных сенсорных нейронов в проксимальных отделах тонкой кишки и эфферентных холинергических нейронов в ПЖ. На синтез секретина помимо ацетилхолина оказывают влияние многие нейромедиаторы [8].

Холецистокинин — полипептидный гормон верхнего отдела тонкой кишки, стимулирует секрецию панкреатического сока, богатого пищеварительными ферментами и обедненного бикарбонатами. Секретин и ХЦК взаимодействуют между собой, потенцируя влияние друг друга и определяя конечный результат. Стимуляция ХЦК экзокринной секреции ПЖ опосредована активацией рецептора к ХЦК-1 [1, 2]. ХЦК связывается с рецепторами, которые экспрессированы на ацинарных клетках ПЖ. Эти рецепторы соединены с гетеротримерными G-белками, такими как Gαq и Gα12/13 [9], которые активируют фосфолипазу С и небольшие ГТФ-азы [10, 11]. Действие ХЦК может быть прямым, через рецепторы, или косвенным, через эфферентные волокна блуждающего нерва в ПЖ.

ХЦК тормозит моторику и секрецию кислоты в желудке [12, 13]. Другой важнейшей функцией ХЦК является стимулирование сокращения желчного пузыря. Эта функция гормона позволяет согласовывать действие желчных кислот с липолитическими ферментами [7]. Показано, что ХЦК может оказывать защитное действие на β-клетки ПЖ, точные механизмы которого не изучены [14, 15].

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) относится к инкретинам. Было показано, что инкретины увеличивают количество β-клеток, уменьшают массу α-клеток. Следовательно, ГИП участвует в контроле секреции инсулина, глюкагона, соматостатина, снижая уровень глюкозы [16]. Предполагают, что существует взаимосвязь уровня экспрессии и локализации рецепторов к ГИП на клетках ПЖ, однако полученные данные противоречивы [17].

Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) — гормон из семейства секретина. Секретируется преимущественно D1(H)-клетками островков Лангерганса ПЖ. Он оказывает выраженный расслабляющий эффект на гладкие мышцы кровеносных сосудов и сфинктеров, стимулирует секрецию бикарбонатов ПЖ и тормозит кислотопродукцию желудка [18].

Соматостатин является универсальным ингибитором гормонов. Он тормозит секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, ХЦК, ВИП, инсулиноподобного фактора роста-1 и других. Соматостатин снижает секрецию соляной кислоты желудком и поступление ионов кальция в клетки панкреатических островков [19].

Показано, что синтез и секреция гастроинтестинальных гормонов могут значительно нарушаться при различных заболеваниях ПЖ и особенно при их осложненном течении [20]. Многообразие функций и тесные взаимосвязи ПЖ, тонкой кишки и центральной нервной системы требуют детального изучения изменений регуляции секреции ПЖ при патологии, что в перспективе может быть использовано при разработке новых лекарственных препаратов для лечения таких заболеваний, как панкреатит, сахарный диабет, ожирение и их осложнения.

Хронический панкреатит (ХП) — это прогрессирующее заболевание, протекающее с обострениями, нередко сопровождаемое ограничением всех аспектов (физических, психических и социальных) нормальной жизни человека. Целью лечения любого заболевания следует считать повышение качества жизни больного на фоне положительной клинической динамики. Показатели качества жизни зависят от множества внешних и внутренних факторов. Изучение КЖ дополняет клинические данные о характере воздействия болезни и процесса лечения на жизнь больного [21].

Целью настоящего исследования было установить значение нарушения секреции гастроинтестинальных гормонов в формировании панкреатической недостаточности при хроническом панкреатите, оценить влияние ферментной заместительной терапии на качество жизни больных хроническим панкреатитом с функциональной недостаточностью поджелудочной железы.

Материалы и методы исследования

Обследовано 114 больных ХП в возрасте от 20 до 60 лет. Больные были разделены на три группы. Первая группа включала 30 больных, у которых длительность заболевания составляла не более 3 лет, и у всех в анамнезе был острый деструктивный панкреатит с панкреонекрозом. Вторая группа состояла из 24 пациентов, ранее перенесших панкреатодуоденальную резекцию (ПДР) в связи с осложненным течением ХП. В третью группу включены 60 человек с хроническим кальцифицирующим панкреатитом алкогольной этиологии с длительностью заболевания от 5 до 15 лет, у которых не проводились резекционные операции. 20 здоровых добровольцев составили группу контроля.

До назначения терапии оценивались выраженность болевого синдрома, внешнесекреторная функция ПЖ, уровни гастроинтестинальных гормонов, качество жизни. Выраженность болевого синдрома определялась по числовой ранговой 10-балльной шкале, где 0 — боли нет, 10 — нестерпимая боль [22]. Качество жизни характеризовалось с помощью опросника MOS SF-36 [21].

Внешнесекреторная функция поджелудочной железы определялась по концентрации панкреатической эластазы кала-1 иммуноферментным методом с помощью наборов реактивов фирмы Bioserv diagnostics (Германия). Иммуноферментным методом с помощью реактивов фирмы Peninsula laboratories Int. (США) проводилось исследование гормонов в крови: холецистокинина, секретина, вазоактивного интестинального пептида, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, соматостатина. Уровни ХЦК и секретина исследовались до и через 40 минут после стандартного завтрака.

Для оценки внешнесекреторной функции поджелудочной железы определялась концентрация панкреатической эластазы кала-1 иммуноферментным методом с помощью наборов реактивов фирмы Bioserv diagnostics (Германия).

Результаты и их обсуждение

Выраженность болевого синдрома в первой группе составила 6,2 ± 2,3 балла, во второй — 3,4 ± 2,8 балла, в третьей — 3,2 ± 2,1 балла.

Концентрация панкреатической эластазы-1 в первой группе составила 280 ± 51 мкг/г, во второй 34,5 ± 22,4 мкг/г, в третьей 60,4 ± 49,8 мкг/г.

Уровень ХЦК натощак в исследуемых группах находился в пределах нормальных значений и достоверно не отличался от контроля (рис. 1, ХЦК 1). Однако после стандартной пищевой нагрузки в первой группе секреторный ответ получен не был, во второй и третьей прирост был ниже, чем в группе контроля (рис. 1, ХЦК 2).

У всех больных первой, второй и третьей групп отмечалось достоверное значительное снижение базального уровня секретина по сравнению с группой контроля (соответственно 0,36 ± 0,023 нг/мл, 0,35 ± 0,021 нг/мл, 0,47 ± 0,027 нг/мл в группах больных и 0,96 ± 0,09 нг/мл в группе контроля, р < 0,05) (рис. 1, секретин 1). После стандартного завтрака во всех группах больных повышения уровня секретина не наблюдалось (рис. 1, секретин 2).

Была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем панкреатической эластазы-1 в кале и базальным уровнем секретина в третьей группе больных (r = 0,68, p < 0,05). Снижение уровня секретина приводит к уменьшению секреции бикарбонатов и снижению уровня рН двенадцатиперстной кишки, что влияет на активность ферментов в ней [23].

Было отмечено значимое повышение уровня ГИП в первой группе больных (1,86 ± 0,42 нг/мл, в группе контроля 1,1 ± 0,18 нг/мл, p = 0,018). Во второй группе больных уровень ГИП не имел достоверного отличия от группы контроля (1,29 ± 0,45 нг/мл, p = 0,4). Напротив, в третьей группе выявлено снижение уровня ГИП (0,88 ± 0,12 нг/мл, p = 0,036).

У части больных отмечено повышение уровня ВИП: во второй группе оно наблюдалось в 60% случаев, в третьей группе — у 30% больных, в первой группе отличий от группы контроля не выявлено. Неоднородность полученных данных затрудняет их интерпретацию и требует дальнейшего изучения.

Содержание соматостатина в группах больных не отличалось от группы контроля.

Проведенное исследование позволило сопоставить содержание в крови гастроинтестинальных гормонов и выраженность первичной внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Мы не выявили отличия базального уровня ХЦК у больных ХП, при этом секреторный ответ на стандартный завтрак отсутствовал (в первой группе) или был ниже, чем в группе контроля (во второй и третьей группах).

Низкие показатели базального и стимулированного секретина во всех группах больных ХП, вероятно, отражали дефицит секреции бикарбонатов. Положительная корреляционная связь уровня секретина и панкреатической эластазы в третьей группе, возможно, свидетельствует об усугублении первичной внешнесекреторной недостаточности при дефиците бикарбонатов, поскольку при снижении рН в двенадцатиперстной кишке снижается активность панкреатических ферментов.

Наибольшие изменения выявлены при оценке секреции ГИП. В первой группе отмечено его увеличение. Нельзя исключить, что эти изменения носят компенсаторный характер при малой длительности ХП — снижение кислотопродукции желудка обеспечивает оптимальные для панкреатических ферментов условия в двенадцатиперстной кишке. Напротив, снижение уровня этого гастроинтестинального гормона в третьей группе отражает декомпенсацию этого механизма при длительном течении ХП с формированием экзокринной недостаточности тяжелой степени.

При оценке качества жизни было отмечено значимое снижение по большинству шкал опросника SF-36 во всех группах больных по сравнению с группой контроля (рис. 2). Наиболее выраженное снижение наблюдалось по шкале SF (социальное функционирование). Первая группа характеризовалась более выраженным снижением показателей по шкалам RE (ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием) и SF (социальное функционирование). Наибольшее снижение показателей PF (физическое функционирование), RP (ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием) и BP (интенсивность боли) наблюдалось у больных, перенесших ПДР (вторая группа). Показатели качества жизни в третьей группе были несколько выше, чем в первой и второй, что, вероятно, связано с низкой выраженностью болевого синдрома в связи с формированием фиброза и кальциноза.

Оценка качества жизни является интегральным показателем больных ХП, на который оказывает влияние множество факторов, прежде всего, выраженность болевого синдрома и тяжесть панкреатической недостаточности, а также адекватность ее компенсации ферментными препаратами. Целью лечения экзокринной недостаточности является нормализация пищеварения и восстановление нутритивного статуса, улучшение качества жизни.

Для заместительной ферментной терапии рекомендованы препараты панкреатина в форме микротаблеток или минимикросфер. Суточная доза определяется тяжестью внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Проведенные исследования демонстрируют высокую эффективность заместительной терапии препаратом Эрмиталь. Микротаблетки Эрмиталь, заключенные в капсулу, содержат высокоактивный панкреатин, полученный из поджелудочной железы свиньи. Форма выпуска обеспечивает полное высвобождение устойчивых к действию желудочного сока микротаблеток из капсулы в желудке, где происходит их перемешивание с химусом. Быстрое выделение ферментов из микротаблеток происходит в двенадцатиперстной кишке при рН > 5. Вследствие этого прием Эрмиталя приводит к ранней активации протеаз в начальном отделе двенадцатиперстной кишки, и поэтому действие препарата может быть более прогнозируемым [24].

Дозировка препарата 10000, 25000 и 36000 ЕД обеспечивает возможность индивидуального подбора терапии, в зависимости от степени панкреатической недостаточности. При тяжелой степени рекомендовано не менее 25000 ЕД препарата с приемом пищи и доза может быть повышена до 40000–60000 ЕД. Соответственно, суточная доза может составлять 100000–200000 ЕД и больше [25].

Мы наблюдали положительную динамику показателей качества жизни на фоне трехнедельной ферментной заместительной терапии препаратом Эрмиталь у больных хроническим панкреатитом с осложненным течением и тяжелой панкреатической недостаточностью. Было отмечено достоверное увеличение показателей опросника SF-36 по шкалам SF (социальное функционирование) и PF (физическое функционирование), была отмечена тенденция к улучшению общего состояния здоровья (шкала GH) [26].

Недавно опубликованное двухфазное мультицентровое исследование продемонстрировало прирост эффективности высоких доз панкреатина при длительном лечении (51 неделя) больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью. Больные получали 80000 ЕД с основными приемами пищи и 40000 ЕД с промежуточными. Отмечена не только высокая эффективность устранения стеатореи, но и продолжающийся пророст клинических и лабораторных эффектов в отдаленные сроки терапии. Наблюдалось уменьшение частоты стула с 2,8 до 1,6 раз в сутки (p < 0,001), сопровождаемое нормализацией его консистенции и уменьшением газообразования, прогрессирующее увеличение массы тела и индекса массы тела, улучшение большинства лабораторных критериев, отражающих нутритивный статус. Наблюдалось уменьшение выраженности болевого синдрома и прирост показателей качества жизни, наиболее выраженный по шкалам MH (самооценка психического здоровья, настроения), VT (жизнеспособность) и GH (общее состояние здоровья), а также RE (влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование) и BP (интенсивность боли) [27].

Таким образом, больным с ХП и выраженной внешнесекреторной недостаточностью показана постоянная терапия адекватно подобранной дозой панкреатина, критериями эффективности которой является устранение стеатореи, увеличение массы тела, нормализация стула (менее 3 раз в день), уменьшение метеоризма, а также улучшение показателей качества жизни больного.

Литература

1. Chandra R., Liddle R. A. Modulation of pancreatic exocrine and endocrine secretion // Curr. Opin. Gastroenterol. 2013, 29 (5): 517–522.
2. Husain S., Thrower E. Molecular and cellular regulation of pancreatic acinar cell function // Curr. Opin. Gastroenterol. 2009; 25: 466–471.
3. Sancho V., Nuche-Berenguer B., Jensen R. T. The Src kinase Yes is activated in pancreatic acinar cells by gastrointestinal hormones/neurotransmitters, but not pancreatic growth factors, which stimulate its association with numerous other signaling molecules // Biochim Biophys Acta. 2012; 1823 (8): 1285–1294.
4. Mizuno N., Itoh H. Functions and regulatory mechanisms of Gq-signaling pathways // Neurosignals. 2009; 17: 42–54.
5. Акмаев И. Г. Взаимодействие основных регулирующих систем (нервной, эндокринной и иммунной) и клиническая манифестация их нарушений // Клиническая медицина. 1997; 2: 28–30.
6. Уголев А. М., Радбиль О. С. Гормоны пищеварительной системы. М.: Наука, 1995. 282 с.
7. Mössner J. New advances in cell physiology and pathophysiology of the exocrinepancreas // Dig. Dis. 2010; 28 (6): 722–728.
8. Chey W. Y., Chang T. M. Secretin: historical perspective and current status // Pancreas. 2014, 43 (2): 162–182.
9. Yule D. I., Baker C. W., Williams J. A. Calcium signaling in rat pancreatic acinar cells: a role for Galphaq, Galpha11, and Galpha14 // Am J. Physiol. 1999; 276: G271–G279.
10. Mizuno N., Itoh H. Functions and regulatory mechanisms of Gq-signaling pathways // Neurosignals. 2009; 17: 42–54.
11. Williams J. A., Chen X., Sabbatini M. E. Small G proteins as key regulators of pancreatic digestive enzyme secretion // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296: E405–E414.
12. Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г. Гормональная составляющая патогенеза желудочно-кишечных заболеваний // Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2011; 2: 27–30.
13. Rehfeld J. F., Friis-Hansen L., Goetze J. P., Hansen T. V. The biology of cholecystokinin and gastrin peptides // Curr Top Med Chem. 2007; 7 (12): 1154–1165.
14. Lavine J. A., Raess P. W., Stapleton D. S. et al. Cholecystokinin is up-regulated in obese mouse islets and expands β-cell mass by increasing β-cell survival // Endocrinology. 2010; 151: 3577–3588.
15. Williams J. A. Receptor-mediated signal transduction pathways and the regulation of pancreatic acinar cell function // Curr. Opin. Gastroenterol. 2008; 24: 573–579.
16. Lee Y. S., Jun H. S. Anti-diabetic actions of glucagon-like peptide-1 on pancreatic beta-cells // Metabolism. 2014; 63 (1): 9–19.
17. Kamoi K., Shinozaki Y., Furukawa K., Sasaki H. Potential correlation between plasma total GIP levels and body mass index in Japanese patients with types 1 or 2 diabetes mellitus // Endocrine Journal. 2012; 59 (4): 353–363.
18. Коротько Г. Ф. Физиология системы пищеварения. Краснодар: 2009. 608 с.
19. Malaisse W. J. Paracrine control of glucagon release by somatostatin (Review) // Int. J. Mol. Med. 2014; 33 (3): 491–498.
20. Винокурова Л. В., Дроздов В. Н., Ткаченко Е. В., Трубицына И. Е., Варванина Г. Г. Этиология и патогенез повреждения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Тер. архив. 2009; 2: 65–71.
21. Новик А. А., Ионова Т. И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. СПб: Издательский Дом «Нева»; М: «ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир», 2002. 183 с.
22. Кукушкин М. Л., Хитров Н. К. Общая патология боли. М.: Изд. «Медицина», 2004. 141 с.
23. Dominguez-Munoz J. E. Хронический панкреатит и стойкая стеаторея: какую дозу ферментов считать оптимальной? // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2011; 11 (4): 231–237.
24. Бурков С. Г. Ферментозаместительная терапия хронического панкреатита // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание 2010; 3 (4): 191–193.
25. Lohr M., Andren-Sandberg A. Pancreatitis — Diagnosis and Therapy. 1 st edition. Bremen, 2011. 254 p.
26. Винокурова Л. В., Березина О. И., Трубицына И. Е., Дроздов В. Н., Варванина Г. Г. Влияние ферментозаместительной терапии препаратом Эрмиталь на качество жизни больных хроническим панкреатитом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 8: 118–122.
27. Ramesh H., Reddy N., Bhatia S., Rajkumar J. S., Bapaye A., Kini D., Kalla M., Thorat V. A 51-week, open-label clinical trial in India to assess the efficacy and safety of pancreatin 40000 enteric-coated minimicrospheres in patients with pancreatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis // Pancreatology. 2013; 13: 133–139.

Л. В. Винокурова¹, доктор медицинских наук
М. А. Агафонов
Г. Г. Варванина, доктор медицинских наук
Д. С. Бордин, доктор медицинских наук
Е. В. Ткаченко, доктор медицинских наук
Е. А. Дубцова, доктор медицинских наук

ГБУЗ МКНПЦ ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: vinokurova52@mail.ru