Современные возможности преиндукции преждевременных родов в сроке беременности 34–36 недель при преждевременном разрыве плодных оболочек

За последние 20 лет частота индуцированных родов значительно возросла [1]. В России из 1 860 317 родов индуцированы были 91 736 родов (4,9%) [2]. По данным отечественных и зарубежных исследователей частота индуцированных родов составляет до 25% при доношенной беременности и 20–30% при недоношенной [3, 4]. Индукция родов (родовозбуждение) — это вмешательство, направленное на инициирование родов до самопроизвольного начала с целью достижения влагалищного родоразрешения. В мире существует понятие программированных, или элективных, родов — завершение беременности по достижении 39 недель беременности при зрелом плоде и подготовленной шейке матки в произвольно выбранное время, оптимальное для матери, плода, акушерского учреждения [5]. «Зрелость» шейки матки является ключевым фактором благоприятного прогноза исхода родов, как спонтанных, так и индуцированных [6–11]. Биологическая неготовность организма к родам способствует преждевременному разрыву плодных оболочек в 75,6%, дискоординации родовой деятельности в 16%, слабости родовой деятельности в 28,1% [12]. Преиндукция родов («созревание шейки матки», cervical ripening) — это подготовка шейки матки к родам методами, недостаточными для того, чтобы самостоятельно индуцировать роды [5, 13, 14].

Показания для индукции родов подразделяются на материнские (преэклампсия, прогрессирующая или резистентная к терапии, преждевременный разрыв плодных оболочек, иммунный конфликт по резус- и/или АВО-факторам, заболевания почек, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и др., не поддающиеся терапии) и плодовые (гипотрофия плода, хроническая гипоксия плода, а также внутриутробная гибель плода, анэнцефалия и другие аномалии его развития) [1, 4, 14–17]. Кроме того, выделяют логистические факторы: риск быстрых родов, отдаленность от лечебного учреждения, и психосоциальные показания, макросомию, наличие в анамнезе мертворождений, маловодие неясной этиологии [18].

Особой проблемой в акушерстве и гинекологии является преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) [3, 5, 13, 19–31].

Известны различные факторы риска по преждевременному излитию околоплодных вод [29]. Причинами ПРПО могут быть бактериальный вагиноз, многоплодная беременность, многоводие, преждевременное сокращение миометрия, кровотечение в I триместре беременности, никотиновая зависимость, преждевременные роды (ПР) или ПРПО в анамнезе [5, 26, 28]. ПРПО происходит вследствие снижения устойчивости амниона к давлению. Неповрежденный амнион с достаточным количеством амниотической жидкости необходим не только для развития плода (легких, движений), а также защищает плод от восходящей инфекции. Начиная с 20 недель беременности отмечается снижение синтеза коллагена (уменьшение коллагена-мРНК) и выработки коллаген-стабилизирующих ферментов (лизилоксидаза). Другим механизмом является усиление разрушения коллагена матричными металлопротеиназами (ММП), в основном, MMP-1, 8 и 9. Повышенная способность коллагена к растворению приводит к разрушению амниона и, следовательно, к снижению сопротивления мембраны [29, 32].

При ПРПО в клетках хориона, амниона и децидуа вырабатываются провоспалительные цитокины, способствующие повышенному образованию утеротонинов в децидуа, миометрии и плаценте, инициирующие ремоделирование миометрия [30]. Однако остается неясным, почему при ПРПО и высоком риске угрожающих ПР регулярная сократительная деятельность матки развивается не во всех случаях, и безводный промежуток может продолжаться дни и месяцы.

При доношенном сроке беременности ПРПО сопровождается началом родов в течение последующих 24 часов в 90% случаев, а при недоношенной — лишь в 50%. В пределах первых суток после ПРПО спонтанные роды в 26% случаев начинаются при массе плода 500–1000 грамм, в 51% — при массе плода 1000–2500 г, в 81% — при массе плода более 2500 г [3, 13].

ПРПО при недоношенной беременности требует выбора тактики ведения беременности. Учитывая то, что при ПР недоношенность, гипоплазия легких могут привести к неонатальной смертности, при ПРПО возможна выжидательная тактика. Тактика пролонгирования беременности зависит от гестационного срока. Действительно, для гестационного срока в 28–31 неделю — ценна каждая неделя, в 32–34 недели — каждые 2–3 дня), после 34 недель беременности выжидательная тактика не оправдана [3, 13, 33]. Действительно, при преждевременных родах и ПРПО необходимо оценивать риски: 1) риск выжидательной тактики (плодовые риски — недоношенность, неонатальный сепсис, легочная гипоплазия, респираторный дистресс-синдром, контрактуры и деформации, компрессия пуповины; материнские риски — преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), хорионамнионит, сепсис, послеродовая гипотония матки, лихорадка и эндометрит в пуэрперии); 2) риск активно-выжидательной тактики (преиндукция, индукция родов); 3) риск активной тактики (кесарево сечение) [3, 21, 22, 26–28, 34, 35].

При ПРПО в сроке беременности 34 недели и более длительная выжидательная тактика (12–24 часа и более) не показана [13]. Необходимость индивидуального принятия решения о тактике ведения беременности диктуется тем, что ПРПО может обусловить такие неонатальные осложнения, как недоношенность (67,3%), респираторный дистресс-синдром плода (22,6%), асфиксию (8,6%), менингит (5,2%), сепсис (4%), пневмонию (1,3%) и смерть плода (4,6%) [24].

В 2010 г. в Кокрановской библиотеке был опубликован единственный сравнительный анализ исхода родов при ПРПО в сроке беременности ранее 37 недель при немедленном родоразрешении и выжидательной тактике [25]. В обзор включены результаты семи исследований, проведенных в США в период 1977–1994 гг. (690 женщин, срок беременности от 25 до 36 недель). Не было выявлено достоверного отличия в частоте неонатального сепсиса, респираторного дистресс-синдрома у новорожденного, перинатальной смертности, неонатальной заболеваемости, включая внутрижелудочковое кровоизлияние, некротический энтероколит, и в длительности неонатальной госпитализации. Раннее родоразрешение было сопряжено с увеличением частоты кесарева сечения. При оценке исходов для матери выяснилось, что раннее родоразрешение сопряжено с увеличением частоты эндометрита, но не хориоамнионита и характеризуется значительным снижением длительности госпитализации. В заключение обзора авторы подчеркивают, что все исследования отличались методологическим недочетами.

В случае выжидательной тактики в сроке беременности 34 недель и более женщина должна быть родоразрешена не позднее, чем в 36 недель и 6 дней [26]. В одном из проспективных рандомизированных исследований (120 женщин с ПРПО в сроках беременности от 34 до 37 недель) при выжидательной тактике частота хориоамнионита определена достоверно чаще (16%) в сравнении с активной тактикой (2%, p < 0,05). Частота сепсиса при выжидательной тактике составила 5% в сравнении с 0% при активной (S. Carroll, S. Knowles, 2013).

Немаловажную роль при ПРПО играет количество околоплодных вод. Исходы родов у женщин при ПРПО в сроки беременности 28–34 недель зависят от количества околоплодных вод [36]. При индексе амниотической жидкости менее 5 см отмечено значительное укорочение безводного периода, более высокая частота родоразрешения путем операции кесарева сечения, более низкая оценка состояния новорожденного на первой минуте рождения и более высокая частота неонатальной смерти в течение первой недели жизни.

Исход родов при ПРПО зависит также и от длительности безводного периода (БП). P. Frenette и соавт. (2013) сравнили риски осложненного исхода родов у женщин с ПРПО при недоношенной беременности вследствие инфекции или недоношенности [37]. В исследование были включены 4329 женщин с ПРПО и сроком беременности от 24 недель до 36 недель 6 дней беременности. Оказалось, что в сроки беременности 24 недели — 33 недели 6 дней заболеваемость новорожденного, обусловленная недоношенностью, была значительно ниже при БП 48 часов и более, чем при БП менее 24 часа. В сроки беременности 34 недели — 36 недели 6 дней выявлена аналогичная тенденция: при БП более 48 часов и менее 7 дней заболеваемость новорожденных, обусловленная недоношенностью, была меньшей, чем при БП менее 24 часа. Следовательно, отсрочка родоразрешения при ПРПО и недоношенной беременности может снизить частоту заболеваемости новорожденного вследствие недоношенности, не подвергая мать или новорожденного значительному риску инфекционных осложнений. Однако исследователи подчеркивают необходимость взвешенной оценки наличия инфекции у матери, плода, в стационаре.

Например, в Кокрановском обзоре описаны различные методы индукции родов при доношенном сроке беременности в амбулаторных условиях [35]. Проведен анализ 28 исследований, включающих 2616 женщин, которым произведена индукция родов с применением различных методов, при этом женщины получали лечение дома или были отправлены домой после индукции родов и обследования в стационаре. С целью индукции родов применялись: простагландины Е₂ (ПГЕ₂) с вагинальным и интрацервикальным введением, мизопостол с вагинальным и пероральным введением, изосорбида мононитрат, мифепристон, эстрогены и акупунктура. Выяснилось, что в целом индукция родов в амбулаторных условиях возможна и что серьезные побочные эффекты встречаются редко. Также отмечено, что невозможно выделить какой-то метод как наилучший при индукции родов в амбулаторных условиях.

С другой стороны, имеются сведения о том, что частота инфекции возрастает после 72-часового безводного периода [21].

Согласно исследованиям B. Jacobsson (2003) у женщин с преждевременными родами микробная инвазия амниотической полости выявлена в 16%, а при ПРПО — в 25%. Помимо этого отмечено значительное увеличение уровней интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-18. Была выявлена связь между клиническим хориоамнионитом, пиелонефритом, длительным безводным периодом, антенатальной инфекцией/воспалительным процессом и церебральным инсультом у новорожденного.

Активная тактика также характеризуется возможными рисками: необходимостью родовозбуждения, которое может осложниться: гиперстимуляцией матки, увеличением частоты кесарева сечения (КС), болью, дискомфортом; недоношенностью с возможными осложнениями для новорожденного (респираторный дистресс-синдром, внутричерепное кровоизлияние, некротизирующий энтероколит); развитием септических осложнений у матери [14, 16, 17, 24, 26]. Однако преимуществом активной тактики является предупреждение инфекции. Необходимо учитывать, что частота КС также возрастает в случае родовозбуждения после 72-часового безводного периода [21]. Выжидательная тактика не может считаться оправданной, если она приводит к материнской и перинатальной заболеваемости [38].

Преиндукция родов при ПРПО прогнозируема по возможным осложнениям: гиперстимуляции матки, увеличению частоты родоразрешения путем операции КС [11, 15]. Преиндукция родов необходима и обязательна при биологически незрелой шейке матки [6, 7, 9, 11, 38, 39].

При оценке роли преиндукции или индукции родов с применением мизопростола (вагинальное, пероральное введение) и других простагландинов (ПГЕ₂, вагинальное введение), окситоцина (внутривенная инфузия), мифепристона (пероральный прием), разведения плодных оболочек в мертворождениии выяснилось, что ни один из перечисленных методов индукции или преиндукции родов не влияет на перинатальную смертность [40].

Преиндукция родов при недоношенной беременности особо дискутабельна, так как необходимо соизмерять риски недоношенности, ПРПО, безводного промежутка, олигогидрамниона и др. с возможными рисками преиндукции родов.

При биологической «незрелости» шейки матки с целью ее созревания и вызывания родов применяют ПГЕ₂ [1, 4, 6, 7, 14, 16, 26, 41–43]. Действительно, ПГЕ₂ играет ключевую роль в наступлении беременности и в развитии регулярной родовой деятельности. Влияние ПГЕ₂ на сократительную активность миометрия осуществляется благодаря экспрессии в миометрии подтипов рецепторов EP1, EP2, EP3 и EP4 с различной локализацией и экспрессией [44].

Е. А. Чернуха (2005), систематизируя результаты исследований по данному вопросу в мире, указывает, что у многорожавших женщин при двукратном введении препарата ПГЕ₂ реже проводится амниотомия и используется окситоцин, что отсутствует у первородящих [15]. Отмечено, что длительность родов, особенности их течения не зависели от числа родов в анамнезе. Однако Е. А. Чернуху настораживает, что меконий в околоплодных водах чаще отмечен при использовании двух доз ПГЕ₂, что требует специального наблюдения за плодом/новорожденным. Имеются сведения о 57% частоты наступления родов в течение 12 ч наблюдения; при этом 78% женщин родили per vias naturalis, 22% были родоразрешены операцией кесарева сечения. Ввиду отсутствия эффекта от родовозбуждения кесарево сечение произведено только у 3,3–4,5% беременных. Гиперстимуляция матки наблюдалась в 5–6% случаев.

С другой стороны, применение с целью преиндукции родов простагландинов Е₂ (интравагинальное введение геля) прогнозируемо по значительной частоте патологического прелиминарного периода и непродуктивной родовой деятельности при недостаточно «зрелой» шейке матки, по риску развития гипертонуса миометрия, дискоординации родовой деятельности (ДРД), разрыву матки, ПОНРП, внутриутробной гипоксии плода, особенно при попадании геля в полость матки [11]. В случае недоношенной беременности данные осложнения усугубляют прогноз для новорожденного, тем более при ПРПО.

Необходимо отметить, что индукция и преиндукция родов до настоящего времени остается поводом для острой дискуссии. Так, в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2011) с целью индукции родов предлагается применение мизопростола, простагландина E₁ (ПГЕ₁) [4]. Так, описываются возможности применения мизопростола вагинально (проведено 5 исследований с включением 769 женщин), перорально (1 исследование, 96 женщин), сравнительно оценивается эффективность вагинального и перорального применения (14 исследований, 3270 женщин), вагинального и сублингвального/буккального введения препарата (9 исследований, 2385 женщин). Рекомендовано с целью индукции родов применение мизопростола орально по 25 мкг с интервалом 2 часа, вагинально по 25 мкг с интервалом 6 часов. Максимальная суточная и курсовая доза не указывается. Применение мизопостола (ПГЕ

₁) с различными путями введения (пероральным, сублингвальным, буккальным, вагинальным, растворенным в стакане воды с титрованием дозы от 20 мкг до 40 мкг) также широко освещено в Кокрановских обзорах и других зарубежных публикациях [45–51]. Несмотря на то, что в большинстве стран мизопростол не лицензирован для применения при беременности, он нелицензированно применяется в связи с его невысокой стоимостью, возможностью приема внутрь. Тем не менее подчеркивается, что его высокие дозы могут вызывать чрезмерную стимуляцию матки и ее разрыв, который может быть опасен для жизни и матери, и плода. Пероральное применение мизопростола оказалось эффективней плацебо и не менее эффективным, чем влагалищное применение динопростона. Однако остаются вопросы относительно его безопасности, учитывая сравнительно высокую частоту гиперстимуляции матки и отсутствие адекватных исследований различных доз препарата. В странах, в которых применение мизопростола (Миролют, Артротек) для индукции родов остается нелицензированным, многие врачи предпочтут юридически защищенное применение лицензированных препаратов, например, динопростона (Препидил, Простин Е₂). Не выявлено данных, доказывающих, что пероральное применение мизопростола менее эффективно, чем влагалищное применение, и что оно обеспечивает меньшую частоту чрезмерной стимуляции матки. Если мизопростол принимают перорально, его доза не должна превышать 50 мкг.

Имеются отечественные исследования по использованию мизопростола для преиндукции родов [21, 52]. Например, разработаны схемы применения Миролюта для подготовки шейки матки к родам при доношенном сроке беременности по 25 мкг с 3-часовым интервалом. Максимальная концентрация препарата в плазме при вагинальном введении достигается через 80 минут, а его биодоступность в три раза выше, чем при приеме внутрь. Применение Миролюта приводило к более частому и полноценному созреванию шейки матки по сравнению с вагинальным введением динопростона (аналога ПГE2). Использование разработанной схемы позволяет снизить частоту осложнений родов (аномалий сократительной деятельности матки, кровотечений, гипоксии плода), снизить частоту оперативного родоразрешения. Проведены клинические испытания. Внедрено в практику работы НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

Согласно информации о влиянии некоторых препаратов на беременных женщин и плод, в результате применения ПГЕ₁ (Сайтотек) в акушерской практике были зарегистрированы такие нежелательные эффекты (в том числе и серьезные — летальные исходы у плода и матери), как гиперстимуляция матки, разрывы и перфорации матки, потребовавшие хирургического вмешательства, гистерэктомии и удаления придатков, фаллопиевых труб и яичников, тяжелые вагинальные кровотечения, задержка отхождения плаценты, шок, брадикардия у плода [53].

Применение другого препарата для преиндукции родов — мифепристона — также нашло применение во всем мире [8–11, 38, 41, 54–60]. При «незрелой» шейке матки (0–5 баллов по шкале E. H. Bishop в модификации J. Burnett) обладает требуемой эффективностью, обеспечивает готовность матки к действию утеротонинов, характеризуется наименьшей частотой развития ДРД, чрезмерно сильной сократительной деятельностью матки, наименьшей вероятностью родового травматизма матери и интранатального повреждения (гипоксии) плода. Мифепристон рекомендуется применять при нарушенном биоценозе влагалища [11].

Однако до настоящего времени рекомендаций по применению мифепристона при недоношенной беременности нет. Например, в рекомендациях ВОЗ (2011) по индукции родов мифепристон вообще не заявлен [4].

Более того, в многочисленных исследованиях указывается, что применение мифепристона рекомендуется только при мертвом плоде [14, 16].

Также на основании одного систематического обзора J. P. Neilson (Cochrane Database of Systematic Reviews, 2000) описываются серьезные побочные эффекты для новорожденного, связанные с применением мифепристона [14]. Согласно этому обзору (7 рандомизированных контролируемых исследований, включающих 594 женщины с различным паритетом, «зрелостью» шейки матки менее 6 баллов по шкале E. H. Bishop) произведена сравнительная оценка эффективности индукции родов при использовании мифепристона/плацебо в доношенном сроке беременности. Выяснилось, что недостаточно имеющейся информации для применения мифепристона в качестве индуктора родов. На основании другого исследования представляются сведения о том, что при индукции родов с применением мифепристона отмечены ишемические гипоксические изменения в ультраструктуре почек плода [61]. При этом указывается, что индукция родов осуществлялась в сроке беременности 16–28 недель. В обобщении сказано, что существует опасение в том, что с применением мифепристона может быть связано повреждение почки плода. Далее указывается, что эффективность и безопасность применения мифепристона в качестве индуктора родов должна быть изучена далее и мифепристон должен быть использован только как метод индукции родов для женщин с внутриутробной гибелью плода [14, п. 5.1.9].

Данные сведения вызывают массу вопросов у любого исследователя, потому что, во-первых, аналогичных исследований в сроках беременности 16–28 недель с применением других препаратов по преиндукции или индукции родов не производилось, а, во-вторых, срок беременности до 22 недель не подразумевает понятие индукции родов. Следовательно, подобная интерпретация данных как минимум дискутабельна.

В отечественном клиническом протоколе, предложенном Институтом здоровья семьи в 2011 г., указывается, что мифепристон (RU-486) не должен использоваться для индукции родов при наличии живого плода из-за отсутствия доказательств безопасности для плода. Может быть включен в схему для прерывания беременности при антенатальной гибели плода. При этом данная рекомендация основывается на исследованиях D. Hapangama и J. P. Neilson [56]. Такая интерпретация данного исследования с категорическим и однозначным отрицанием применения мифепристона с целью преиндукции родов вызывает недоумение. В действительности, в Кокрановском обзоре (Cochrane Database of Systematic Reviews) в 2009 г. представлены убедительные сведения об эффективности мифепристона в плане преиндукции родов в третьем триместре беременности [56]. В обзоре изложены результаты исследований по преиндукции родов мифепристоном с различной разовой дозой (50 мг; 100 мг; 200 мг; 400 мг; 600 мг). Проведен анализ 10 исследований (включено 1108 женщин). Выяснилось, что в сравнении с плацебо мифепристон эффективен в «созревании» шейки матки или развитии регулярной родовой деятельности в течение 48 часов, с сохранением эффективности до 96 часов от момента приема препарата. После применения мифепристона снижалась необходимость в родоусилении окситоцином, уменьшалась частота родоразрешения путем операции кесарева сечения, но увеличивалась частота инструментальных родов. Несмотря на то, что недостаточна доказательная база по идеальной дозе мифепристона, необходимого для преиндукции родов, разовая дозировка 200 мг может считаться минимально эффективной для подготовки шейки матки к родам. Подчеркивается, что при приеме мифепристона чаще выявляются нарушения ритма сердца плода, но отсутствует убедительная доказательная база по различиям в исходах родов для новорожденного. Авторы данного обзора [56] в заключении подчеркивают, что в связи с недостаточностью сведений об эффективности мифепристона для индукции родов требуются дальнейшие исследования по сравнению мифепристона с другими рутинными методами преиндукции родов.

Необходимо отметить, что отечественные исследователи начиная с 90-х годов прошлого столетия с целью преиндукции и индукции родов предлагали использовать препарат с антигестагенной активностью — мифепристон (RU-486) [62]. В 2003 г. Министерство здравоохранения Российской Федерации в дополнение к письму от 15.05.2002 № 2510/4854–02–32 направило информационное письмо «О применении препарата Мифегин в акушерской практике с целью подготовки к родам и родовозбуждения» для использования в работе. Учитывая частоту слабости родовой деятельности с тенденцией к росту от 8% до 17% от числа всех родов, увеличение частоты экстренного абдоминального родоразрешения вследствие аномалии родовой деятельности, вариантом воздействия на родовую деятельность явилось применение антигестагенов. Имеющиеся в арсенале методы преиндукции и индукции родов далеко не всегда дают желаемый результат, что определяет необходимость поиска новых, эффективных, патогенетически обоснованных методов подготовки к родам. Указывается, что прогестерон предотвращает развитие генерализованных сокращений матки при беременности, блокируя синтез белков межклеточных контактов. В родах действие прогестерона компенсируется выработкой эндогенных (натуральных) антигестагенов. Ближайшие метаболиты прогестерона (5α-дигидропрогестерон) обладают выраженной антигестагенной активностью. При слабости родовой деятельности содержание 5α-дигидропрогестерона в плазме в 2 раза выше накануне родов и в латентную фазу родов, что свидетельствует о нарушении чувствительности к нему миометрия. Значит, нарушение сократительной деятельности матки может быть обусловлено изменением чувствительности миометрия к стимулирующему действию натурального антигестагена. Схема подготовки беременных к родам антипрогестиновым препаратом Мифегин при доношенной беременности (патент на изобретение от 10.02.02 № 2179024) прошла клинические испытания, одобрена Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации, зарегистрирована и разрешена к клиническому применению 28 июля 2002 года [11].

Кроме того, эффективность преиндукции родов мифепристоном описана другими исследователями. Например, D. A. Wing и соавт. еще в 2000 г. представили результаты рандомизируемого плацебо-контролируемого исследования по преиндукции родов у женщин со сроком беременности 41 неделя. Из 187 женщин 97 был назначен мифепристон [60]. Время от приема мифепристона до родов составило 2209 ± 698 минут, при приеме плацебо — 2671 ± 884 минут (р < 0,001). Двенадцать (13,6%) женщин, которым был назначен мифепристон, и семь (10,8%) женщин, которые принимали плацебо, были родоразрешены через естественные родовые пути в день приема препарата (мифепристона или плацебо) (р = 0,60). Через 24 часа зрелость шейки матки по шкале Е. Н. Bishop в обеих группах составила 3 балла (0–11) (р = 0,51). 131 женщина потребовала последующего применения мизопростола, 65 (67,0%) женщин, которым был назначен мифепристон, и 66 (79,5%) женщин, которые принимали плацебо (р = 0,06). 77 (87,5%) женщин, которым был назначен мифепристон, и 46 (70,8%) женщин, которые принимали плацебо, были родоразрешены через естественные родовые пути в течение 48 часов от приема препарата (мифепристона или плацебо) (р = 0,01). Кесарево сечение выполнено у 9 женщин, которым был назначен мифепристон, и 18 в группе плацебо (р = 0,02). У женщин, которым был назначен мифепристон, чаще выявлялись нарушения ритма сердца плода и сократительной активности матки. Достоверного отличия в состоянии новорожденных у женщин обеих групп не выявлено.

В 2007 г. Н. М. Миляева, В. В. Ковалев, Л. М. Лебедева представили собственную оценку эффективности и безопасности применения мифепристона для преиндукции и индукции родов [38]. Расширение показаний к абдоминальному родоразрешению путем операции кесарева сечения приводит к другой проблеме — увеличению числа женщин с рубцом на матке. Показаниями для проведения программированных родов в исследовании явились прогрессирующее течение гестоза у 2 (6,6%) и 3 (10%) пациенток; плацентарная недостаточность в стадии субкомпенсации — у 21 (70%) и 19 (63,3%); задержка внутриутробного развития — у 6 (20%) и 6 (20%); многоводие — у 1 (3,3%) и 2 (6,6%) беременных соответственно. Обоснованием к применению мифепристона называется наличие противопоказаний для применения геля Препидил, ламинарий: дисбиоз влагалища, наличие внутриматочной инфекции, многоводие, маловодие, гипоксия плода. В связи с чем применение новых альтернативных методов подготовки шейки матки и индукции родов является крайне актуальным.

Благодаря исследованиям отечественного ученого О. Р. Баева [6–10] в клиническую практику внедрен опыт применения мифепристона при подготовке шейки матки к родам. В 2013 г. предложен Клинический протокол по медикаментозной подготовке шейки матки к родам и родовозбуждению, в котором учитываются гестационный срок, биологическая зрелость шейки матки, указывается последовательность выполнения протокола индукции родов, условия, методики его выполнения, возможные осложнения при использовании преиндукции и индукции родов и способы их устранения, описана эффективность применения протокола. Предложены методики преиндукции родов мифепристоном и динопростоном [7].

До настоящего времени достоверной доказательной базы по конкретной методике преиндукции родов при ПРПО и недоношенной беременности, по отдаленным эффектам действия различных методов преиндукции родов на состояние матери и ребенка нет. При изучении ресурсов MEDLINE и Cochrane Library за период 1980–2008 гг. выяснилось, что из 34 исследований (метаанализ или рандомизированное контролируемое исследование) преиндукции и индукции родов при ПРПО и недоношенной беременности посвящено только одно исследование — метаанализ, выполненный L. Hartling и соавт. в 2006 г. (E. Mozurkewich и соавт., 2011).

В многочисленных публикациях, обзорах, посвященных преиндукции/индукции родов при ПРПО и ПР, подчеркивается, что исследования по данному вопросу продолжают проводиться, т. к. отсутствует доказательная база для однозначно трактуемых выводов. Таким образом, проблема выбора выжидательной, активно-выжидательной или активной тактики при ПРПО и недоношенной беременности актуальна до настоящего времени.

Заключение

Очевидна острая необходимость дальнейших исследований по определению рецептивности матки к утеротропинам и утеротонинам для прогнозирования спонтанного начала регулярной родовой деятельности, эффективности преиндукции родов и титрования дозы преиндуктора при ПРПО, особенно при недоношенной беременности. Требуются многоцентровые исследования по данному вопросу с позиций доказательной медицины, которые позволят проанализировать исходы спонтанных и индуцированных родов при ПРПО и недоношенной беременности в зависимости от срока гестации, длительности безводного промежутка, количества околоплодных вод, наличия инфекции, биологической зрелости шейки матки, функционального состояния плода, наличия сопутствующей акушерской и экстрагенитальной патологии, возраста женщины, акушерского анамнеза и т. д. Индивидуализация преиндукции родов при ПРПО при недоношенной беременности является залогом улучшения исходов родов для матери и плода.

Литература

1. Mozurkewich E. L., Chilimigras J. L., Berman D. R., Perni U. C., Romero V. C., King V. J., Keeton K. L. Methods of induction of labour: a systematic reviewю // BMC Pregnancy and Childbirth. 2011, 11: 84.
2. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы в 2012 году. Справочные материалы (под ред. Е. Н. Байбариной). М., 2013. 42 с.
3. Скворцова В. И. и др. Преждевременные роды. Методическое письмо (подготовлено Ходжаевой З. С., Шифманом Е. М., Филипповым О. С., Швабским О. Р., Каспаровой А. Э., Мартыненко П. Г., Логунко К. П., Полянчиковой О. Л., Рудзевич А. Ю., Тетруашвили Н. К., Холиным А. М.), 2012.
4. WHO recommendations for induction of labour. Switzerland, 2011. 39 р.
5. Алеев И. А. Преждевременный разрыв плодных оболочек. Информационное письмо / Под ред. В. Е. Радзинского, И. М. Ордиянц. М.: Медиабюро Status Praesens, 2011. 20 с.
6. Баев О. Р. и соавт. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение (клинический протокол). М., 2012. 18 с.
7. Баев О. Р. и соавт. Медикаментозная подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение. Клинический протокол. М.: Планида, 2013. 24 с.
8. Баев О. Р., Калинина Е. М. Применение мифепристона в акушерской практике // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т. 3, № 4. С. 80–84.
9. Баев О. Р., Румянцева В. П. Мифепристон в преиндукции и индукции родов // Фарматека. 2011. № 13, с. 75–79.
10. Баев О. Р., Румянцева В. П., Бурдули Г. М., Полянчикова О. Л., Рубцова С. В. Прогностические факторы эффективности мифепристона в подготовке к родам // Акушерство и гинекология. 2011. № 8. С. 91–94.
11. Краснопольский В. И., Радзинский В. Е., Башмакова, Гаспарян Н. Д., Гафиатуллина Ф. И., Кирбасова Н. П., Ковалёв В. В., Кулавский В. А., Логутова, Миляева Н. М., Петрухин В. А., Савельева И. С., Салов И. А., Фаткуллин И. Ф. Подготовка шейки матки к программированным родам. Медицинская технология. М.: Медиабюро StatusPraesens, 2010. 16 с.
12. Шалина Р. И., Зверева А. В., Бреусенко Л. Е., Лукашина М. В., Магнитская Н. А. Сравнительная оценка методов подготовки шейки матки к родам // Российский вестник акушера-гинеколога, 2012. № 4. С. 49–54.
13. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд., перераб. и доп. / Под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2014. 1024 с.: ил.
14. Induction of labour. National Collaborating Centre for Woman’s and children Helth. 2 nd edition. RCOG Press at the Royal College of Obstetricians and Gynecologists. 2008. 124 p.
15. Чернуха Е. А. Родовой блок: Рук-во для врачей. М.: Изд-во «Триада-Х», 2005. 712 с.
16. Induction of labour. NICE clinical guidelines 70. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008. 33 р.
17. Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guideline: Induction of labour, 2012. 27 р. 18. Norvitc E’rrol R., Shordzh Dzhon O. Obstetrics and Gynecology at a Glance. Wiley-Blackwell, 2001. 144 p.
18. Новикова В. А., Пенжоян Г. А., Рыбалка Е. В., Аутлева С. Р., Васина И. Б., Филина К. В. Нерешенные вопросы преждевременных родов при преждевременном разрыве плодных оболочек // Российский вестник акушера-гинеколога. М., 2012. № 4. С. 25–31.
19. Новикова В. А., Пенжоян Г. А., Рыбалка Е. В., Аутлева С. Р., Сикальчук О. И., Асеева Е. В. Роль инфекции в преждевременном разрыве плодных оболочек // Российский вестник акушера-гинеколога. М., 2012. № 6. С. 35–39.
20. Проект «Мать и Дитя» / Институт здоровья семьи. Клинические протоколы, 2008. 161 с.
21. ACOG. (2012). Management of Preterm Labor Practice Bulletin 127. [Practice Bulletin № 127]. The American College of Obstetricians and Gynecologists.
22. Alabama Perinatal Excellence Collaborative (APEC). Guidelines: Premature Rupture of Membranes. Protocol 9, version 3. 2013. 7 р.
23. Boskabadi H., Maamouri G., Mafinejad Sh. Neonatal Complications Related with Prolonged Rupture of Membranes // Macedonian Journal of Medical Sciences. 2011; 4 (1): 93–98.
24. Buchanan S. L., Crowther C. A., Levett K. M., Middleton P., Morris J. Planned early birth versus expectant management for women with preterm prelabour rupture of membranes prior to 37 weeks’ gestation for improving pregnancy outcome // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010, Issue 3. Art. № CD004735.
25. Carroll S., Knowles S. Clinical practice guideline: preterm prelabour rupture of the membranes (Institute of Obstetricians and Gynaecologists, Royal College of Physicians of Ireland and Directorate of Strategy and Clinical Care, Health Service Executive), Version 1.0. Guideline № 24. 2013. 19 р.
26. Dare M. R., Middleton P., Crowther C. A., Flenady V., Varatharaju B. Planned early birth versus expectant management (waiting) for prelabour rupture of membranes at term (37 weeks or more) // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006, Issue 1. Art. № CD005302.
27. Di Renzo G. C., Roura L. C., Facchinetti F. et al. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor: identification of spontaneous preterm labor, diagnosis of preterm premature rupture of membranes, and preventive tools for preterm birth // J Mat Fet Neon Med. 2011; 24 (5): 659–667.
28. Mohr T. Premature rupture of the membranes // Gynakol Endokrinol. 2009; 5 (1): 28–36.
29. Romero R., Chaiworapongsa T., Savasan Z. A., Hussein Y., Dong Z., Kusanovic J. P., Kim C. J., Hassan S. S. Clinical chorioamnionitis is characterized by changes in the expression of the alarmin HMGB1 and one of its receptors, sRAGE // J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25: 558–567.
30. South Australian Perinatal Practice Guidelines. Chapter 31. Preterm prelabour rupture of the membranes (PPROM) management, 2011. 11 р.
31. Stygar D., Wang H., Vladic Y. S. et al. Increased level of matrix metalloproteinases 2 and 9 in the ripening process of the human cervix // Biol Reprod. 2002; 67 (3): 889–894.
32. Айламазян Э. К., Кулаков В. И., Радзинский В. Е., Савельева Г. М. Акушерство: национальное руководство. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009. 1218 с.
33. Caughey A. B., Sundaram V., Kaimal A. J., Gienger A., Cheng Y., McDonald K., Shaffer B., Owens D., Bravata D. Systematic Review: Elective Induction of Labor Versus Expectant Management of Pregnancy // Annals of Internal Medicine. 2009. Vol. 151. № 4, p. 253–263.
34. Dowswell T., Kelly A. J., Livio S., Norman J. E., Alfirevic Z. Different methods for the induction of labour in outpatient settings // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010, Issue 8. Art. № CD007701.
35. Tavassoli F., Ghasemi M., Mohamadzade A., Sharifian J. Survey of Pregnancy Outcome in Preterm Premature Rupture of Membranes with Amniotic Fluid Index < 5 and ≥ 5 // OMJ. 2010, 25, 118–123.
36. Frenette P., Dodds L., Armson B. A., Jangaard K. Preterm Prelabour Rupture of Membranes: Effect of Latency on Neonatal and Maternal Outcomes // J Obstet Gynaecol Can. 2013; 35 (8): 710–717.
37. Миляева Н. М., Ковалев В. В., Лебедева Л. М. Оценка эффективности и безопасности применения Мифепристона для индукции и индукции родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2007. Т. 6, № 2. С. 145–149.
38. Радзинский В. Е., Фаткуллин И. Ф., Ордиянц И. М., Хамошина М. Б. Подготовка шейки матки к программированным родам у женщин с высоким перинатальным риском // Фарматека, 2009. № 1. С. 53–55.
39. Darmstadt G. L., Yakoob M. Y., Haws R. A. еt al. Reducing stillbirths: interventions during labour // BMC Pregnancy and Childbirth. 2009, 9 (Suppl 1): S6.
40. Петрухин В. А., Магилевская Е. В., Ахвледиани К. Н., Капустина М. В., Коваленко Т. С. Современные методы подготовки беременной к родоразрешению // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. № 5. С. 50–53.
41. Adeniji A. O., Atanda O. O. A. Interventions and Neonatal Outcomes in Patients with Premature Rupture of Fetal Membranes at and Beyond 34 Weeks Gestational Age at a Tertiary Health Facility in Nigeria // British Journal of Medicine & Medical Research. 2013; 3 (4): 1388–1397.
42. Boulvain M., Kelly A. J., Irion O. Intracervical prostaglandins for induction of labour [Systematic Review] // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009, 3.
43. Astle S., Thornton S., Slater D. M. Identification and localization of prostaglandin E₂ receptors in upper and lower segment human myometrium during pregnancy // Molecular Human Reproduction. 2005. Vol. 11, № 4, p. 279–287.
44. Abdel-Aleem H. Misoprostol for cervical ripening and induction of labour: RHL commentary (last revised: 1 May 2011). The WHO Reproductive Health Library; Geneva: World Health Organization.
45. Alfirevic Z., Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007, Issue 4. Art. № CD001338.
46. Ezechi Oliver C., Loto Olabisi M., Ezeobi Paschal M., Okogbo Felix O., Gbajabiamila Titi, Nwokoro Chikezie A. Safety and efficacy of misoprostol in induction of labour in prelabour rupture of fetal membrane in Nigerian women: a multicenter study // Iranian Journal of Reproductive Medicine. 2008. Vol. 6; № 2. p. 83–87.
47. Hofmeyr G. J., Gülmezoglu A. M. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007, Issue 4. Art. № CD000941.
48. Muzonzini G., Hofmeyr G. J. Buccal or sublingual misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; Issue 4. Art. № CD004221; DOI: 10.1002/14651858.CD004221.pub2.
49. Nagpal M., Raghunandan C., Saili A. Oral misoprostol versus intracervical prostaglandin E₂ gel for active management of premature rupture of membranes at ter // International journal of gynecology and obstetrics. 2009, 106 (1): 23–26.
50. Vogel J. P., West H. M., Dowswell T. Titrated oral misoprostol for augmenting labour to improve maternal and neonatal outcomes // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013, Issue 9. Art. № CD010648.
51. Евтушенко И. Д., Махмутходжаев А. Ш., Иванова Т. В., Паршина О. В., Рыжова И. А., Куфарева Т. И., Попова В. Н. Применение синтетического аналога простагландина Е₁ для подготовки шейки матки и индукции родов // Бюллетень сибирской медицины. 2003. № 3. С. 75–80.
52. Информация о влиянии некоторых препаратов на беременных женщин и плод // Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2009. № 2. С. 42.
53. Athawale R., Acharya N., Samal S., Hariharan C. Effect of mifepristone in cervical ripening for induction of labour // International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology. 2013; 2 (1): 35–38.
54. Clark K., Ji H., Feltovich H., Janowski J., Carroll C., Chien E. K. Mifepristone-induced cervical ripening: structural, biomechanical, and molecular events // Am J Obstet Gynecol. 2006; 194: 1391–1398.
55. Hapangama D., Neilson J. P. Mifepristone for induction of labour // Cochrane Database Syst Rev. 2009; 3: CD002865.
56. Neilson J. P. Mifepristone for induction of labour // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2000; 4: CD002865.
57. Stenlund P. M., Ekman G., Aedo A. R., Bygdeman M. Induction of labor with mifepristone-a randomized, double-blind study versus placebo // Acta Obstet Gynecol Scand. 1999; 78 (9): 793–798.
58. Hassan S. S., Romero R., Tarca A. L. et al. The transcriptome of cervical ripening in human pregnancy before the onset of labor at term: Identification of novel molecular functions involved in this process // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2009; 22 (12): 1183–1193.
59. Wing D. A., Fassett M. J., Mishell D. R. Jr. Mifepristone for Preinduction Cervical Ripening Beyond 41 Weeks’ Gestation: A Randomized Controlled Trial // Obstet Gynecol. 2000; 96: 543–548.
60. Zhang A., Leng W., Zhang X. et al. Effect of mifepristone on ultrastructure of fetal kidney in second trimester of pregnancy // Journal of Jilin University. 2006; 32 (5): 854–847.
61. Абрамченко В. В. Современные представления о применении мифепристона в акушерской практике // Рос. вест. ак. гин. 1997. № 2, с. 15–17.

---

В. А. Новикова, доктор медицинских наук

ГБОУ ВПО КубГМУ МЗ РФ, Краснодар

Контактная информация: vladislavan@mail.ru