Патогенетические основы развития острой фазы ответа на внутривенное введение азотсодержащих бисфосфонатов

Постменопаузальный остеопороз (ПМО) — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, которые приводят к повышению хрупкости костей, являясь одной из социальных проблем в развитых странах мира. Частота заболеваемости увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни. Особенно остро эти проблемы актуальны для женщин и определяются его широкой распространенностью среди населения, многофакторной природой, высокой частотой инвалидизации, а в ряде случаев смертельными исходами [1–3].

С точки зрения доказательной медицины наиболее эффективными лекарственными средствами терапии ПМО являются бисфосфонаты (БФ) [4]. Несмотря на то, что первые исследования по изучению воздействия БФ на кость были проведены более 30 лет назад, активное применение последних для лечения остеопороза начато только в последние 15 лет. Разработка нескольких поколений препаратов бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза. В результате фармакотерапии БФ можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болевого симптома в костях, снижением риска возникновения переломов в среднем на 40–70% и улучшением качества жизни больных [5, 6].

Этот класс лекарственных средств (ЛС) создан на основе неорганических пирофосфатов — синтетических производных фосфоновых кислот, которые отличаются наличием в своей химической структуре замены атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р). Две фосфонатные группы функционируют в роли «зацепки» в костной ткани и определяют механизм действия бисфосфонатов. Наличие ОН-группы способствует связыванию с поверхностью кости. Кроме того, в структуре боковых цепей бисфосфонатов имеется два радикала (R₁ и R₂). R₂ облегчает физико-химическое связывание бисфосфонатов с гидроксиапатитом и определяет биологическое действие ЛС на костные клетки [7].

Совсем недавно был изучен молекулярный механизм действия бисфосфонатов. Он касается ключевого фермента внутриклеточного мевалонатного пути синтеза холестерина — фарнезилдифосфатсинтазы (FDPS — farnesyl diphosphate synthasе, ФДС), который является мишенью для этих соединений. Азотсодержащие БФ способны ингибировать мевалонатный путь биосинтеза холестерина в остеокластах за счет торможения фермента ФДС. К продуктам метаболизма мевалоната относится не только холестерин, но и специфические низкомолекулярные G-белки семейства Rab, Rac, Rap и Rho (рис. 1). Они участвуют в процессах внутриклеточной передачи сигналов, пролиферации, дифференцировки, апоптоза, миграции клеток, регуляции транскрипции генов, в поддержании цитоскелета и в осуществлении защитных реакций костных клеток. Различная способность бисфосфонатов подавлять активность ФДС детерминирована участком R₂. При ингибировании бисфосфонатом фермента ФДС эти G-белки не подвергаются посттрансляционной модификации с помощью фарнезилпирофосфата и геранил-пирофосфата. Механизм торможения пренилирования G-белков потенцирует апоптоз остеокластов [8–10].

Ряд исследователей проанализировали изменения отдельных цитокинов в периферической крови после введения различных азотсодержащих БС (золедронат, ибандронат, алендронат). Через 28–36 часов после инфузии золедроната был зафиксирован пик подъема интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерферона-γ (ИНФ-γ) в сыворотке крови. Повышенные значения данных показателей сохранялись в течение 3–5 дней после инфузии [11]. Азотсодержащие БС способны выступать в роли небелкового фосфатного антигена, впрочем, как и энзимы мевалонатного пути синтеза холестерина: изопентил дифосфат, диметилаллил фосфат [12]. Данные химические соединения связываются с рецепторами γ,δ-Т-лимфоцитов, активируя их напрямую. Непрямой механизм активации γ,δ-Т-лимфоцитов связан с тем, что ингибирование ФДС влечет за собой повреждение внутриклеточного синтеза изопреноидных липидов и тормозит пренилирование низкомолекулярных протеинов (рис. 2) [13–15, 21, 22].

В 7-дневной культуре человеческой периферической крови in vitro было отмечено достоверное повышение уровня мононуклеарных клеток (γ,δ-Т-лимфоцитов CD3+ популяции). Причем в крови пациентов, пролеченных золедроновой кислотой, уровень Т-лимфоцитов повышался на 59,0%; ибандроновой кислотой — на 37,1%; алендронатом — на 46,2%; клодронатом — на 4,5%. Т-лимфоциты несут ответственность за осуществление антибактериального, противопаразитарного, противоопухолевого защитного эффекта. По этой причине активация Т-лимфоцитов азотсодержащими бисфосфонатами является проявлением их иммуномодулирующего действия [16].

Dunford и соавт. исследовали способность бисфосфонатов ингибировать ФДС in vitro, используя гомогенаты J774 макрофагов и рекомбинантную человеческую ФДС. Результаты исследования демонстрируют 70-кратную разницу в силе действия между памидронатом и золедроновой кислотой. Различия в антирезорбтивной активности среди БФ были выше in vivo (300-кратное различие между памидронатом и золедроновой кислотой). Ингибирующая активность бисфосфонатов на ФДС тесно связана с их антирезорбтивным действием. Dunford и соавт. показали достоверную корреляцию между антирезорбтивным действием бисфосфонатов и их способностью ингибировать ФДС (r = 0,95, р < 0,0001; Spearman’s rho correlation) [17].

Кроме того, подавление активности ФДС способствует накоплению продуктов промежуточного метаболизма изопреноидов в мевалонатном пути биосинтеза холестерина. К ним относятся изопентилдифосфат и геранилдифосфат. Именно они опосредуют развитие постинфузионной реакции в ответ на введение азотсодержащих бисфосфонатов [10].

В многоцентровом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании HORIZON PFT с участием 3889 женщин с постменопаузальным остеопорозом были подробно проанализированы симптомы реакции острой фазы (РОФ) после внутривенного введения золедроновой кислоты в течение 36 месяцев.

Для удобства все симптомы РОФ были условно разделены на 5 групп:

1. Гипертермия: лихорадка, прилив холодный, прилив горячий.
2. Скелетно-мышечные проявления: отек суставов, локальная скелетно-мышечная боль, распространенная скелетно-мышечная боль, ригидность мышц.
3. Гастроинтестинальные симптомы: боль в животе, анорексия, диарея, тошнота, рвота.
4. Глазные проявления: признаки иридоциклита, боль в глазах.
5. Общие симптомы: слабость, головокружение, отечность, гриппоподобный синдром, головная боль, обморок, вазомоторный ринит, жажда, бессонница [18].

По данным исследования после введения золедроновой кислоты отмечались нежелательные реакции острой фазы (РОФ) длительностью обычно не более 3 дней после введения препарата у 801 (20,6%) пациентки из группы плацебо (n = 3876) и у 1901 (48,9%) из группы пациенток, получающих золедроновую кислоту (n = 3889).

Наиболее распространенными симптомами были повышение температуры тела, озноб или приливы жара. На втором месте по частоте развития отмечались боли в костях, мышцах. Реже наблюдались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), иридоциклиты, назофарингиты, отек суставов.

Исследователи отмечают, что симптомы РОФ имели преходящий характер и по продолжительности редко превышали 3 дня. С каждой последующей инфузией уменьшалась их длительность и степень выраженности. Кроме того, авторы рассчитали риски возникновения нежелательных явлений. Оказалось, что основными факторами риска возникновения РОФ являются молодой возраст, высокие значения индекса массы тела (ИМТ), азиатская раса. Кроме того, РОФ чаще наблюдали у пациентов с остеоартритами и онкологическими заболеваниями в анамнезе. Гораздо реже РОФ развивались у курильщиков, пациентов с сахарным диабетом, у людей, принимающих нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы ЦОГ-2, статины [8, 18].

В Сиднее (Австралия), в педиатрическом институте эндокринологии и диабета проведено ретроспективное исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности терапии золедроновой кислотой различных остеопатий у 68 детей в возрасте от 2,2 до 18 лет. Было проанализировано несколько режимов терапии от 0,0125 мг/кг до 0,05 мг/кг каждые 6 месяцев. Следует отметить, что режим для взрослого человека составляет в среднем 0,06 мг/кг. Костная патология включала аваскулярный некроз костной ткани на фоне дерматомиозитов, болезни Крона, остеопороз на фоне длительного использования стероидов, иммобилизации, псевдоартрозов и т. д. Исходно проводили забор крови на общий кальций, креатинин, витамин D

₃, паратиреоидный гормон, С-реактивный белок. Измеряли рост, вес, ИМТ, ППТ (общая площадь поверхности тела), мышечную массу, массу жировой ткани. Данный скрининг проводили в течение 48–72 часов после каждой инфузии. Часть детей предварительно и в течение 3 дней после инфузии получали препараты кальция 2 г и 5000 ЕД эргокальцитриола. У 42% детей после инфузии золедроновой кислоты в дозе 0,0125 мг/кг отмечали гипокальциемию (< 2,1 ммоль/л) и у 74% в дозе 0,025 мг/кг. Соответственно, в группе детей, предварительно принимающих кальций и витамин D, случаи гипокальциемии были крайне редкими (p < 0,05). Через 48 часов после инфузии у 77% детей отмечались гриппоподобные симптомы. У 68% — боли в мышцах и костях, у 52% — лихорадка, у 35% — тошнота и рвота, у 17% — головная боль. В 16% случаев отмечались парестезии на фоне гипокальциемии. Все симптомы не имели тяжелого течения. Средняя продолжительность симптомов составила 24 часа. Частота гриппоподобных симптомов превалировала в группе детей, получающих терапию золедроновой кислотой в дозе 0,05 мг/кг, в сравнении с минимальным режимом введения — 0,0125 мг/кг (р < 0,05). В группе детей с отмеченными симптомами постдозной реакции было зарегистрировано достоверное повышение уровня С-реактивного белка. Последующие инфузии не сопровождались развитием данных симптомов. Авторы исследования отмечают дозозависимый эффект золедроната на развитие симптомов постдозной реакции, которые носят воспалительный характер [19].

Другие исследования продемонстрировали взаимосвязь сывороточных концентраций витамина D и риска развития симптомов реакции острой фазы. В одном из них 90 женщинам в возрасте 63,7 ± 10,6 года проводили антирезорбтивную терапию остеопороза золедроновой кислотой. После чего все женщины были рандомизированы в две группы: с наличием симптомов реакции острой фазы (РОФ+) и без них (РОФ–). Случаи повышения уровня С-реактивного белка и температуры тела являлись критериями отбора. Сывороточные концентрации витамина D менее 30 нг/мл регистрировали у 31% пациенток с РОФ+ и у 76% без РОФ–. Относительный риск возникновения симптомов РОФ у женщин с дефицитом витамина D составил 5,8 (95%, ДИ 5,30–6,29; р < 0,0002) и 2,38 (95%, ДИ 1,85–2,81; р < 0,028) для женщин с нормальными значениями витамина D. Уровни витамина в сыворотке крови обратно коррелировали со степенью повышения температуры тела после инфузии золедроновой кислоты (r = –0,64, р < 0,0001) и уровнем С-реактивного белка (r = –0,79; р < 0,001). Температура тела выше 37,0 °С и патологическое повышение значений С-реактивного белка чаще наблюдали у женщин с уровнем витамина D менее 30 нг/мл. Авторы делают вывод о том, что витамин D так или иначе вовлечен в иммунологические механизмы развития РОФ после приема бисфосфонатов [20].

Механизм действия азотсодержащих бисфосфонатов имеет сложный многонаправленный характер. Развитие специфической симптоматики в ответ на внутривенное введение бисфосфонатов доказывает вмешательство данных соединений в систему иммунологического ответа и требует проведения направленных исследований в этой области.

Литература

1. Михайлов Е. Е., Беневоленская Л. И., Мылов Н. М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. 1997. № 3. С. 20–27.
2. Green A. D., Colon-Emeric C. S. Does this woman have osteoporosis? // JAMA. 2004. № 292 (23). P. 2890–2900.
3. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline for Pacients and Families. July 2006.
4. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevenyion and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocr. Prac. 2003. Vol. 9, № 6. P. 544–564.
5. Black D. M. Presented at: ASBMR 28 th Annual Meeting; September 15–19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054.
6. Brown J. P., Josse R. G. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. 2002. Vol. 167 (10). Р. 1–34.
7. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) № 71: Management of osteoporosis: a national clinical guideline. June 2003. www.sign.ac.uk.
8. Lyles K. W., Colon-Emeric C. S., Magaziner J. S. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fructure and Mortality after Hip Fracture // New Engl. J. Med. 2007. P. 357.
9. Manolagas S. C. Birth and death of bone cell: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis // Endocr. Rev. 2000. Vol. 21. Р. 115–137.
10. Schweitzer D. H., Oostendorp-van de Ruit M. Interleukin-6 and the acute phase response during treatment of patient with Paget’s disease with the nitrogen-containing bisphosphonate dimethylaminohydroxypropylidene bisphosphonate // J Bone Miner Res. 1995. Vol. 10 (6). Р. 956–962.
11. Olson K., Poznak C. Significance and impact of bisphosphonate-induced acute phase responses // Jour of Oncology Pharmacy Practice. 2007. Vol. 13. Р. 223.
12. Kunzmann V., Bauer E. Stimulation of gammadelta T cells by aminobisphosphotates and induction of antiplasma cell activity in multiple myeloma // Blood. 2000. Vol. 96. Р. 384–392.
13. Bijvoet O. L., Frijlink W. B. Role of the mononuclear phagocyte system? // Arthritis Rheum. 1980. Vol. 23 (10). Р. 1193–1204.
14. Thompson К., Michael J. Cytosolic Entry of Bisphosphonate Drugs Requires Acidification of Vesicles after Fluid-Phase Endocytosis // Molec Pharm. 2005. № 6. Vol 69. Р. 1624–1632.
15. Thompson K., Rogers M. J. Statins Prevent Bisphosphonate-Induced γ, δ-T-Cell Proliferation and Activation In Vitro // J Bone and Min Res. 2004. № 2. Vol. 19. Р. 278.
16. Sauty A., Pecherstorfer M. IL-6 and TNF-? levels after bisphosphonate treatment in vitro and in patient with malignancy // Bone. 1996. Vol. 18 (6). Р. 133–139.
17. Dunford J. E. Molecular targets of the nitrogen containing bisphosphonates: the molecular pharmacology of prenyl synthase inhibition // Curr Pharm Des. 2010. Vol. 16 (27). Р. 2961–2969.
18. Reid. D., Delmas P. The Addition of Once-Yearly Zoledronic Acid 5 mg to Non-Bisphosphonate Treatment for Osteoporosis Reduce Fractures in Postmenopausal Women: The HORIZON RFT // 19 th Annual Meeting. Orlando, USA. 2008. P. 36.
19. Craig F., Mansoor H., Janet H. Acute phase response and mineral status following low dose intravenous zoledronic acid in children // Bone. 2007. № 41. Р. 366–370.
20. Bertoldo F., Pancheri S., Zenari S. Serum 25-Hydroxyvitamin D levels modulate the acute-phase response associated with the first nitrogen-containing bisphosphonate infusion // JBMR. 2010. № 3. Vol. 25. Р. 447–454.
21. Parfitt A. M. Osteonal and hemi-osteonal remodeling: the spatial and temporal framework for signal traffic in adult human bone // J. Cell Biochem. 1994. Vol. 55. P. 273–286.
22. Thiebaud D., Sauty A. An in vitro and in vivo study of cytokines in the acute phase response associated with bisphosphonate // Calcif Tissue Int. 1997. Vol. 61 (5). Р. 386–392.

---

О. В. Якушевская¹, кандидат медицинских наук
С. В. Юренева, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ НЦ АГиП им. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: ykushox83@mail.ru