Использование диклофенака в лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата

Заболевания опорно-двигательного аппарата очень широко распространены среди населения, и за последние годы отмечалось существенное увеличение числа таких пациентов [1]. Они обращаются к врачам самых разных специальностей, и можно без преувеличения сказать, что оказание помощи данной категории больных на сегодняшний день является общемедицинской проблемой. Как правило, ведущее место в клинической картине болезней данной группы занимает боль. Она может стать причиной тяжелой функциональной недостаточности и резкого снижения качества жизни.

Возникновение боли при скелетно-мышечных болезнях является результатом взаимодействия сложного комплекса патологических механизмов, среди которых значительную роль обычно играет воспалительный процесс [2]. Подавление активности воспаления позволяет существенно уменьшать выраженность болевых ощущений и улучшать функциональный статус больного [3]. Очень высокая потребность в противовоспалительных медикаментах для массового применения послужила стимулом для проведения научных исследований, результатом которых стало создание целого класса лекарств — нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). На сегодняшний день в клинической практике используется большое количество медикаментов данного класса и особое место вреди них занимает диклофенак натрия (ДН).

ДН является «золотым стандартом» эффективности НПВП. Он используется в качестве общепризнанного эталона при изучении эффективности и безопасности других препаратов данного класса. В ходе многочисленных хорошо организованных рандомизированных клинических испытаний было показано, что ни один из существующих НПВП не превосходит по лечебному действию ДН [4]. Он был синтезирован в 1966 г. На тот момент ему было присвоено условное обозначение GP 45840, а позднее он получил торговое название Вольтарен. Со временем широкая популярность препарата вызвала к нему большой коммерческий интерес среди фармацевтических компаний, которые организовали производство огромного количества генериков. Однако следует отметить, что ведущие эксперты высказывают сомнения в возможности относить данные по эффективности и безопасности оригинального ДН (Вольтарена) к его генерикам, многие из которых не подвергались серьезной клинической оценке [4].

Необходимые предпосылки для создания ДН появились благодаря изучению разработанных ранее НПВП — фенилбутазона, мефенаминовой кислоты, индометацина. Анализ физико-химических свойств этих препаратов позволил сформулировать требования для создания оптимального НПВП. Новое соединение должно было содержать в своем составе два ароматических кольца, скрученных по отношению друг к другу, иметь константу кислотности 4–5 и коэффициент распределения 10. При тестировании более 200 похожих молекул наиболее перспективным оказался ДН — натриевая соль 0-[(2,6 дихлорфенил)-амино]-фенил-уксусной кислоты. Коэффициент распределения ДН 13,4, константа кислотности 4,0. При рентгеновском структурном анализе его молекулы видно, что она содержит два ароматических кольца, развернутых по отношению друг к другу под углом 69°.

В экспериментах на животных изучалось влияние ДН на воспалительный процесс, индуцированный при помощи растворов каррагенина и каолина, а также на воспалительные изменения при адъювантном артрите. На всех моделях ДН показал мощное противовоспалительное действие и существенно превосходил по эффективности ацетилсалиц��ловую кислоту, ибупрофен, индометацин, напроксен и фенилбутазон [5]. Принятый внутрь или введенный через прямую кишку ДН полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После приема внутрь его концентрация примерно через два часа достигает максимума и затем быстро снижается. При этом в синовиальной жидкости концентрация препарата остается стабильной около 11 часов. Максимальная концентрация ДН после приема таблеток по 25 и 50 мг составляла 0,5 и 1 мкг/мл соответственно. Если пациент принимает ДН после еды, он также абсорбируется полностью, но в течение более длительного срока. В этом случае максимальная концентрация будет несколько ниже и отмечается позже. При назначении пролонгированной формы ДН (Вольтарен ретард таблетки по 100 мг) максимальная концентрация в крови регистрируется через 5–6 часов, поскольку всасывание происходит медленнее.

Находящийся в циркуляции ДН при взаимодействии с ферментной системой цитохрома Р450 образует три первичных метаболита (3-гидроксидиклофенак, 4-гидроксидиклофенак и 5-гидроксидиклофенак). Они конъюгируются с образованием двух вторичных метаболитов — 4,5-дигидроксидиклофенака и 3-гидрокси-4 метоксидиклофенака (3,4 ГМД). Все метаболиты обладают противовоспалительным действием, но по терапевтической эффективности они существенно уступают исходному препарату. Период полувыведения ДН и 4 из 5 его основных метаболитов варьирует от 1 до 3 часов, но для 3,4 ГМД этот показатель достигает 80 часов. При серьезных нарушениях функции печени метаболизм ДН может существенно замедляться. Такие изменения отмечались у больных с алкогольным циррозом печени, которым назначался ДН в дозе 150 мг. Однако при хроническом гепатите значительных нарушений метаболизма не наблюдалось.

ДН оказывает комплексное воздействие на патогенез воспаления, и в первую очередь его лечебный эффект связан с подавлением синтеза простагландинов. Они принимают участие в различных физиологических и патологических процессах и образуются в результате скоординированного действия ферментной системы, одним из компонентов которой является циклооксигеназа (ЦОГ), основная мишень для НПВП. Существуют две изоформы этого фермента (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), которые были обнаружены в начале 90-х годов прошлого века. ЦОГ-1 это конституциональный фермент, содержащийся практически во всех нормальных тканях, а выработка ЦОГ-2 связана с действием провоспалительных факторов.

Имеются определенные исключения из данного правила. Так, зафиксирована конституциональная экспрессия ЦОГ-2 в поджелудочной железе, в почках и в мозге. В то же время ЦОГ-1 может участвовать в развитии воспалительных изменений. Синовиальная оболочка больных ревматоидным артритом (РА) вырабатывает не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 [6]. Выработка обоих изоферментов индуцируется в культуре клеток синовии больных РА при добавлении интерлейкина-1 α, причем дексаметазон подавляет этот эффект. Дефицит ЦОГ-1 у мышей приводит к уменьшению воспалительных изменений, индуцированных аппликациями арахидоновой кислоты даже при сохранении нормальной выработки ЦОГ-2.

НПВП подавляют активность обоих изоферментов ЦОГ. Это приводит к нарушению их взаимодействия с арахидоновой кислотой, уменьшению выработки простагландинов и снижению активности воспаления. Терапевтические дозы ДН более эффективно подавляют активность ЦОГ-2, чем целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, ибупрофен и напроксен [7]. ДН также связывает и ЦОГ-1, но значительно меньше, чем ЦОГ-2. Такое сбалансированное воздействие обеспечивает высокую эффективность и хорошую переносимость проводимой терапии. В эксперименте было зафиксировано значительное снижение выработки простагландина Е₂ (ПГЕ₂) культурами клеток синовиальной оболочки сустава под влиянием ДН. После приема ДН внутрь отмечается значительное уменьшение концентрации ПГЕ2 в плазме крови, степень которого зависит от дозы препарата. Уменьшение выработки ПГЕ

₂ мононуклеарными и полиморфноядерными клетками крови было зафиксировано при длительном лечении ДН больных остеоартрозом. При назначении ДН по поводу артрита концентрация ПГЕ₂ и тромбоксана В₂ в плазме крови резко снижалась через 4 часа после приема препарата. Выработка ПГЕ₂ существенно уменьшалась также при добавлении ДН в культуры клеток воспаленных синовиальных сумок больных субакромиальным импичмент-синдромом [8]. В то же время применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов на данной модели оказалось неэффективным. Авторы этой публикации предположили, что в развитии субакромиального бурсита активное участие может принимать не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1.

ДН способен также эффективно подавлять миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Препарат оказывает комплексное воздействие на этот процесс, блокируя сразу несколько его компонентов. Так, полиморфноядерные лейкоциты, которые инкубировались в присутствии ДН после стимуляции хемоаттрактантами, начинали более активно поглощать препарат, что сопровождалось снижением их хемотаксической активности. Этот результат позволил авторам предположить, что ДН способен воздействовать непосредственно на локомоторную функцию лейкоцитов.

Снижение экспрессии молекул адгезии также может способствовать ограничению миграции клеток. Этот эффект ДН был зафиксирован в культуре эндотелиальных клеток, стимулированных липополисахаридом. При дабавлении ДН отмечалось значительное снижение экспрессии Е-селектина, молекулы адгезии сосудистого эндотелия ICAM-1 и VCAM-1. ДН также может ограничивать поступление нейтрофилов в очаг поражения за счет изменения секреции хемокинов, цитокинов и свободных кислородных радикалов. Такое действие ДН отмечалось у кроликов с артритом, который был индуцирован овальбумином. После внутримышечного введения ДН в синовиальной жидкости воспаленных суставов отмечалось значительное снижение содержания интерлейкина-8, которое сопровождалось уменьшением числа полиморфноядерных лейкоцитов. Под влиянием ДН снижается уровень интерлейкина-6, повышающего активность воспалительного процесса, и увеличивается содержание интерлейкина-10, обладающего противовоспалительными свойствами. Такое смещение баланса этих продуктов может способствовать уменьшению выработки медиаторов воспаления [9].

Подавляя продукцию свободных кислородных радикалов, ДН не только снижает активность воспаления, но и уменьшает его повреждающее действие на ткани [10]. Препарат может эффективно предотвращать тканевое повреждение, связанное с действием воспалительных механизмов. Назначение ДН подавляет формирование дефектов ткани, обусловленных ее преходящей ишемией при проведении оперативного лечения. Он препятствует образованию дефектов мышечной ткани, связанных с интенсивной физической нагрузкой. При грыжах диска ДН блокировал развитие патологических изменений, обусловленных компрессией нервного корешка. При этом скорость проведения возбуждения по нерву существенно возрастала по сравнению с контролем. ДН эффективно тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, связанную с развитием атеросклеротических изменений сосудов. Этот эффект отчасти может быть связан со способностью ДН снижать активность натриевых каналов миобластов. В эксперименте использование ДН подавляло накопление воспалительных клеток (нейтрофилов и макрофагов), связанное с повреждением сухожилия, индуцированного за счет введения коллагеназы.

Помимо подавления воспалительных изменений ДН дает мощный анальгетический эффект, не связанный с его противовоспалительной активностью [11]. Препарат воздействует на различные механизмы формирования болевых ощущений, обеспечивая тем самым значительное уменьшение боли, обусловленной достаточно широким спектром патологических изменений. Антиноцицептивный эффект ДН обусловлен его влиянием как на центральные, так и на периферические механизмы. Центральное анальгетическое действие ДН реализуется при участии опиоидных рецепторов и блокируется налоксоном. Этот эффект может быть связан с изменением обмена триптофана. ДН вызывает значительное увеличение концентрации метаболитов триптофана в головном мозге, что способствует существенному уменьшению интенсивности болевых ощущений. Кроме того, ДН может уменьшать боль за счет влияния на проведение возбуждения на спинальном и супраспинальном уровне.

После приема ДН внутрь анальгетический эффект отмечается через 1–3 часа. Наружное применение ДН позволяет в течение часа создавать гораздо более высокую концентрацию препарата в зоне поражения. Поэтому местные аппликации ДН обеспечивают существенное уменьшение интенсивности боли и через час после нанесения препарата на кожу дают более выраженный эффект, чем таблетированные формы ДН [12]. Однако через 2–2,5 часа прием препарата внутрь обеспечивает более выраженный анальгетический эффект, чем локальная терапия. Через 3 часа после приема анальгетический эффект таблетированной формы ДН был в 1,7 раза сильнее, чем при его локальном применении. Вероятно, это различие может быть обусловлено центральным антиноцицептивным действием препарата. Обезболивающий эффект локальной терапии ДН может быть связан не только со снижением синтеза простагландинов, поскольку аппликации таких ингибиторов их выработки, как индометацин и целекоксиб, на нескольких экспериментальных моделях не обеспечивали существенного уменьшения боли.

Обезболивающее действие местных аппликаций ДН не связано с его влиянием на опиоидные рецепторы, поскольку не устраняется налоксоном. В то же время соединения, подавляющие выработку NO и активацию гуанилатциклазы, устраняли анальгетический эффект ДН. Аналогичный результат был получен при использовании ингибиторов различных типов калиевых каналов. При добавлении ДН в культуру клеток мозжечка крысы наблюдалось повышение активности калиевых каналов и увеличение выхода калия из клетки. Вероятно, обезболивающее действие локальных аппликаций ДН может быть обусловлено активацией нескольких типов калиевых каналов при участии NO и цикло-ГМФ, что может приводить к гиперполяризации периферических терминалов афферентных нервных волокон.

ДН применяется в повседневной клинической практике с 1974 г. Его выраженная противовоспалительная и анальгетическая активность сразу привлекла внимание клиницистов, и он занял заметное место в лечении ревматических заболеваний. К настоящему времени уже накоплен огромный опыт его использования в практическом здравоохранении, и он очень широко применяется при различных заболеваниях опорно-двигательного аппарата. ДН зарекомендовал себя как высокоэффективное средство при хронических артритах, остеоартрозе, заболеваниях околосуставных мягких тканей.

При изучении эффективности ДН в условиях контролируемых испытаний было показано, что у больных ревматоидным артритом он обеспечивает значительное уменьшение артралгий, утренней скованности, болезненности и припухлости суставов [13]. На фоне лечения ДН отмечалось также существенное улучшение функционального статуса больных. ДН и другие неселективные НПВП в сравнительных исследованиях показали сопоставимую в целом эффективность, но по некоторым показателям ДН давал более благоприятные результаты, чем препараты сравнения [14]. При ювенильном ревматоидном артрите ДН обеспечивал значительную положительную динамику даже при отсутствии эффекта от других НПВП. Он показал хорошие результаты и в лечении подагрического артрита. Достоверное уменьшение боли и значительное улучшение функции позвоночника отмечалось при назначении ДН больным анкилозирующим спондилитом [15]. У таких пациентов ДН не отличался по эффективности от индометацина, но вызывал значительно меньше неблагоприятных реакций.

ДН эффективно подавлял боль у большинства пациентов с остеоартрозом [16]. На фоне терапии ДН отчетливо уменьшались спастические явления. Он также позволял скорректировать характерные для остеоартроза функциональные нарушения. Значительное улучшение отмечалось и при оценке лечения по мнению врача и больного. У пациентов с остеоартрозом, которые регулярно принимали ДН в течение трех месяцев, было зафиксировано достоверное повышение качества жизни. Эта динамика значительно усиливалась после 6 месяцев лечения. Назначение ДН больным остеоартрозом позволяло добиться хороших результатов как при поражении периферических суставов, так и при дегенеративных изменениях позвоночника.

У больных остеоартрозом при использовании ДН и других неселективных препаратов были получены в целом сопоставимые результаты [17]. Однако при назначении ДН необходимость его отмены из-за недостаточной эффективности возникала значительно реже [16]. Высокая эффективность ДН у больных остеоартрозом объясняется как подавлением воспалительных изменений, так и собственно обез­боливающим действием препарата. Воспалительный процесс является одним из ключевых факторов, определяющих возникновение боли при остеоартрозе. Тем не менее в качестве препарата выбора при данном заболевании рекомендуется использовать парацетамол, обладающий анальгетической, но не противовоспалительной активностью. В то же время ДН значительно превосходил по эффективности чисто анальгетическую терапию.

ДН широко используется и в лечении пациентов с поражением околосуставных мягких тканей (суб­акромиальным бурситом, тендинитом вращательной манжетки, эпикондилитом и др.). При этих заболеваниях он обеспечивает значительное уменьшение боли и улучшение функции пораженного сегмента. Его эффективность при этой патологии была сопоставима с ибупрофеном, напроксеном, нимесулидом [18]. ДН обеспечивает эффективное подавление клинической симптоматики у пациентов с болями в нижней части спины. Авторы, которые анализировали результаты применения ДН у 7438 пациентов с болями различного происхождения в условиях повседневной клинической практики, сообщают, что в подавляющем большинстве случаев были получены вполне благоприятные результаты [19]. Примерно в половине случаев препарат отменялся в связи с нормализацией самочувствия больных. При проведении метаанализа клинических исследований ДН установлено, что он был эффективен у 77,1% больных ревматоидным артритом и остеоартрозом [20]. Благодаря высокой эффективности ДН завоевал широкое признание как врачей, так и пациентов. На сегодняшний день он является одним из наиболее популярных препаратов своего класса.

При изучении безопасности ДН также были получены благоприятные результаты. Учитывая хорошую переносимость, которая была зафиксирована при регулярном приеме ДН, он может быть рекомендован для длительного лечения хронических заболеваний. При назначении ДН неблагоприятные реакции возникают реже, чем при использовании индометацина, напроксена, ацетилсалициловой кислоты [21]. Необходимость отмены ДН обычно была связана с неблагоприятными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Риск возникновения таких нарушений может быть значительно уменьшен при назначении ДН в сочетании с ингибиторами протонной помпы (омепразолом). Риск поражения ЖКТ существенно уменьшается при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2. Они достоверно реже индуцируют неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ, чем неселективные препараты. Однако в ходе сравнительного изучения эффективности и безопасности ДН и селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба было показано, что частота серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ на фоне приема этих препаратов существенно не различалась, хотя суммарная частота всех нарушений со стороны ЖКТ при использовании ДН была выше [4].

Кроме того, улучшение переносимости лечения за счет использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 может сопровождаться снижением его эффективности. Вероятно, у части больных резистентность клинической симптоматики может быть связана с сохранением активности ЦОГ-1. Обычно при сравнительном изучении эффективности ДН и ингибиторов ЦОГ-2 отмечались сопоставимые результаты. Однако имеющиеся между ними различия могут быть зафиксированы при обследовании больших групп больных. Так, при сопоставлении результатов использования ДН и мелоксикама у 9323 пациентов эффективность ДН оказалась достоверно выше и его значительно реже приходилось отменять из-за недостаточной эффективности [22].

Согласно отечественным рекомендациям по применению НПВП, при выборе препарата следует учитывать характер сопутствующей патологии. Больным, не имеющим основных факторов риска НПВП-гастропатии (возраст старше 65 лет, сопутствующая патология ЖКТ, прием Аспирина в низких дозах, антикоагулянтов и глюкокортикоидов) и клинически выраженной патологии сердечно-сосудистой системы (в том числе неконтролируемой артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, тяжелого поражения коронарных артерий), целесообразно назначать неселективные НПВП. При наличии факторов риска НПВП-гастропатии использование неселективных НПВП допустимо только в сочетании с ингибитором протонной помпы (омепразол) [4].

Побочное действие НПВП резко уменьшается при их локальном использовании. Этот метод предусматривает введение препарата непосредственно в очаг поражения, что позволяет применять его в гораздо меньших дозах и минимизировать нежелательное влияние на органы и ткани. Для местных аппликаций НПВП смешиваются с основой, которая обеспечивает их всасывание под кожу. Наиболее широко используются мазевые формы НПВП. Их легко дозировать и удобно применять. После нанесения мази на поверхность кожи активное соединение постепенно всасывается и поступает непосредственно в очаг поражения, обеспечивая поддержание терапевтической концентрации.

Одним из препаратов ДН для наружного применения является Вольтарен эмульгель (ВЭ). Она содержит ДН в виде этиламина. После нанесения мази на кожу ДН накапливается в мягких тканях и попадает в кровоток. После 12-часовой аппликации через кожу абсорбируется около 6% ДН. В зоне аппликации содержание ДН в мышцах примерно в три раза выше, чем в отдаленной мышечной ткани. После нанесения ВЭ на кожу в области коленных суставов больных остеоартрозом содержание ДН в синовиальной жидкости была значительно выше, чем в контралатеральном суставе, где применялось плацебо. При регулярном выполнении аппликаций ВЭ концентрация ДН в плазме стабилизировалось через 2 дня. В большинстве случаев в течение суток она удерживалась в пределах 10–50 нмоль/л за счет пролонгированной абсорбции препарата из зоны аппликации. ВЭ с успехом применяется для локальной терапии различных заболеваний опорно-двигательного аппарата [23, 24].

ДН используется не только при ревматических болезнях. Благодаря высокой противовоспалительной и анальгетической активности он широко применяется и в других отраслях медицины. ДН позволяет эффективно купировать боли в послеоперационном периоде. Хороший обезболивающий эффект отмечается при назначении ДН женщинам с дисменореей. Он значительно уменьшает боли и у пациентов с онкологическими заболеваниями. Хороший эффект отмечается при внутримышечном введении ДН больным с почечной и печеночной коликой.

За время клинического использования ДН себя зарекомендовал как препарат, который обеспечивает выраженный обезболивающий и противовоспалительный эффект уже после приема первой дозы. В настоящее время он широко применяется при болях в спине, артралгиях и воспалительных изменениях суставов, травмах и послеоперационных болях, воспалительных заболеваниях органов малого таза. Он также позволяет добиться хороших результатов в лечении внесуставных заболеваний мягких тканей, тяжелых приступов мигрени, почечной и печеночной колики.

С момента внедрения Вольтарена в клиническую практику прошло уже около 40 лет. За этот период было разработано много новых НПВП. Их появление существенно расширило возможности лечения больных, поскольку индивидуальная реакция на терапию очень вариабельна. Однако ДН прочно занимает особое место среди НПВП. Высокая клиническая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью позволяет ему оставаться одним из наиболее популярных средств для лечения многих заболеваний [25].

Литература

1. Балабанова Р. М., Эрдес Ш. Ф. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах России // Научно-практическая ревматология. 2014; 52 (1): 5–7.
2. Кашеварова Н. Г., Зайцева Е. М., Смирнов А. В., Алексеева Л. И. Боль как один из факторов риска прогрессирования остеоартроза коленных суставов // Научно-практическая ревматология. 2013, 4 (51), 387–390.
3. Балабанова Р. М. Новый подход к лечению остеоартроза как хронического воспалительного заболевания // Современная ревматология. 2013, 2, 95–98.
4. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б., Кукушкин М. Л., Дроздов В. Н., Исаков В. А., Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009, 167 с.
5. Menasse R., Hedwall P. R., Kraetz J., Pericin C., Riesterer L., Sallmann A., Ziel R., Jaques R. Pharmacological properties of diclofenac sodium and its metabolites // Scand J Rheumatol Suppl. 1978; 22: 5–16.
6. Crofford L. J., Wilder R. L., Ristimaki A. P., Sano H., Remmers E. F., Epps H. R., Hla T. Cyclooxygenase-1 and –2 expression in rheumatoid synovial tissues. Effects of interleukin-1 beta, phorbol ester, and corticosteroids // J Clin Invest. 1994, Mar; 93 (3): 1095–101.
7. Van Hecken A., Schwartz J. I., Depre M., De Lepeleire I., Dallob A., Tanaka W., Wynants K., Buntinx A., Arnout J., Wong P. H., Ebel D. L., Gertz B. J., De Schepper P. J. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers // J Clin Pharmacol. 2000, Oct; 40 (10): 1109–1120.
8. Knorth H., Wittenberg R. H., Dorfmuller P., Lebert R., Schmidt W. E., Peskar B. M., Wiese M., Heukamp M., Willburger R. E. In vitro effects of diclofenac and selective cyclooxygenase-2 inhibitors on prostaglandin release from inflamed bursa subacromialis tissue in patients with subacromial syndrome // Orthopade. 2005, Mar; 34 (3): 241–245, 247–249.
9. Perianin A., Gougerot-Pocidalo M. A., Giroud J. P., Hakim J. Diclofenac binding to human polymorphonuclear neutrophils: effect on respiratory burst and N-formylated peptide binding // Biochem Pharmacol. 1987, Aug 15; 36 (16): 2609–2615.
10. Bell A. L., Adamson H., Kirk F., McCaigue M. D., Rotman H. Diclofenac inhibits monocyte superoxide production ex vivo in rheumatoid arthritis // Rheumatol Int. 1991; 11 (1): 27–30.
11. Jurna I., Brune K. Central effect of the non-steroid anti-inflammatory agents, indomethacin, ibuprofen, and diclofenac, determined in C fibre-evoked activity in single neurones of the rat thalamus // Pain. 1990, Apr; 41 (1): 71–80.
12. Burian M., Tegeder I., Seegel M., Geisslinger G. Peripheral and central antihyperalgesic effects of diclofenac in a model of human inflammatory pain // Clin Pharmacol Ther. 2003, Aug; 74 (2): 113–120.
13. Цветкова Е. С. Сравнительная эффективность диклофенака и индометацина у больных ревматоидныи артритом // Тер. архив. 1978; 9: 26–30.
14. Цветкова Е. С., Сигидин Я. А. Сравнительная эффективность новых антиревматических средств // Тер. архив. 1980, 11, 141–144.
15. Khan M. A. A double blind comparison of diclofenac and indomethacin in the treatment of ankylosing spondylitis // J Rheumatol. 1987, Feb; 14 (1): 118–123.
16. Ward J. R. Efficacy of diclofenac in osteoarthritis. Experience in the United States // Am J Med. 1986, Apr 28; 80 (4 B): 53–57.
17. Altman R. International experiences with diclofenac in osteoarthritis // Am J Med. 1986, Apr 28; 80 (4 B): 48–52.
18. Wober W., Rahlfs V. W., Buchl N., Grassle A., Macciocchi A. Comparative efficacy and safety of the non-steroidal anti-inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis // Int J Clin Pract. 1998, Apr-May; 52 (3): 169–175.
19. Jones C. W. A post-marketing surveillance study of Voltarol 75 mg SR in the primary care setting // Br J Clin Pract. 1996, Oct-Nov; 50 (7): 390–395.
20. Shi W., Wang Y. M., Cheng N. N., Chen B. Y., Li D. Meta-analysis on the effect and adverse reaction on patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003, Nov; 24 (11): 1044–1048.
21. Kolodny A. L. Two double blind trials of diclofenac sodium with aspirin and with naproxen in the treatment of patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1988, Aug; 15 (8): 1205–1211.
22. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., Alegre C., Baumelou E., Begaud B., Dequeker J., Isomaki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment // Br J Rheumatol. 1998, Sep; 37 (9): 937–945.
23. Niethard F. U., Gold M. S., Solomon G. S., Liu J. M., Unkauf M., Albrecht H. H., Elkik F. Efficacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee // J Rheumatol. 2005, Dec; 32 (12): 2384–2392.
24. Spacca G., Cacchio A., Forgacs A., Monteforte P., Rovetta G. Analgesic efficacy of a lecithin-vehiculated diclofenac epolamine gel in shoulder periarthritis and lateral epicondylitis: a placebo-controlled, multicenter, randomized, double-blind clinical trial // Drugs Exp Clin Res. 2005; 31 (4): 147–154.
25. Галушко Е. А., Эрдес Ш. Ф. Изучение применения вольтарена в современной ревматологической практике // РМЖ. 2006, т. 14, № 4, 282–285.

---

Ю. А. Олюнин, доктор медицинских наук

ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН, Москва

Контактная информация: olyunin@mail.ru