Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования

В настоящее время основными препаратами, назначаемыми пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) в России, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) и антациды [1]. Антацидные лекарственные средства (ЛС), нейтрализуя соляную кислоту в полости желудка, максимально быстро купируют изжогу, однако не способны длительно контролировать кислотопродукцию и течение ГЭРБ. ИПП, напротив, медленнее развивают эффект в отношении изжоги, но при длительном применении обеспечивают клинико-эндоскопическую ремиссию [2]. Все ИПП являются слабыми основаниями, практически полностью разрушающимися в кислой среде желудка. С точки зрения принципиальных фармакокинетических различий, ИПП делятся на препараты с замедленным (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) и ускоренным (немедленным) высвобождением (омепразол + натрия гидрокарбонат) [3]. Все ИПП замедленного высвобождения защищены от разрушения соляной кислотой кислотоустойчивой кишечнорастворимой оболочкой (технология MUPS (Multiple Unit Pellet System), пеллеты, рН-зависимое растворение в щелочной среде). Всасывание осуществляется в тонкой кишке, где происходит их высвобождение и поступление в портальную систему, а затем и в системный кровоток. Среднее время достижения максимальной концентрации (С

На российском рынке представлен единственный ИПП немедленного высвобождения — Омез® Инста. Основным действующим веществом Омез® Инста является непокрытый омепразол 20 мг в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, забуференный антацидом — натрием гидрокарбонатом в дозе 1680 мг [4]. Натрия гидрокарбонат — традиционное кислотонейтрализующее средство, часто используемое в быту для борьбы с изжогой. Высокая эффективность данного вещества определяется мгновенной реакцией нейтрализации соляной кислоты, находящейся в просвете пищевода и желудка, с образованием угольной кислоты, распадающейся на углекислый газ и воду. Быстрое защелачивание в желудке предупреждает деградацию (разрушение) омепразола, обеспечивает быстрое всасывание в желудке и двенадцатиперстной кишке. ИПП немедленного высвобождения в силу особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, в ряде случаев, позиционируются для лечения рефрактерной ГЭРБ [5, 6].

Основными целями и задачами настоящего исследования являлось: сравнение скорости и стабильности купирования изжоги, скорости наступления и продолжительности антисекреторного эффекта по данным суточной рН-метрии верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), безопасности и переносимости Омез® Инста (20 мг), рабепразола (20 мг) и пантопразола (20 мг). Кроме того, оценивалось влияние 5-дневного ежедневного приема Омез® Инста на показатели газового состава артериальной крови.

Материалы и методы исследования

ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА — ПЕрекрестное Рандомизированное Сравнительное ПроспЕКТивное ИсследоВАние эффективности и безопасности ингибиторов протонной помпы: немедленного (Омез® Инста) и отсроченного (рабепразол, пантопрозол) высвобождения у пациентов с ГЭРБ (номе�� исследования: DRL_RUS/MD/2012/PMS/OMEZ INS). В исследовании использовались препараты, произведенные по технологии GMP (Good Manufacturing Practice — надлежащая производственная практика) в европейских странах, их закупка осуществлялась одномоментно в розничной фармацевтической торговой сети.

Основным критерием включения в исследование являлось наличие изжоги с частотой не реже 4 эпизодов в течение последних 7 дней. Не менее чем за 14 дней до включения в исследование больные не должны были принимать антисекреторные препараты и не менее чем за 3 дня — антациды. Женщинам и мужчинам детородного возраста объяснялась необходимость обязательной адекватной контрацепции. Критериями исключения были: наличие в анамнезе хирургических вмешательств, проведенных с целью снижения секреции соляной кислоты в желудке, либо операций на пищеводе и/или верхних отделах пищеварительного тракта, обструктивные стриктуры или язвы пищевода, варикозное расширение вен пищевода, ахалазия пищевода, эндоскопически установленный эзофагит D-стадии по Лос-Анджелесской классификации, пищевод Барретта, синдром Золлингера–Эллисона, пилоростеноз, беременность или лактация, выраженное нарушение функции печени и почек, гиперчувствительность в анамнезе к омепразолу, рабепразолу, пантопрозолу или компонентам препаратов, их содержащих.

Пациентам разъяснялся экспериментальный характер исследования. Все больные в обязательном порядке подписывали информированное согласие на участие в протоколе. После подписания информированного согласия назначалось клиническое и лабораторное обследование, фиброгастродуоденоскопия. Исследование проводилось в параллельных группах с перекрестным дизайном. Пациенты случайным образом распределялись (рандомизировались) для последовательного получения ИПП в течение 5 дней.

Участники исследования на протяжении 5 дней принимали один из препаратов (Омез® Инста 20 мг, или рабепразол 20 мг, или пантопразол 20 мг), ежедневно заполняя опросник диспепсии. Опросник диспепсии включал вопросы о частоте следующих симптомов: изжоги, вздутия живота, чувства переполнения после еды, дискомфорта за грудиной, изжоги после еды, тошноты после еды, дискомфорта или неприятных ощущений в глотке, раннем насыщении, «коме в горле» при глотании, кислотном рефлюксе, отрыжке воздухом, изжоги при наклонах. Возможными вариантами ответов были: никогда — 0 баллов, редко — 1 балл, иногда — 2 балла, часто — 3 балла, всегда — 4 балла.

В первый день приема любого ИПП всем пациентам проводилась суточная рН-метрия пищевода и желудка. Исследование проводилось отечественным прибором — ацидогастромонитор суточный носимый АГМ-24 МП («Гастроскан-24»). В процессе установки зонда у пациентов использовался пошаговый метод определения кислотности. Из-за вероятности получения высокой лучевой нагрузки при трехкратном проведении исследования у каждого пациента, более точный рентгеноскопический метод постановки рН-зонда не использовался. Все пациенты инструктировались о необходимости принять первую дозу исследуемого препарата через 4 часа после постановки рН-метра или раньше, в случае возникновения изжоги. Период «отмывки» от ИПП длился не менее чем 14 дней. Кроме того, каждый следующий ИПП назначался при условии повторного возникновения изжоги с частотой более 4 раз в неделю.

Перед началом и после окончания приема препарата Омез® Инста у пациентов производился забор артериальной крови из лучевой артерии с целью определения рН.

Таким образом, 25 участников протокола прошли последовательно 3 курса: сначала один из трех ИПП в течение 5 дней, затем, после возобновления изжоги (но не ранее чем через 14 дней), второй ИПП в течение 5 дней, и, наконец, после возобновления изжоги (но не ранее чем через 14 дней) третий ИПП в течение 5 дней. Каждому участнику выполнялось по 3 рН-метрии (в первые сутки применения каждого нового ИПП). Всего было проведено 75 суточных рН-метрий и биохимических исследований для оценки функционального состояния почек и печени, рН и газового состава артериальной крови (только при приеме Омез® Инста). Эффективность и безопасность терапии определялась путем анализа клинических данных, опросников диспепсии и данных суточной рН-метрии.

Статистический анализ

Обработка данных и анализ полученных результатов проведены для популяции всех включенных пациентов при помощи программы StatSoft Statistica v 10.0 с использованием непараметрической статистики (для малых выборок). Проведен ординарный логистический регрессионный анализ. Созданы пары значений зависимой переменной (выраженность симптомов заболевания) и независимой переменной (объясняющей переменной — дни наблюдения и приема препаратов). Рассчитано отношение шансов изучаемого события в разных группах кислотосупрессивной терапии, проведен анализ связей между упорядоченными переменными по Cochran–Mantel–Haenszel test (критерию Кохрана–Мантеля–Хензеля) для оценки динамики клинических симптомов. При необходимости множественных сравнений вводилась поправка Бонферрони.

Результаты проведенного исследования

Включено 25 пациентов с клинической картиной ГЭРБ: 15 женщин (60%) и 10 мужчин (40%) среднего возраста 48,9 ± 12,7 года. У 15 пациентов (60%) при фиброгастродуоденоскопии выявлена не­эрозивная форма ГЭРБ — неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ), у 6 (24%) диагностирован эрозивный эзофагит стадии А, у 3 (12%) — эрозивный эзофагит стадии В и у одного (4%) — эрозивный эзофагит стадии С.

Оценка скорости купирования изжоги после приема первой дозы ИПП

В ограниченном числе эпизодов (14 случаев) больные принимали первую дозу ИПП в момент, когда их беспокоила изжога, что сделало возможной сравнительную оценку скорости купирования изжоги на фоне применения трех препаратов. В случае применения Омез® Инста в момент изжоги (6 пациентов) время до купирования симптома составило 10,8 минуты (95% ДИ = 8,8–12,9), рабепразола (6 пациентов) 57,5 минуты (95% ДИ = 42,0–73,0), пантопразола (2 пациента) — 82,5 минуты (95% ДИ = 60,0–90,0) (рис. 1). Таким образом, Омез® Инста достоверно превосходил препараты сравнения по скорости купирования изжоги в случае терапии «по требованию» (р = 0,0078 с поправкой по Бонферрони).

Реклама

Результаты суточной рН-метрии верхних отделов ЖКТ

Двадцати пяти пациентам было проведено 75 рН-метрических исследований — по 3 исследования у каждого больного на фоне применения 20 мг пантопразола, рабепразола и Омез® Инста. Выявить достоверные рН-метрические отличия по количеству и продолжительности кислых гастроэзофагеальных рефлюксов, интегральному индексу DeMeester на фоне применения трех ингибиторов протонной помпы не удалось, однако препараты достоверно отличались по времени достижения pH > 4 и длительности pH > 4 в полости желудка.

По времени до подъема рН > 4 Омез® Инста имел статистически значимые отличия от пантопразола и рабепразола (р = 0,0001 с поправкой по Бонферрони) (рис. 2).

Длительность поддержания рН > 4 в желудке

Длительность поддержания рН > 4 в желудке в течение суток является одним из ведущих лабораторно-инструментальных показателей, коррелирующих с купированием изжоги. Длительность поддержания в желудке рН > 4 после первой дозы Омез® Инста составляла 531 мин (95% ДИ = 540–640), рабепразола 654 мин (95% ДИ = 660–720, р = 0,3528) и пантопразола 422 мин (95% ДИ = 280–540, р = 0,001 с поправкой по Бонферрони для рабепразола/пантопразола, р = 0,1778 с поправкой по Бонферрони для Омез® Инста/пантопразола). Таким образом, достоверно дольше ощелачивал содержимое желудка рабепразол по сравнению с пантопразолом. Однако различий по данному показателю между рабепразолом и Омез® Инста, а также пантопразолом и Омез® Инста не получено (рис. 3).

На рис. 4 приведена суточная рН-грамма пациента А. на фоне применения Омез® Инста. В нижней части рисунка крестиком пациентом указан момент приема исследуемого ЛС, сопровождающийся немедленным повышение рН с 2 до 8 (верхний график, датчик локализуется в желудке). Препарат поддерживает рН > 4 в желудке на протяжении примерно 11 часов, при этом на втором графике, отражающем рН в пищеводе на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера, не регистрируются кислые гастроэзофагеальные рефлюксы.

Результаты изменения данных по опроснику диспепсии

При статистической обработке данных, полученных при заполнении опросника диспепсии на протяжении пяти дней, не было выявлено отличий между препаратами по следующим параметрам: динамика изжоги, метеоризм, тошнота, рвота, отрыжка, нарушения аппетита, болевые ощущения в животе до еды, боли в животе, связанные с эмоциями.

По динамике купирования дискомфорта в эпигастрии Омез® Инста и рабепразол статистически отличались от пантопразола (р < 0,001) (рис. 5). После 5-дневного приема пантопразола эти показатели существенно не изменились. Клиническое улучшение по данным параметрам отметили пациенты, получавшие Омез® Инста и рабепразол.

Омез® Инста достоверно меньше влиял на динамику симптома регургитации по сравнению с рабепразолом и пантопразолом (р < 0,05) (рис. 6). При этом выраженность регургитации не нарастала, оставаясь практически на прежнем уровне через 5 дней лечения препаратом Омез® Инста. Вероятность купирования данного симптома препаратом Омез® Инста по сравнению с рабепразолом по показателю отношение шансов (OR или ОШ) составило 0,3 (р < 0,05).

После пятидневного приема ИПП пациенты отметили большее позитивное влияние (уменьшение выраженности симтоматики) Омез® Инста на метеоризм (OR = 1,43; р < 0,03) и ноющую боль в эпигастрии (OR = 1,26; р < 0,03) по сравнению с другими ИПП.

Приверженность лечению

В исследование были включены лишь те пациенты, которым без технических сложностей удавалось выполнить рН-метрию. Всем 25 пациентам, включенным в исследование, последовательно в течение пяти дней назначали 20 мг всех трех ИПП. Длительность наблюдения за каждым пациентом составила от 2 до 8 месяцев в зависимости от того, как быстро возобновлялась изжога после окончания пятидневного курса ИПП. Окончили исследование все 25 больных по протоколу. У пациентов сформировались индивидуальные субъективные представления относительно «идеального» ИПП.

Оценка безопасности

Оценка безопасности терапии проводилась в динамике до лечения и через 5 дней приема ИПП на основании субъективной оценки пациентов собственного состояния, данных физикального обследования, исследования уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина, креатинина.

В случае применения препарата Омез® Инста у пациентов проводился анализ рН артериальной крови до начала лечения и через пять дней применения препарата (на 6-й день). Анализ рН артериальной крови до начала кислотосупрессивной терапии и после 5 дней ее применения стал возможен лишь у 16 пациентов из-за технических сложностей при заборе крови из артерии кисти — либо невозможность попадания в артерию, либо получение венозной крови, непригодной для лабораторного анализа.

При статистической обработке данных не было обнаружено достоверных отличий в биохимических показателях и рН артериальной крови у пациентов до и после лечения.

Обсуждение

Представлены данные сравнительного исследования ИПП замедленного и немедленного высвобождения по эффективности и безопасности препаратов при краткосрочной пятидневной кислотосупрессивной терапии у пациентов с ГЭРБ. Омез® Инста сравнивался с рабепразолом и пантопразолом. В качестве препаратов сравнения нами были выбраны наиболее безопасные ИПП, характеризующиеся наименьшим количеством лекарственных взаимодействий [7, 8]. Кроме того, выбор рабепразола был обусловлен его быстрым кислотосупрессивным и клиническим эффектом по сравнению с другими блокаторами протонного насоса [9].

Несмотря на существование расчетных средних суточных доз (Defined Daily Dose — DDD) ИПП (20 мг для омепразола и рабепразола, 30 мг для эзомепразола, лансопразола и декслансопразола, 40 мг для пантопразола), мы намеренно использовали одинаковые дозы — 20 мг для изучаемых препаратов [10]. Такое решение продиктовано несколькими обстоятельствами. Прежде всего, учитывалась небольшая статистическая выборка, цели и задачи исследования, что не позволило дифференцированно подходить к выбору дозы ИПП в зависимости от формы ГЭРБ. Кроме того, доза 20 мг для рабепразола, пантопразола и Омез® Инста определена инструкцией по применению для купирования симптомов изжоги при ГЭРБ, основному симптому, изучаемому в нашем исследовании [4]. И, наконец, интерактивный опрос врачей-терапевтов позволил сделать вывод о том, что в большинстве случаев в практической деятельности доктора назначают одинаковые (в мг) дозы всех ИПП.

В омепразол немедленного высвобождения — Омез® Инста в качестве дополнительного компонента входит натрия гидрокарбонат (сода) в дозе 1680 мг, что составляет 460 мг натрия. Предубеждения в отношении соды сформировались еще с тех времен, когда не существовало эффективных кислотосупрессивных препаратов и пациенты, испытывающие изжогу, вынуждены были постоянно неконтролируемо принимать большое количество препарата, что приводило к негативным явлениям. Учитывая существующие у пациентов и даже у ряда врачей необоснованные опасения о возможном развитии системного алкалоза при использовании натрия гидрокарбаната, несмотря на ничтожно малые количества соды в одной дозе Омез® Инста, в исследовании определялся газовый состав и рН крови до начала терапии и после пятидневного курса приема препарата Омез® Инста.

Аналогичный по составу препарату Омез® Инста комбинированный препарат омепразол + натрия гидрокарбонат под названием Зегерид применяется в США с 2004 г. Эффективность и безопасность препарата оценивалась в исследованиях на здоровых добровольцах, пациентах с ГЭРБ, больных в критических состояниях для предупреждения кровотечения и при других кислотозависимых заболеваниях (CL 2007–03, CL 2007–15, OME-IR (CAP)-C01, OME-IR (CAP)-C02, OME-IR (SUSP)-C02, OME-IR (TAB)-C02 [11]). По результатам сравнительных перекрестных исследований CL 2007–03 (35 добровольцев) и CL 2007–15 (134 добровольца), омепразол 20 мг немедленного высвобождения существенно отличался от 20 мг референсного омепразола по целому ряду фармакокинетических параметров: T_max в среднем составила 0,62 ± 0,28 часа (в 4,3 раза быстрее референсного омепразола), максимальная концентрация препарата в крови (С_max) составила 512,35 нг/мл (в 2,2 раза выше С_max референсного омепразола). Однако не было получено различий в площади под фармакокинетической кривой (AUC) для двух препаратов. Таким образом, не являясь биоэквивалентными, препараты оказались сопоставимыми по основному прогностическому параметру эффективности — AUC [11].

На сегодняшний день показано, что мужчины чаще страдают ГЭРБ, пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода [12]. Несмотря на эти популяционные данные, в нашем исследовании доминировали женщины. Это обстоятельство, с нашей точки зрения, объясняется лишь большей готовностью лиц женского пола к экспериментам, желанию найти свой «идеальный» ИПП. Пациенты мужского пола чаще отказывались следовать протоколу исследования, мотивируя отказ нежеланием проводить трехкратную суточную рН-метрию. Однако целесообразность многократной рН-метрии была продиктована необходимостью нивелировать генетические различия [13]. Именно такой перекрестный дизайн, когда один пациент последовательно получал терапию каждым исследуемым препаратом после периода «отмывки» и возобновления симптома изжоги, позволил не учитывать особенности полиморфизма гена цитохрома CYP450 2 C19, значимо влияющего на фармакокинетику и фармакодинамику ИПП [14].

В проведенном нами исследовании было продемонстрировано, что препарат Омез® Инста обладает быстрым симптоматическим действием наряду с продолжительной кислотосупрессивной активностью. Длительность антисекреторной активности ИПП немедленного освобождения, не имеющая в нашем исследовании достоверных отличий от рабепразола, может объясняться тем, что основной недостаток натрия гидрокарбоната — возможность развития «синдрома рикошета» в случае комбинации с омепразолом трансформируется в достоинство.

Под синдромом «рикошета» понимают резкое усиление кислотопродукции после перорального приема натрия гидрокарбоната, обусловленное образованием углекислого газа в полости желудка, что приводит к его растяжению и активации нейрогуморальных механизмов, стимулирующих париетальную клетку [15]. При этом особенностью действия ИПП является их способность блокировать лишь активированные — встроенные в апикальную мембрану протонные помпы. В тощаковом состоянии большая часть протонных нососов находятся в микровезикулах в цитоплазме и являются неактивными. Прием пищи обуславливает возникновение нейроэндокринных сдвигов, приводящих к встраиванию микровезикул в апикальную мембрану и активацию ионных нососов. Именно с этим фактом связана строгая рекомендация принимать ингибиторы протонного насоса в среднем за 30 минут до еды [4, 16]. В случае применения комбинированного препарата образующийся в желудке углекислый газ растягивает желудок и вызывает нейроэндокринные сдвиги (гипергастринемию), приводящие к активации протонных помп, которые в скором времени будут связаны поступившим в системный кровоток омепразолом [6, 17].

Выраженная положительная динамика дискомфорта в эпигастрии и эпигастральной боли на фоне применения препарата Омез® Инста, сравнимая с рабепразолом и достоверно превосходящая пантопразол, также может объясняться сочетанным взаимопотенциирующим действием системного антацида и ингибитора протонного насоса [18, 19].

На фоне применения Омез® Инста у пациентов достоверно уменьшилось число кислых рефлюксов, но не отмечалось значимого уменьшения симптома регургитации, наблюдавшегося при использовании препаратов замедленного высвобождения. Возможно, это связано с тем, что образующийся в процессе взаимодействия натрия гидрокарбоната и соляной кислоты углекислый газ, вызывая растяжение желудка, способствует рефлекторному расслаблению нижнего пищеводного сфинктера и возникновению регургитации. Данную особенность необходимо принимать во внимание при применения препарата у пациентов с ГЭРБ, в случае доминирующего симптома регургитации над кислыми рефлюксами.

Омез® Инста выпускается в пакетиках. Пациенты высыпали содержимое в чашку, добавляли 1–2 столовых ложек воды, размешивали до получения однородной суспензии и сразу выпивали. Некоторые больные отмечали неудобство применения, неприятный вкус. Однако в большинстве случаев пациенты были удовлетворены формой выпуска, указывая на простоту использования, отсутствие «психологического» дискомфорта, возникающего при глотании таблеток или капсул.

Заключение

Основываясь на результатах проведенного исследования, можно сделать следующие выводы:

1. ИПП (Омез® Инста, рабепразол и пантопразол) эффективны и безопасны при кратковременном приеме с целью купирования изжоги.
2. Короткий курс применения Омез® Инста не оказывал влияния на значения кислотно-щелочного баланса (рН крови).
3. Омез® Инста быстрее оцененных в ходе исследования ИПП замедленного высвобождения купировал изжогу, повышал рН-желудка, обеспечивая пролонгированный кислотосупрессивный эффект.
4. Использование омепразола немедленного высвобождения (Омез® Инста) представляется целесообразным у пациентов «по требованию» для быстрого купирования изжоги.
5. Необходимо взвешенно подходить к выбору ИПП с учетом доминирующих симптомов. Омез® Инста меньше влиял на выраженность регургитации.
6. Использование суспензированной формы препарата Омез® Инста представляется удобным в случаях кислотосупрессивной терапии у пациентов с проблемами глотания таблетированных и капсулированных форм.

Литература

1. Исаков В. А., Морозов С. В., Ставраки Е. С. и др. Анализ Распространенности Изжоги: нАциональное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения (АРИАДНА) // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2008. № 1. C. 20–30.
2. Katz P. O., Gerson L. B., Vela M. F. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease // Am J Gastroenterol. 2013, Mar; 108 (3): 308–328.
3. Shin J. M., Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors // Curr Gastroenterol Rep. 2008, Dec; 10 (6): 528–534.
4. grls.rosminzdrav.ru (Лосе МАПС рег. №: П N013848/01 от 29.09.11, Нольпаза рег. №: ЛСР-009049/08 от 19.11.08, Зульбекс рег. №: ЛП-000944 от 18.10.11, Контролок рег. №: П N011341/01 от 28.04.08 Омез® ИНСТА рег. №: ЛП-000014 от 25.10.10, Омез рег. №: П N015479/01 от 26.09.08).
5. Orbelo D. M., Enders F. T., Romero Y. at al. Once-Daily Omeprazole/Sodium Bicarbonate Heals Severe Refractory Reflux Esophagitis with Morning or Nighttime Dosing // Dig Dis Sci. 2014, Jan 22.
6. Katz P., Koch F., Ballard E. et al. Comparison of the effects of immediate-release omeprazole oral suspension, delayed-release lansoprazole capsules and delayed-release esomeprazole capsules on nocturnal gastric acidity after bedtime dosing in patients with night-time GERD symptoms // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007; 25 (2): 197–205.
7. Wedemeyer R. S., Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update // Drug Saf. 2014, Apr; 37 (4): 201–211.
8. Захарова Н. В. Ингибиторы протонной помпы с позиции эффективности и безопасности // Врач. 2013. Т. 10. С. 10–13.
9. Kromer W., Horbach S., Luhmann R. Relative efficacies of gastric proton pump inhibitors: their clinical and pharmacological basis // Pharmacology. 1999; 59 (2): 57–77.
10. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC): DDD Definition and general considerations.
11. Clinical pharmacology reviev, NDA: 22–281, Dec 8, 2009 on: http: // www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2009/022281 s000_ClinPharmR.pdf.
12. Pelechas E., Azoicai D. Gastroesophageal reflux disease: epidemiological data, symptomatology and risk factors // Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2013, Jan-Mar; 117 (1): 183–188.
13. Andersson T. B., Ahlstrom M. et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities // Drug Metab Dispos. 2004, Aug; 32 (8): 821–827.
14. Miner J. P., Katz P. O., Chen Y. et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study // Am J Gastroenterol. 2003; 98: 2616–2620.
15. Бельмер С. В. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний. Антацидные препараты. Кислотозависимые состояния у детей. Под ред. акад. РАМН В. А. Таболина. М., 1999.
16. Сереброва С. Ю. Омепразол или пантопразол: острые моменты дискуссии // Лечащий Врач. 2013, № 2.
17. Castell D. Review of immediate-release omeprazole for the treatment of gastric acid-related disorders // Expert Opin Pharmacother. 2005, Nov; 6 (14): 2501–2510. Review.
18. Howden C. W., Ballard E. D., Koch F. K. et al. Control of 24-hour intragastric acidity with morning dosing of immediate-release and delayed-release proton pump inhibitors in patients with GERD // J Clin Gastroenterol. 2009, Apr; 43 (4): 323–326.
19. Wedemeyer R. S., Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update // Drug Saf. 2014, Apr; 37 (4): 201–211.

В. И. Симаненков, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Захарова¹, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Тихонов
Т. С. Филь
И. В. Савилова

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: nvzakharova@mail.ru