Некоторые аспекты применения ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у кардиологических больных

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразования оказали влияние на развитие антитромбоцитарной терапии и способствовали появлению новых препаратов [1]. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинической практике антитромбоцитарными препаратами в настоящее время являются ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел.

В качестве лекарственного средства АСК известна с 1899 г. Несмотря на более чем 100-летний опыт использования и появление в последние годы новых антиагрегантов, АСК удалось сохранить за собой позиции «золотого» стандарта антитромбоцитарной терапии. В основе антитромбоцитарного действия АСК лежит ее способность необратимо ингибировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего снижается образование тромбоксана А2 — мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Циклооксигеназа имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Притом, что АСК блокирует обе изоформы, ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и поэтому не способны синтезировать белки, необратимое ингибирование ЦОГ-1 приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (в течение 7–10 дней). Именно способность необратимо блокировать ЦОГ-1 обусловливает стабильный и длительный антитромбоцитарный эффект АСК [2].

Клопидогрел по химической структуре относится к тиенопиридинам. Механизм антитромбоцитарного действия клопидогрела отличается от такового АСК и заключается в селективном и необратимом ингибировании P₂Y₁₂-рецепторов тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к угнетению стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов [3]. Клопидогрел является пролекарством и метаболизируется в печени в активный метаболит с помощью нескольких изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Исследования последних лет показали, что существуют полиморфизмы генов, носительство которых ассоциируется со снижением активности ферментов, участвующих в превращении клопидогрела в активный метаболит [4]. Так, носительство аллеля CYP2C19*1 обеспечивает полностью функционирующий метаболизм, тогда как носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 уменьшает функциональную активность ферментов, метаболизирующих клопидогрел. Установлено, что носительство различных аллелей CYP2C19 определяет не только фармакокинетику активного метаболита клопидогрела, но и антитромбоцитарный эффект. По данным ряда исследований [5–10], носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соотносится с меньшим подавлением агрегации тромбоцитов и более высокой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (включая тромбозы внутрикоронарных стентов) у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке (75 мг/сут).

Важно отметить, что при одновременном применении АСК и клопидогрела антитромбоцитарный эффект усиливается. Предполагают, что это обусловлено синергизмом между двумя препаратами в подавлении агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном [3, 11].

Ацетилсалициловая кислота, безусловно, является более изученным препаратом, чем клопидогрел, поэтому неудивительно, что спектр ее применения в кардиологии значительно шире. Назначение АСК позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных стабильной и ��естабильной стенокардией, инфарктом миокарда с наличием зубца Q на ЭКГ и без такового, после чрескожных коронарных вмешательств и операции аортокоронарного шунтирования, при цереброваскулярной болезни, а также у пациентов с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения. Согласно рекомендациям европейских, американских и российских медицинских сообществ при всех вышеперечисленных заболеваниях и состояниях рекомендован неограниченно долгий (пожизненный) прием АСК. В разных рекомендациях при одном и том же заболевании предписано использовать различные дозы АСК (так, например, в Европе поддерживающая доза АСК обычно составляет 75–100 мг/сут, а в США — 81 мг/сут), но предпочтительны все-таки низкие дозы АСК как минимально эффективные.

Клопидогрел рекомендуется использовать в основном в комбинации с АСК (так называемая двойная антитромбоцитарная терапия) при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, а также у больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, поскольку, как было показано в многочисленных крупных исследованиях, добавление клопидогрела к АСК в этих ситуациях превосходит по эффективности монотерапию АСК. Монотерапия клопидогрелом как альтернатива монотерапии АСК может быть рекомендована только при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей [12–14] и в качестве средства вторичной профилактики у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения [15–17]. Во всех остальных случаях монотерапия клопидогрелом возможна лишь при непереносимости АСК.

Рассмотрим более подробно некоторые аспекты применения АСК и клопидогрела в кардиологической практике.

Первичная профилактика ССЗ

Ацетилсалициловая кислота — единственный антитромбоцитарный препарат, рекомендованный для первичной профилактики ССЗ. В разное время были выполнены рандомизированные контролируемые исследования по первичной профилактике ССЗ: British Doctors’ Study (BDT), US Physicians’ Health Study (PHS), Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT), Primary Prevention Project (PPP) и Women’s Health Study (WHS). В 2009 году опубликованы результаты метаанализа [18], объединившего все 6 исследований, который включил 95 000 человек, 660 000 пациенто-лет, 3 554 неблагоприятных сердечно-сосудистых события (табл.). В целом снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у принимавших АСК составило 12% (p = 0,0001) и было достигнуто, главным образом, за счет уменьшения риска нефатального инфаркта миокарда. Терапия АСК практически не влияла на общее количество инсультов, но снижала риск ишемического инсульта на 14% (р = 0,05). Сердечно-сосудистая смертность у получавших АСК и плацебо не различалась, причем как у мужчин, так и у женщин. Частота больших (главным образом, желудочно-кишечных) кровотечений оказалась выше у получавших АСК (0,1% в год для АСК против 0,07% в год для плацебо, p < 0,0001). Метаанализ показал, что прием АСК позволяет предотвратить около 8 случаев инфаркта миокарда на каждую 1 000 мужчин и примерно 2 ишемических инсульта на каждую 1 000 женщин. Также было отмечено, что назначение АСК с целью первичной профилактики способно предупредить развитие 5 нефатальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при риске возникновения 3 желудочно-кишечных и 1 внутричерепного кровотечения на 10 000 пациентов в год.

Кроме того, в исследовании НОТ [19] была продемонстрирована польза назначения низких доз АСК (75 мг/сут) больным артериальной гипертонией с хорошо подобранной гипотензивной терапией. Так, на фоне приема АСК снижение риска развития инфаркта миокарда составило 36% (р = 0,002), любых сердечно-сосудистых осложнений — 15% (р = 0,003). Анализ подгрупп показал, что у некоторых категорий пациентов польза от применения АСК превышала риск геморрагических осложнений. Риск любых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был ниже на 45% у больных артериальной гипертензией с уровнем сывороточного креатинина ≥ 115 мкмоль/л, на 20% — при исходном систолическом АД ≥ 180 мм рт. ст., на 29% — при исход­ном диастолическом АД ≥ 107 мм рт. ст., на 22% — у пациентов с уровнем риска ССЗ ≥ 10% по шкале SCORE. При этом наибольший эффект терапии АСК был отмечен у больных с высоким и очень высоким уровнем риска ССЗ. Полученные результаты позволили экспертам рекомендовать низкие дозы АСК (75–150 мг/сут) больным артериальной гипертензией с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина или при очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений даже при отсутствии других ССЗ [20, 21].

В настоящее время нет данных об эффективности и безопасности монотерапии клопидогрелом в первичной профилактике ССЗ.

Использование комбинации АСК и клопидогрела с целью первичной профилактики ССЗ у лиц с высоким риском также нецелесообразно. Это продемонстрировал анализ подгрупп в исследовании CHARISMA [22]. Целью этого многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого клинического испытания являлось сравнение терапии клопидогрелом (75 мг/сут) и плацебо у пациентов, получающих низкие дозы АСК (75–162 мг/сут) с целью как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. В него включили 15 603 пациента в возрасте 45 лет и старше (средний возраст 64 года; 70% мужчин) с документированными симптомными ССЗ (ишемическую болезнь сердца имели около 50% участников; цереброваскулярную болезнь — около 35%; атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей — около 23%), а также с множественными факторами риска атеротромбоза. Половина пациентов (n = 7 802) получали клопидогрел и АСК (группа вмешательства), остальные участники (n = 7 801) — плацебо и АСК (группа контроля), однако прием препаратов досрочно прекратили 20,4% и 18,2% больных соответственно (p < 0,001), в том числе 4,8% и 4,9% — из-за развития побочных эффектов. Средний срок наблюдения составил 28 месяцев. Частота возникновения первичной конечной точки (инфаркт миокарда + инсульт + сердечно-сосудистая смерть) в группах клопидогрела и плацебо составила 6,8% и 7,3% соответственно (относительный риск (ОР) 0,93; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83–1,05; р = 0,22). По частоте серьезных кровотечений статистически значимых различий между группами клопидогрела и плацебо обнаружено не было (1,7% против 1,3% соответственно; ОР 1,25; 95% ДИ 0,97–1,61; р = 0,09), хотя имел место тренд в пользу плацебо. Таким образом, в целом для изученной выборки пациентов комбинированная терапия клопидогрелом и АСК не обнаружила преимуществ перед монотерапией АСК.

Анализ подгрупп показал, что среди 3 284 обследуемых с множественными факторами риска ССЗ частота первичной конечной точки в группе клопидогрела оказалась выше, чем в группе плацебо (6,6% против 5,5% соответственно), что сопровождалось увеличением риска неблагоприятных сосудистых событий на 20% (ОР 1,20; 95% ДИ 0,91–1,59; р = 0,20), которое, тем не менее, не достигало уровня статистической значимости. Однако при этом значительно возрастала смертность как от любых причин (5,4% против 3,8% в группе плацебо; р = 0,04), так и сердечно-сосудистая (3,9% против 2,2% в группе плацебо; р = 0,01). Результаты именно этого фрагмента исследования позволили сделать вывод о нецелесообразности использования монотерапии клопидогрелом с целью первичной профилактики ССЗ.

Напротив, использование клопидогрела с целью вторичной профилактики ССЗ в этом же исследовании оказалось более эффективным. На это указывает анализ подгрупп, включивший 12 153 симптомных больных с подтвержденными ССЗ. У этой категории пациентов частота первичной конечной точки в группе клопидогрела была ниже, чем в группе плацебо (6,9% против 7,9% соответственно), что сопровождалось снижением риска неблагоприятных событий на 12% (ОР 0,88; 95% ДИ 0,77–0,998; р = 0,046) без какого-либо влияния на риск сердечно-сосудистой смерти. По частоте больших кровотечений различий между принимавшими клопидогрел и плацебо выявлено не было, а частота малых геморрагий была значительно выше в группе клопидогрела (2,1% против 1,3% в группе плацебо; р < 0,001).

Антитромбоцитарная терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза

Прямое сопоставление монотерапии АСК с монотерапией клопидогрелом у больных высокого риска, недавно перенесших инфаркт миокарда, инсульт или имеющих клинические проявления атеросклероза артерий нижних конечностей, выполнено в рандомизированном контролируемом исследовании CAPRIE [23], результаты которого были опубликованы в 1996 году. Исследование было многоцентровым (384 лечебных учреждения из 16 стран) и включило 19 185 пациентов. Поводом для включения послужило наличие у больного одного из клинических проявлений атеросклероза: 1) инфаркта миокарда с формированием патологических зубцов Q на ЭКГ и/или повышением уровня кардиоспецифических ферментов более чем в 2 раза от верхней границы нормы давностью от нескольких дней до 35 суток; 2) ишемического инсульта (в том числе лакунарного) давностью от 1 недели до 6 месяцев; 3) симптомов атеросклероза периферических артерий (перемежающаяся хромота предположительно атеросклеротического генеза в сочетании со сниженным лодыжечно-плечевым индексом или хирургические вмешательства в связи с перемежающейся хромотой в анамнезе). Наличие одного из данных заболеваний — основной критерий для включения в исследование, в соответствии с которым пациентов распределили на три подгруппы. Однако у многих больных проявления атеросклероза не ограничивались одним сосудистым бассейном, нередко имело место сочетанное поражение (например, часть пациентов с ишемическим инсультом ранее перенесли инфаркт миокарда или имели сопутствующую перемежающуюся хромоту), поэтому распределение на подгруппы по основному критерию включения достаточно условно. Все пациенты были рандомизированы к приему либо АСК (325 мг/сут), либо клопидогрела (75 мг/сут) на протяжении 1–3 лет (средняя продолжительность антитромбоцитарной терапии составила 1,91 года).

Суммарная частота неблагоприятных событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и сердечно-сосудистая смерть) оказалась несколько ниже в группе клопидогрела (5,32% в год для клопидогрела против 5,83% в год для АСК), что соответствовало снижению ОР на 8,7% (95% ДИ 0,3–16,5; р = 0,043). В целом использование клопидогрела позволяло дополнительно предотвратить 5 неблагоприятных исходов на каждую 1 000 пролеченных больных в год. На основании полученных результатов сформировалась точка зрения, что если клопидогрел и имеет некоторое преимущество перед АСК, оно не является столь выраженным и очевидным, чтобы оправдать масштабную замену повсеместно доступной и дешевой АСК на более дорогой клопидогрел.

При анализе подгрупп оказалось, что если основанием для включения в исследование были недавно перенесенные инфаркт миокарда или ишемический инсульт, то эффективность АСК и клопидогрела была практически одинаковой. Если же больных включили в связи с клинически выраженным атеросклерозом артерий нижних конечностей, преимущество клопидогрела было более существенным, чем в исследовании в целом. Среди 6 452 пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей 3 198 были рандомизированы в группу АСК, 3 233 — в группу клопидогрела. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у данных больных представлена на рис. 1. Снижение риска любых неблагоприятных событий на фоне приема клопидогрела составило 23,8% в год, что соответствовало предотвращению 11 неблагоприятных исходов на 1 000 пролеченных пациентов.

Клопидогрел также превосходил АСК в способности предотвратить достаточно обширный инфаркт миокарда (с формированием патологических зубцов Q на ЭКГ и/или повышением уровня кардиоспецифических ферментов более чем в 2 раза от верхней границы нормы). У принимавших клопидогрел ОР этого осложнения за весь период наблюдения (1–3 года) был ниже на 19,2% (р = 0,008) [24].

Дальнейший ретроспективный анализ базы данных исследования CARPIE обнаружил, что эффективность клопидогрела была выше у больных, ранее перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, имевших несколько осложнений атеросклероза в анамнезе и страдающих сахарным диабетом, особенно инсулинзависимым.

Таким образом, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что в целом монотерапия клопидогрелом как минимум не уступает по эффективности монотерапии АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с клинически выраженными проявлениями атеросклероза. Нельзя исключить, что при наличии атеросклеротического заболевания клопидогрел может лучше АСК предотвращать инфаркт миокарда, особенно у больных с исходно высоким риском именно этого неблагоприятного исхода. Однако, поскольку эти данные были получены при анализе подгрупп (в основном ретроспективном), с уверенностью утверждать о наличии подобных закономерностей и, соответственно, делать вывод о преимуществе клопидогрела перед АСК у данных категорий пациентов не представляется возможным.

В уже упоминавшемся ранее исследовании CHARISMA было показано, что у больных со стабильными проявлениями атеросклероза (ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью и атеросклерозом артерий нижних конечностей) использование комбинации АСК и клопидогрела способно значительно снизить риск неблагоприятных исходов без существенного увеличения частоты больших кровотечений. Однако данная закономерность была выявлена при ретроспективном анализе подгрупп в исследовании, продемонстрировавшем в целом отрицательный результат, поэтому полученные данные нуждаются в подтверждении в проспективных исследованиях и не могут служить основанием для уверенного суждения о предпочтительности подобной стратегии лечения.

Безопасность антитромбоцитарной терапии

Основным побочным эффектом антитромбоцитарной терапии считается неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), начиная от симптомов диспепсии и заканчивая желудочно-кишечными кровотечениями, в ряде случаев оказывающихся фатальными. Несмотря на различия в механизмах антитромбоцитарного действия, неблагоприятное влияние на ЖКТ свойственно и АСК, и клопидогрелу. При этом нельзя сказать, что последний более безопасен в этом отношении, нежели АСК. Клопидогрел не оказывает существенного влияния на слизистую оболочку желудка лишь при кратковременном применении [25]. Однако поскольку тромбоциты являются источником ростовых факторов, стимулирующих ангиогенез в стенке желудка, то, необратимо подавляя функцию тромбоцитов, клопидогрел препятствует заживлению язв и эрозий [26]. По мнению экспертов, применение клопидогрела вместо АСК с целью профилактики желудочных кровотечений является нецелесообразным [26, 27].

Результаты многих исследований указывают на то, что, несмотря на отсутствие прямого раздражающего действия на слизистую оболочку, риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ на фоне монотерапии клопидогрелом достаточно высок. В исследовании же CAPRIE [28], напротив, частота желудочно-кишечных кровотечений в группе клопидогрела была ниже, чем в группе АСК (0,52% против 0,72% соответственно). Однако в этой работе использовали слишком высокую по современным представлениям дозу АСК (325 мг/сут). Рекомендуемые в настоящее время для длительного применения дозы АСК значительно ниже и в большинстве случае составляют 75–150 мг/сут. Также известно, что неблагоприятное воздействие АСК на слизистую ЖКТ и риск кровотечения зависят от дозы (рис. 2) и являются наименьшими при использовании в дозах до 100 мг/сут [29–31]. Как показали результаты крупного метаанализа [31], включившего 338 191 пациента, риск желудочно-кишечного кровотечения на фоне приема АСК в дозах, превышающих 325 мг/сут, и клопидогрела значительно выше, чем при терапии низкими дозами АСК и дипиридамолом (рис. 2). Еще в одном эпидемиологическом исследовании, выполненном методом «случай-контроль» с участием 8 309 пациентов, риск желудочно-кишечного кровотечения на фоне терапии клопидогрелом и АСК (100 мг/сут) возрастал в равной степени [32].

Пациентам с высоким риском развития желудочно-кишечных кровотечений для повышения безопасности длительного лечения клопидогрелом рекомендовано назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП), например, омепразола [1]. Однако в последние годы появились сомнения относительно целесообразности совместного использования ИПП и клопидогрела. Результаты некоторых исследований дали основание предполагать наличие взаимодействия между клопидогрелом и ИПП, которое снижает антитромбоцитарный эффект клопидогрела при одновременном применении с ИПП. Существует несколько возможных объяснений данного феномена. Во-первых, некоторые ИПП могут препятствовать превращению клопидогрела в биологически активную форму, уменьшая тем самым его эффективность и увеличивая риск неблагоприятных исходов, обусловленных активацией свертывания крови. Во-вторых, метаболизм ИПП и клопидогрела контролирует один и тот же ген CYP2C19. Допускается существование и других механизмов влияния ИПП на эффективность клопидогрела. Вместе с тем данные о наличии взаимодействия между клопидогрелом и ИПП противоречивы и относятся преимущественно к одному представителю этой группы — омепразолу. В отдельных исследованиях показано, что клопидогрел не взаимодействует с другими ИПП, в частности, с пантопразолом. Клиническое значение взаимодействия клопидогрела и ИПП окончательно не определено. Эксперты сходятся на том, что врачам следует соблюдать осторожность и назначать ИПП только при наличии у пациента очевидных проблем со стороны ЖКТ, которые не контролируются приемом Н2-блокаторов. Если использование ИПП все же необходимо и оправдано, то, вероятно, следует избегать назначения омепразола и отдавать предпочтение другим ИПП, например, пантопразолу.

С целью улучшения переносимости лечения, защиты слизистой оболочки желудка и уменьшения вероятности развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при длительном применении следует использовать «защищенные» лекарственные формы АСК — кишечнорастворимые или буферные. Имеются данные [33, 34], что субъективная переносимость и профиль безопасности буферных форм АСК лучше, чем кишечнорастворимых. Примером буферной формы АСК является препарат Кардиомагнил, содержащий наряду с АСК кислотный буфер — невсасывающийся антацид гидроксид магния. Добавление гидроксида магния позволяет защитить слизистую оболочку желудка от неблагоприятного воздействия АСК, не снижая при этом ее антитромбоцитарный эффект [35].

Таким образом, и АСК, и клопидогрел являются эффективными антитромбоцитарными препаратами, давно и успешно применяемыми в кардиологической практике. Несмотря на появление в последние годы новых антиагрегантов, АСК по-прежнему остается наиболее востребованным антитромбоцитарным препаратом и удерживает свои позиции «золотого» стандарта. Клопидогрел хотя и продемонстрировал несколько большую, чем АСК, эффективность в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых эпизодов у больных высокого риска в исследовании CAPRIE, тем не менее, редко используется в качестве монотерапии.

Литература

1. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (6): Приложение 6.
2. Панченко Е. П., Добровольский А. Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999. 464 с.
3. Coulell A. J., Markham A. Clopidogrel // Drugs. 1997; 54: 745–750.
4. Hulot J.-S., Bura A., Azizi M. et al. Cytochrome P450 2 C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. 2006; 108: 2244–2247.
5. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M. F. et al. Cytochrome P450 2 C19681G>A polymorphism and high on clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents // J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 1925–1934.
6. Mega J. L., Close S. L., Wiviott S. D. et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel // N Engl J Med. 2009; 360: 354–362.
7. Collet J.-P., Hulot J.-S., Pena A. et al. Cytochrome P450 2 C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet. 2009; 373: 309–317.
8. Sibbing D., Stegherr J., Latz W. et al. Cytochrome P450 2 C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention // Eur Heart J. 2009; 30: 916–922.
9. Giusti B., Gori A. M., Marcucci R. et al. Relation of cytochrome P450 2 C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis // Am J Cardiol. 2009; 103: 806–811.
10. Shuldiner A. R., O’Connell J. R., Bliden K. P. et al. Association of cytochrome P450 2 C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy // JAMA. 2009; 302: 849–857.
11. Plosker G. L., Lyseng-Williamson K. A. Clopidogrel. A review of its use in the prevention of thrombosis // Drugs. 2000; 64: 613–646.
12. Antithrombotic Therapy in Peripheral Artery Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012; 141 (2) (Suppl): 669–690.
13. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic): Executive Summary // Circulation. 2006; 113: 1474–1547.
14. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases // Eur Heart J. 2011; 32: 2851–2906.
15. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (6): приложение 2.
16. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 // Cerebrovasc Dis. 2008; 25 (5): 457–507.
17. Adams R., Albers G., Alberts M. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack // Stroke. 2008; 39: 1647–1652.
18. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009; 373: 1849–1860.
19. Zanchetti A., Hansson L., Dahlof B. et al., on behalf of the HOT Study Group. Benefit and harm of low-dose aspirin in well-treated hypertensives at different baseline cardiovascular risk // J Hypertens. 2002; 20: 2301–2307.
20. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (третий пересмотр) //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7 (6): приложение 2.
21. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2013; 34: 2159–2219.
22. Bhatt D. L., Fox K. A. A., Hacke W. et al., for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events // N Engl J Med. 2006; 354: 1706–1717.
23. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996; 348: 1329–1339.
24. Cannon C. P., on behalf of the CAPRIE Investigators. Effectiveness of Clopidogrel Versus Aspirin in Preventing Acute Myocardial Infarction in Patients With Symptomatic Atherothrombosis (CAPRIE Trial) // Am J Cardiol. 2002; 90: 760–762.
25. Fork F. T., Lafolie P., Toth E., Lindgarde F. Gastroduodenal tolerance of 75 mg clopidogrel versus 325 mg aspirin in healthy volunteers. A gastroscopic study // Scand J Gastroenterol. 2000; 35 (5): 464–469.
26. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // Circulation. 2008; 118: 1894–1909.
27. Lai K. C., Chu K. M., Hui W. M. et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4 (7): 860–865.
28. Bhatt D. L., Hirsch A. T., Ringleb P. A. et al., on behalf of the CAPRIE investigators. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin // Am Heart J. 2000; 140: 67–73.
29. Serebruany V. L., Steinhubl S. R., Berger P. B. et al. Analysis of Risk of Bleeding Complications After Different Doses of Aspirin in 192,036 Patients Enrolled in 31 Randomized Controlled Trials // Am J Cardiol. 2005; 95: 1218–1222.
30. Patrono C., Baigent C., Hirsh J., Roth G. Antiplatelet Drugs. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition) // Chest. 2008; 133: 199S–233S.
31. Serebruany V. L., Malinin A. I., Eisert R. M., Sane D. C. Risk of Bleeding Complications With Antiplatelet Agents: Meta-Analysis of 338,191 Patients Enrolled in 50 Randomized Controlled Trials // Am J Hematol. 2004; 75: 40–47.
32. Lanas A., Garcia-Rodriguez L. A., Arroyo M. T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations // Gut. 2006; 55: 1731–1738.
33. Баркаган З. С., Котовщикова Е. Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клиническая фармакология и терапия. 2004; 13 (3): 1–4.
34. Верткин А. Л., Аристархова О. Ю., Адонина Е. В. и др. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС // РМЖ. 2009; 17 (9): 570–575.
35. Яковенко Э. П., Краснолобова Л. П., Яковенко А. В. и др. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце. 2013; 12 (3): 145–150.

Н. М. Воробьёва, доктор медицинских наук

ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва

Контактная информация: natalyavorobjeva@mail.ru