Анализ клинического опыта применения отечественного дженерика золедроновой кислоты для лечения остеопороза

Поддержка производства дженериков и их использования в клинической практике — одна из стратегических целей ВОЗ для обеспечения широкого доступа населения к медицинской помощи [1]. Достоинством дженерических лекарственных средств является доступная для пациентов цена и большой опыт практического применения, при этом качество воспроизведенных препаратов и их клиническая эффективность по сравнению с оригиналом могут существенно отличаться [2].

Применение дженериков актуально у больных с остеопорозом (ОП) — системным заболеванием скелета, для которого характерно снижение массы и качества костной ткани, что проявляется переломами при незначительной травме [3]. ОП в России, как и во всем мире, представляет одну из важнейших проблем здравоохранения и выявляется в среднем у 30,5–33,1% женщин и у 22,8–24,1% мужчин старше 50 лет, что составляет более 10 млн человек [4]. Несмотря на имеющиеся в мире тенденции повышения значения ОП как проблемы, в России это заболевание до сих пор не признано социально значимым, в связи с чем больные ОП в большинстве случаев не получают бесплатного лекарственного обеспечения. 76% таких пациентов приобретают препараты за счет собственных средств, и высокая стоимость терапии является основной причиной нерегулярного лечения и самым существенным фактором низкого качества медицинской помощи больным ОП [5].

В связи с доступностью и оптимальным соотношением эффективность/стоимость, для лечения ОП широко назначаются дженерики бисфосфонатов, однако их качество может варьировать и требует внимательной оценки. В частности, имеются данные о различиях в переносимости оригинальных бисфосфонатов и их производных у больных ОП, что приводит к ухудшению приверженности терапии и снижению клинической эффективности при лечении последними [6]. В Канаде у пациентов, которые ранее лечились оригинальным алендронатом и перешли на терапию дженериками, отмечается повышение частоты побочных реакций, что сопровождается учащением прерывания и прекращения лечения, а у некоторых больных наблюдается потеря минеральной плотности кости (МПК) [7]. В Швеции терапия дженериками алендроната также характеризуется меньшей приверженностью лечению [8].

Особый интерес представляет изучение эффективности и переносимости у больных ОП дженериков золедроновой кислоты в дозировке 5 мг, поскольку они совсем недавно, позже дженериков других бисфосфонатов, появились на фармацевтическом рынке, и не проходят исследований биоэквивалентности как растворы. Первым и пока единственным дженерическим препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг, зарегистрированным в РФ для лечения ОП, является Резокластин ФС. Учитывая отсутствие домаркетинговых клинических испытаний, для оценки эффективности и переносимости Резокластина ФС по решению Президиума Российской ассоциации по ОП проведен анализ российского клинического опыта применения препарата.

Материал и методы исследования

Исследование проведено в форме ретроспективного анализа результатов лечения больных ОП препаратом Резокластин ФС практикующими врачами. Для получения данных был сделан запрос в медицинские учреждения, где применяется Резокластин ФС, на предоставление в едином статистическом формате клинических результатов лечения препаратом больных ОП.

В анализ включали женщин в периоде постменопаузы длительностью не менее 1 года в возрасте 40–80 лет, страдающих постменопаузальным, глюкокортикоидным или другими вторичными формами ОП, а также мужчин в возрасте 25–80 лет с диагнозом идиопатического, сенильного или вторичного ОП, которые по клиническим показаниям получали терапию препаратом Резокластин ФС. Резокластин ФС должен был назначаться внутривенно капельно в дозе 5 мг золедроновой кислоты на 100 мл физиологического раствора (длительность инфузии 15 минут) с кратностью 1 раз в год на фоне сопутствующего приема кальция и витамина D. Критериями невключения больных в исследование были: терапия каким-либо антиостеопоротическим препаратом (кроме кальция и витамина D) в течение 6 месяцев, предшествующих первому введению Резокластина ФС, или одновременно с ним, применение Резокластина ФС в других дозировках или по другим показания, кроме ОП, тяжелые сопутствующие заболевания и состояния, которые могли повлиять на результаты лечения, и отсутствие согласия больного на предоставление данных для статистического анализа.

Для каждого больного требовалось указать возраст, диагноз (патогенетический тип ОП), наличие и характер предшествующей терапии ОП, присутствие в анамнезе низкоэнергетических переломов, в том числе компрессионных переломов тел позвонков, для женщин — длительность периода постменопаузы. Персональные данные пациентов не заполнялись и не обрабатывались. Терапию оценивали по динамике уровня маркера резорбции костной ткани CTx (С-терминального телопептида коллагена типа I), МПК, болевого синдрома в спине, роста пациентов и частоте побочных реакций. Для обработки предоставляли данные тех исследований, которые рутинно используются специалистами при наблюдении больных ОП на фоне лечения. Помимо этого, врачи и пациенты должны были дать свою субъективную оценку качества лечения.

Данные о динамике маркера костной резорбции СТх в сыворотке получены у пациентов, наблюдавшихся в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, где проводили все исследования данного показателя на электрохемилюминисцентном анализаторе «Elecsys 1010» до начала лечения и в динамике через 3 месяца после первого введения препарата.

Исследование МПК у всех пациентов было проведено методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в позвоночном сегменте L1-L4, шейке бедра, большом вертеле и проксимальном отделе бедра в целом. Больные, включенные в исследование, проводили денситометрическое исследование на денситометрах, используемых в медицинских учреждениях, где они наблюдались. Обязательным условием было проведение контрольных денситометрических измерений только на том же приборе, на котором проводилось исследование МПК до начала лечения. Для верификации диагноза ОП результаты денситометрических измерений выражали в виде T-критерия для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет или Z-критерия для более молодых больных [3], для оценки динамики МПК на фоне лечения использовали % изменений абсолютных значений плоскостной МПК (г/см2).

Уровень болевого синдрома в спине предлагалось оценивать в баллах: 0 — боли не беспокоят, 1 — очень легкая эпизодическая боль, 2 — легкие, периодически возникающие боли, не влияющие на повседневную активность и работоспособность, 3 — умеренная часто возникающая боль, снижающая повседневную активность и деятельность, 4 — сильные боли, значительно нарушающие повседневную активность и деятельность, 5 — очень сильная постоянная боль, не позволяющая двигаться и выполнять какую-либо деятельность.

Данные о побочных реакциях собирались на этапах первой недели лечения (ранние острофазные реакции после введения препарата), 3-го, 6-го, 12-го, 18-го и 24-го месяца терапии. Требовалось фиксировать все отклонения в клиническом состоянии пациента или лабораторных анализах.

Степень удовлетворенности качеством лечения препаратом оценивали в баллах по 4 пунктам: 1) эффективность препарата, 2) удобство приема, 3) переносимость, 4) общая оценка терапии. Для каждого случая лечения предусматривалось 2 оценки — самого больного и врача, которые выставлялись по результатам 12 месяцев и 24 месяцев терапии (если уже был данный срок лечения) и соответствовали следующим баллам: 1 — низкая, 2 — средняя, 3 — хорошая, 4 — очень хорошая, 5 — отличная.

Заполненные таблицы с данными получены из 7 медицинских центров г. Москвы, Санкт-Петербурга и Краснодара. В статистический анализ были включены 123 больных (118 женщин и 5 мужчин).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программ Microsoft Exell и Microsoft Statistica 6.1. Значения показателей в группах с нормальным распределением приведены в виде средних и квадратичного стандартного отклонения — М ± d, при отсутствии нормального распределения — в виде медианы и 25-го и 75-го квартилей — Ме [25%; 75%]. Для оценки статистической значимости изменения исследуемых показателей использовали критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования

Данные о динамике маркера костной резорбции СТх на фоне терапии получены у 10 больных постменопаузальным ОП в возрасте от 47 до 74 лет с длительностью периода постменопаузы от 10 до 25 лет, 8 из которых не получали ранее какой-либо патогенетической терапии ОП, а 2 больных прекратили лечение алендронатом не менее чем за 6 месяцев до первого введения Резокластина ФС (табл. 1). В этой группе уровень СТх снизился в среднем на 78% через 3 месяца после введения Резокластина ФС по сравнению с уровнем до лечения — с 0,74 нг/мл [0,68; 0,78] до 0,15 нг/мл [0,13; 0,56], p = 0,0269 (рис. 1).

Основную исследуемую группу составили 123 больных (118 женщин и 5 мужчин) в возрасте 27–78 лет (средний возраст 61,4 ± 9,1 года), страдавших первичным (91,8%, 113/123) или вторичным системным ОП (8,2%, 10/123) и получавших терапию Резокластином ФС длительностью от 6 до 24 месяцев. 55,3% (68/123) пациентов имели тяжелый ОП с компрессионными деформациями тел позвонков (табл. 1).

По данным костной денситометрии в этой группе МПК в поясничном сегменте позвоночника L1-L4 повысилась через 12 мес на 3,4% (р < 0,001, n = 87) и через 24 мес — на 5,7% (р < 0,05, n = 11), в шейке бедра — на 1,6% (р < 0,0001, n = 64) и 2,5% (р < 0,05, n = 11) соответственно, в проксимальном отделе бедра — на 2,6% (р < 0,01, n = 64) и 3,8% (р < 0,05, n = 11) соответственно (табл. 2).

Медиана уровня боли в спине в исследуемой группе исходно составила 3,0 балла [1,0; 4,0] по 5-балльной оценочной шкале. Несмотря на тот факт, что более половины пациентов имели тяжелый ОП с компрессионными деформациями тел позвонков, через 6 месяцев медиана выраженности болевого синдрома в спине снизилась до 2,0 баллов [1,0; 3,0] (р < 0,000001, n = 55), через 12 месяцев — до 1,0 балла [0; 2,0] (р < 0,000001, n = 56), а через 18 и 24 месяцев лечения болевой синдром у большинства больных был купирован — соответственно 0 баллов [0; 1,0] (р = 0,0026, n = 15) и 0 баллов [0; 1,0] (р = 0,00087, n = 16) (рис. 2). Средние значения роста больных в течение двух лет лечения достоверно не изменились.

После первого введения Резокластина ФС в дозе 5 мг у 40% больных наблюдались нежелательные явления, в основном за счет гриппоподобного синдрома (38,2%). В течение первого года в 15,1% случаев лечения отмечены также эпизоды гипокальциемии и в 2,7% — случаи фибрилляции предсердий. После второй инфузии препарата (12 месяцев) побочные реакции отмечены у 22,9% пациентов, в том числе гриппоподобный синдром — у 1,8% больных, миалгия — у 5,3%, снижение клиренса креатинина — у 2,7%, гипокальциемия — у 7,1%, фибрилляция предсердий — у 1,8% больных. После третьего введения препарата (24 месяца) осложнений не было (табл. 3).

Результаты параллельной субъективной оценки врачей и пациентов качества лечения препаратом через 12 месяцев получены по 96 больным, через 24 месяца — по 23 больным. Врачи и пациенты практически во всех случаях оценили эффективность, удобство, переносимость и качество терапии в целом на уровне 3–5 баллов, и средний балл практически почти всегда был близок к максимальному. Исключение составила удовлетворенность больных переносимостью лечения после первого введения препарата: здесь оценки колебались от 1 (самого низкого) до 5 (наивысшего) балла, составив в среднем 3,96 балла (табл. 4).

Обсуждение полученных результатов

Результаты исследования свидетельствуют о хорошей эффективности и переносимости терапии препаратом Резокластин ФС в дозе 5 мг у больных системных ОП.

По данным исследований in vivo и in vitro золедроновая кислота обладает наиболее выраженным антирезорбтивным действием в сравнении с другими бисфосфонатами, применяемыми в клинической практике лечения ОП [9]. Через 12 месяцев после введения оригинального препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг отмечалось снижение уровня маркера резорбции СТх на 59% (95% ДИ 55–63), на более ранних сроках после введения препарата это подавление несколько выше [10]. Уже через 3 месяца после назначения Резокластина ФС в эквивалентной дозе уровень СТх в сыворотке снизился в среднем на 78% по сравнению с уровнем до лечения, что позволило судить о высокой антирезорбтивной активности препарата.

Лечение в течение 3 лет больных постменопаузальным ОП оригинальным препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг сопровождается повышением МПК в позвоночнике на 6,7%, проксимальном отделе бедра — на 6,0%, шейке бедра — на 5,1% [10]. Мы анализировали динамику МПК через 1 и 2 года лечения Резокластином ФС в той же дозе, и она составила соответственно +3,4% (р < 0,001) и +5,7% (р < 0,05) в позвоночнике, +2,6% (р < 0,01) и +3,8% (р < 0,05) в проксимальном отделе бедра, +1,6% (р < 0,0001) и +2,5% (р < 0,05) в шейке бедра. С учетом различий исследований в дизайне и исследуемых выборках, можно заключить о сходном влиянии Резокластина ФС и оригинального препарата на МПК.

У больных, получавших терапию Резокластином ФС, отмечалось заметное снижение интенсивности болей в спине, наиболее выраженное на 2-м году лечения. Исследований по изучению влияния оригинальной золедроновой кислоты на болевой синдром в спине как таковых не проводилось, однако есть данные, что у больных постменопаузальным ОП применение препарата ассоциируется со снижением числа дней нетрудоспособности и длительности пребывания на постельном режиме вследствие болей в спине [11]. Эти данные косвенно подтверждают клинические результаты терапии Резокластином ФС, хотя они и были получены при ретроспективном анализе в рамках открытого наблюдения больных.

Переносимость терапии Резокластином ФС в дозе 5 мг была сравнима с оригинальным препаратом. Так, частота гриппоподобного синдрома на оригинальном препарате составила после первой инфузии 31,6%, после второй (через 12 месяцев) — 6,6%, после третьей (через 24 месяца) — 2,8% [10], на фоне лечения Резокластином ФС — соответственно 38,2%, 1,8% и 0%. Также отмечена сходная частота случаев фибрилляции предсердий и снижения клиренса креатинина. У больных, лечившихся Резокластином ФС, не было рапортировано тяжелых нежелательных явлений, связанных с препаратом, однако отмечена относительно высокая частота гипокальциемии — до 15,1% на различных этапах наблюдения. С одной стороны, это может быть связано с тем, что не все больные в реальной клинической практике получают адекватные дозы кальция и витамина D; с другой стороны, полученные данные отражают антирезорбтивное действие исследуемого препарата.

В целом стоит отметить, что при проведении анализа эффективности Резокластина ФС и оригинального препарата золедроновой кислоты не было прямого сравнения препаратов, а также нельзя не учитывать ограничения данного исследования. Однако при этом обращает на себя внимание высокая оценка качества лечения в целом, и, в частности, эффективности, удобства применения и переносимости терапии отечественным дженериком золедроновой кислоты — Резокластином ФС в дозе 5 мг как со стороны больных ОП, так и проводивших лечение врачей.

Выводы

Отечественный дженерик золедроновой кислоты — Резокластин ФС (5 мг) обладает выраженным антирезорбтивным действием, снижая уровень маркера резорбции СТх у больных ОП в первые 3 месяца лечения на 78%, p = 0,0269.

Анализ российского клинического опыта применения Резокластина ФС (5 мг) у 123 больных первичным и вторичным ОП, лечившихся в 7 медицинских центрах г. Москвы, Санкт-Петербурга и Краснодара, показал, что терапия препаратом ассоциируется со статистически значимым повышением МПК в позвоночнике через 12 мес на 3,4% (р < 0,001) и через 24 мес — на 5,7% (р < 0,05), в шейке бедра — на 1,6% (р < 0,0001) и 2,5% (р < 0,05), в проксимальном отделе бедра в целом — на 2,6% (р < 0,01) и 3,8% (р < 0,05) соответственно.

На фоне лечения Резокластином ФС (5 мг) отмечается уменьшение интенсивности болей в спине уже в течение первых 6 месяцев терапии (р < 0,000001), а через 18 и 24 месяца болевой синдром у большинства больных был купирован.

Профиль переносимости Резокластина ФС (5 мг) у больных ОП сходен с оригинальным препаратом золедроновой кислоты в эквивалентной дозе. Врачи и пациенты в целом высоко оценивают эффективность, переносимость и удобство назначения исследуемого дженерика.

Литература

1. Сайт Всемирной организации здравоохранения. http://www.who.int/trade/glossary/story002/en.
2. Карпов О. И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния // Фарматека. 2004. № 3–4. С. 83–87.
3. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом / Под ред. Лесняк О. М. 2-е изд. Российская ассоциация по остеопорозу. Ярославль: ИПК «Литера». 2013. 24 с.
4. Михайлов Е. Е., Беневоленская Л. И., Мылов Н. М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им Н. Н. Приорова. 1997. № 3. С. 20–27.
5. Марченкова Л. А., Древаль А. В., Григорьева Е. А. Качество лечения постменопаузального остеопороза в Московской области // Остеопороз и остеопатии. 2011. № 3.
6. Kanis J. A., Reginster J. Y., Kaufman J. M. et al. A reappraisal of generic bisphosphonates in osteoporosis // Osteoporos Int. 2012; 23: 213–221.
7. Grima D. T., Papaioannou A., Airia P. et al. Adverse events, bone mineral density and discontinuation associated with generic alendronate among postmenopausal women previously tolerant of brand alendronate: a retrospective cohort study // BMC Musculoskelet Disord. 2010; 11: 68.
8. Strom O., Landfeldt E. The association between automatic generic substitution and treatment persistence with oral bisphosphonates // Osteoporos Int. 2012; 23 (8): 2201–2209.
9. Green J. R., Mьller K., Jaeggi K. A. Preclinical pharmacology of CGP 42’446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound // J Bone Miner Res. 1994; 9 (5): 745–751.
10. Black D. M., Delmas P. D., Eastell R. et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis // N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1809–1822.
11. Black D. M. et al. Abstract book of ACR Annual Scientific Meeting. 2006, November 10–15. Washington DC. Abstract 665.

* ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
** ГБОУ ВПО КубГМУ МЗ РФ, Краснодар
*** ГБОУ ДПО РМАПО, Москва
**** ЖК №7 при ГБУЗ Родильный дом №32, Москва
# ЖК при поликлинике №19, Москва
## Городской гериатрический медико-социальный центр, Санкт-Петербург
### СПб ГБУЗ Клиническая ревматологическая больница №25, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: Lr-march@rambler.ru