Актуальные возможности оптимизации антихеликобактерной терапии

С момента открытия этиопатогенетической роли микроорганизма Helicobacter pylori (H. pylori) в формировании ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) прошло более четверти века. Пройденный временной период ознаменовался существенными шагами вперед как в области диагностики, так и в области лечения

H. pylori-ассоциированных заболеваний. При этом на сегодняшний день приходится констатировать, что интерес к проблеме инфекции H. pylori в мировом медицинском научном сообществе не угасает. Данной проблематике посвящено огромное количество научных работ, освещаемых на ведущих международных и национальных конгрессах [1, 2]. Такой интерес далеко не случаен, ведь уровень инфицированности данным микроорганизмом превышает 50% человеческой популяции, что, учитывая ее связь с заболеваниями, опасными своими исходами (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, аденокарцинома желудка и др.), возводит ее в класс социально значимых проблем [3, 4].

Широкая интеграция тактики выявления и последующего проведения антихеликобактерной терапии (АХТ) с целью эрадикации инфекции в ряде стран Западной Европы, США, Японии и Австралии позволила существенно снизить уровень инфицированности и заболеваемости H. pylori-ассоциированными заболеваниями [1, 3, 5, 6]. Однако сегодня стоит признать, что современный этап клинического применения АХТ характеризуется рядом негативных тенденций и в первую очередь снижением эффективности классической тройной схемы эрадикационной терапии [7, 8].

Причины вариабельной эффективности АХТ

Действительно, за последние годы эффективность стандартной тройной АХТ в силу различных причин прогрессивно снижается и уже давно «не дотягивает» до рекомендованного известным Маастрихтским соглашением (Маастрихт III, 2005) 80-процентного уровня [7, 9]. В свою очередь даже применение схем второй линии АХТ, а также альтернативных не дает 100-процентной уверенности в эффективности лечения [8]. Так почему же схемы АХТ, гарантирующие стабильно максимальный уровень эрадикации микроорганизма, отсутствуют в принципе?

На сегодняшний день известно, что эффективность АХТ может зависеть от целого ряда факторов. Работы ведущих отечественных и зарубежных специалистов показывают, что на эффективность АХТ в негативном ключе может оказывать влияние достаточно большой спектр гетерогенных факторов, основными из которых являются низкий комплаенс пациентов и снижение чувствительности бактерии к антибиотикам [3, 7, 8, 10–14]:

1) индивидуальные особенности микроорганизма:

а) резистентность штамма к антибактериальным препаратам;
б) высокая бактериальная нагрузка;
в) вариабельность вирулентности штамма бактерии;

2) ситуации, когда не достигается необходимая концентрация антибактериального препарата в желудке:

а) состояния, ассоциированные с гиперсекрецией соляной кислоты:

• синдром Золлингера–Эллисона;
• идиопатическая гиперсекреция соляной кислоты;
• системный мастоцитоз;

б) негативное влияние на фармакокинетику ингибиторов протонной помпы (ИПП):

• полиморфизм гена CYP2C19;
• полиморфизм гена MDR1;

3) вариабельность индивидуального иммунного ответа организма-хозяина на проводимое лечение:

а) полиморфизм гена ИЛ-1β;
б) полиморфизм гена ИЛ-8;
в) полиморфизм гена ИЛ-10;
г) полиморфизм гена ИЛ-12;
д) полиморфизм гена ФНО-α;

4) низкий комплайнс пациента;

5) некорректное назначение АХТ.

Безусловно, из всего многообразия перечисленных выше факторов антибиотикорезистентность H. pylori

стоит выделить как наиболее значимую причину нестабильности эффективности АХТ с тенденцией к ее снижению. Тем более рядом исследователей выявлена четкая корреляционная связь между снижением эффективности классической тройной АХТ и ростом резистентности H. pylori к основным антибактериальным препаратам, применяемым в схемах эрадикации микроорганизма первой линии, и в первую очередь к кларитромицину [7, 8]. Данная негативная тенденция прослеживается в странах Европы, где общая резистентность к этому антибиотику увеличилась с 9% (1998) до 17,6% (2008–2009) [15, 16]. Такой динамике роста кларитромициновой резистентности способствует широкое применение этого антибиотика в качестве монотерапии респираторных инфекций [17]. Ярким отражением этой картины является Япония, где рост клинического применения кларитромицина в период с 1993 по 2000 гг. был прямо пропорционален росту резистентности H. pylori к этому антибиотику [18].

К сожалению, в России на текущий момент отсутствуют конкретные данные федерального уровня касательно резистентности H. pylori к кларитромицину. Ориентируясь на ряд региональных исследований в этом направлении, можно сделать вывод, что показатель резистентности H. pylori к кларитромицину в России по обобщенным данным приближается к рубежу в 15–20% [19–21].

Безусловно, на актуальном этапе становления персонифицированной медицины у рядового врача отсутствуют возможности по идентификации индивидуальных генетических детерминант эффективности АХТ у больного, а методики определения чувствительности

H. pylori к антибиотикам пока не вошли в рутинную клиническую практику [22, 23]. При этом необходимо помнить, что повышение приверженности пациента к терапии имеет гораздо большее влияние на здоровье населения, чем любое совершенствование конкретных методов лечения [24]. Ввиду этого приоритетной задачей клинициста для обеспечения оптимального уровня эффективности АХТ у индивидуального пациента является достижение высокой комплаентности в сочетании с корректным назначением АХТ. Низкая приверженность пациента к проводимому лечению является одной из основных причин неэффективности антихеликобактерной терапии [12, 25]. В исследовании J. Wermeille семидневная тройная АХТ позволяла добиться эрадикации в 69,6% случаев при высокой приверженности пациентов к проводимой терапии (приняли > 85% рекомендованных доз), тогда как у пациентов с низким комплаенсом (приняли ≤ 85% рекомендованных доз) этот показатель составил лишь 33% [26].

Факторы, влияющие на приверженность пациента к лечению, разно­образны и многогранны. К ним относят информированность и отношение к вопросам лечащего врача, уровень мотивации и информированности пациента, большую длительность и сложность схем АХТ, развитие нежелательных реакций, а также контроль процесса лечения со стороны клинициста [11, 12].

Основным инструментом повышения комплаенса пациента, доступным любому практическому врачу, является простая беседа с подробным обсуждением основных проблем

H. pylori-ассоциированных заболеваний, пользы и потенциальных отрицательных сторон АХТ. Дополнительную помощь могут оказать информационные листки и брошюры, а также дневник приема препаратов [25].

Важным моментом является использование лекарственных препаратов с оптимальными дозировками активного вещества, что позволяет уменьшить количество принимаемых пациентом таблеток или капсул. Примером может служить препарат Флемоксин Солютаб, имеющий дозировку амоксициллина 1000 мг, обеспечивающую удобство и возможность выбора комфортного способа приема (таблетку можно проглотить, разжевать, растворить). Помимо этого диспергируемая таблетка Солютаб имеет наиболее высокую степень всасывания амоксициллина (93%) в сравнении с амоксициллином в капсулах или таблетках (75%) [27]. Это уменьшает воздействие препарата на микрофлору толстой кишки и снижает риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ [28].

Оптимизация АХТ

С учетом отсутствия принципиально новых препаратов для лечения инфекции

H. pylori особую актуальность приобретают аспекты оптимизации существующих схем АХТ [23, 29, 30]. При этом под словом «оптимизация» необходимо понимать не только повышение эффективности АХТ, но и улучшение аспектов безопасности и переносимости протоколов лечения, которые могут в свою очередь влиять на увеличение комплаентности.

В современной клинической практике наиболее доступными методами оптимизации АХТ являются:

• пролонгация протокола АХТ;
• включение висмута трикалия дицитрата (ВТД) в состав схем АХТ;
• применение высоких доз ИПП;
• применение джозамицина в схемах АХТ;
• использование адъювантной терапии с применением пробиотиков.

Пролонгация протокола АХТ

Пролонгация курса АХТ является самым распространенным и изученным способом повышения эффективности лечения [29]. Тем не менее, в эру растущей антибиотикорезистентности актуальность этого способа снижается. Если ранее согласно выводам консенсуса Маастрихт III (2005) пролонгация курса АХТ с 7 до 10–14 дней повышала уровень эффективности на 9–12%, то в настоящее время этот шаг обеспечивает всего 3–5% преимущества при потенциально неблагоприятных фармакоэкономических показателях (увеличение стоимости курса лечения ИПП и антибактериальными препаратами) [9, 31]. Помимо этого, пролонгация курса АХТ, как правило, увеличивает частоту нежелательных побочных явлений от лечения, оказывая негативное влияние на комплаентность пациента [25].

Включение ВТД в состав схем АХТ

На сегодняшний день можно констатировать, что включение ВТД (Де-Нол) в состав схем АХТ является одним из наиболее эффективных и доступных способов оптимизации лечения инфекции H. pylori.

Важно отметить, что ВТД является единственным антихеликобактерным средством, к которому не было отмечено формирования резистентности микроорганизма [7, 22]. Во многом это объясняется многокомпонентным механизмом действия ВТД на H. pylori, за счет чего микроорганизм не может модифицировать все эффекторные цели ВТД, а следовательно, развить устойчивость.

К сегодняшнему дню известно, что ВТД обладает выраженным прямым и опосредованным антихеликобактерным действием за счет целого спектра механизмов, делающих данный препарат одним из средств выбора для проведения АХТ [32, 33]. Так, ВТД нарушает обменные процессы внутри бактерии, в первую очередь за счет альтерации метаболизма железа и никеля [34, 35]. Нарушение обменных процессов приводит к снижению синтеза АТФ, белка и компонентов мембраны H. pylori (рис. 1) [3, 32, 34]. Помимо этого ВТД, преципитируясь на мембране бактерии, приводит к снижению подвижности и адгезивных свойств H. pylori [36]. При этом важно отметить, что препарат легко проникает в желудочные ямки и захватывается эпителиоцитами, что позволяет оказывать влияние на бактерии, находящиеся внутри клеток [33].

Помимо антибактериального эффекта ВТД также обладает свойствами цитопротекции. В частности, благодаря связыванию с гликопротеинами эпителиоцитов в краях и дне язвы, ВТД образует на слизистой оболочке желудка аналог прикрепленного слизистого геля, защищающего эпителиоциты от воздействия кислотно-пептического фактора. Такая протекция потенцирует репаративные процессы в зоне эрозивно-язвенных дефектов [3, 34]. Помимо этого ВТД обладает свойствами опосредованной цитопротекции, за счет стимуляции синтеза простагландинов группы Е, повышения выделения НСО₃-мукоцитом в желудочную слизь, а также связывания пепсина [3, 32, 33].

Другим доказанным эффектом ВТД является выраженное антиоксидантное действие. Препарат подавляет процессы перекисного окисления липидов, тем самым защищая молекулы ДНК от воздействия реактивных форм кислорода. Данный аспект особенно интересен с точки зрения канцеропревенции, так как альтерация молекул ДНК — прямой путь к мутациям, ассоциированным с неопластической трансформацией ткани [37].

Стоит отметить, что ВТД рассматривается как перспективное средство для преодоления резистентности H. pylori к антибиотикам [38]. Так, в контексте антибиотикорезистентности интересны результаты исследовании Q. Sun и соавт. (2010), продемонстрировавшие повышение эффективности эрадикации на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности H. pylori к кларитромицину в случае увеличения длительности использования стандартной тройной АХТ с дополнительным включением препарата висмута с 7 до 14 дней [39] (т. н. альтернативная висмут-содержащая квадротерапия). В то же время в недавнем исследовании J. H. Yoon и соавт. (2012) классическая висмут-содержащая квадротерапия не привела к приросту эффективности эрадикации при увеличении длительности с 7 до 14 дней (83,5% и 87,7% соответственно (ITT; p > 0,05)) [40]. Таким образом, специфическое повышение эффективности лечения, при использовании препаратов висмута, может быть объяснено преодолением резистентности H. pylori к кларитромицину.

Недавние работы российских авторов также наглядно демонстрируют, что добавление ВТД повышает эффективность эрадикации на 20%, подчеркивая актуальность данного способа оптимизации АХТ [41, 42].

Другим наглядным примером существенного преимущества включения ВТД в схемы АХТ являются данные из Турции. Почти 30 исследований, проведенных в период с 2001 по 2005 год, продемонстрировали несостоятельность эффективности классической тройной АХТ, не превышающей 65% [43]. В свою очередь недавнее исследование B. Ergül и соавт. (2013) показало существенное увеличение эффективности тройной схемы АХТ при включении ВТД до 90,7% [44].

Таким образом, применение ВТД актуально не только в схемах классической квадротерапии, но также четвертым компонентом в схемах стандартной тройной АХТ первой линии, в целях оптимизации эффективности эрадикационного протокола. Эта позиция поддерживается современными российскими рекомендациями (2012–2013 гг.) [45, 46], базисом которых являются результаты исследований, демонстрирующих дополнительный прирост эффективности эрадикации на 15–20% при включении ВТД четвертым компонентом в схему стандартной тройной АХТ. Помимо этого, недавний клинический опыт зарубежных коллег демонстрирует нам целесообразность включения ВТД в схемы последовательной терапии [47].

Применение высоких доз ИПП

Концепция назначения ИПП в высоких дозах (удвоенная относительно стандартной в прежнем режиме — дважды в сутки) является еще одним решением проблемы снижающейся эффективности стандартной тройной АХТ первой линии [30, 48, 49]. На настоящий момент целесообразность удвоения доз ИПП подтверждена серьезной доказательной базой. Среди первых доказательных работ в этом направлении нужно вспомнить метаанализ M. Vallve и соавт. (2002), в котором удалось показать, что использование стандартных доз ИПП дает 6,2% (ITT) — 8% (анализ по протоколу) преимущества в эффективности эрадикации над половинными дозами (для ИПП первых генераций — омепразола, пантопразола, лансопразола и рабепразола) [50]. С момента публикации этой работы применение ИПП в стандартных дозах (омепразол, эзомепразол и рабепразол — 20 мг, лансопразол — 30 мг и пантопразол — 40 мг) 2 раза в сутки стало базой для всех схем АХТ [3, 8, 9, 30]. Подтверждение результатов вышеназванного исследования демонстрировалось и в более поздних работах. Так, по результатам метаанализа, проведенного A. Villoria и соавт. (2008), двойные дозы ИПП дают в среднем 8% преимущества над стандартными дозами ИПП (рис. 2) [51].

Обоснованность концепции о необходимости более мощной антисекреторной терапии для повышения уровня эрадикации нашла свое отражение и в последнем метаанализе A. G. McNicholl и соавт. (2012), включавшем 35 исследований (5998 пациентов). Данная работа показала достоверные преимущества более мощных в плане антисекреторного эффекта эзомепразола и рабепразола над ИПП первых генераций в схемах АХТ на 4,7% и 4,1% соответственно (отношение шансов 1,32 (95% ДИ: 1,01–1,73) и 1,21 (95% ДИ: 1,02–1,42) соответственно) [52].

Таким образом, более выраженное антисекреторное действие двойных доз ИПП определяет значимое повышение эффективности схем АХТ первой линии за счет различных факторов, среди которых наиболее важным можно признать повышение устойчивости кларитромицина и амоксициллина при слабокислых значениях рН [48]. Действительно, согласно экспериментальным данным, добиться 100% эрадикации инфекции H. pylori можно только в том случае, если среднесуточный рН в желудке достигает 6,4 (5,0–7,6), что достоверно выше среднего рН в желудке у лиц с неэффективным лечением (5,2 (2,2–6,2), p = 0,0131). Кроме того, 100% эрадикация возможна только у тех пациентов, у которых отмечался уровень рН в теле желудка выше 4 на протяжении 90% времени и более в течение суток даже в присутствии кларитромицин-резистентных штаммов

H. pylori [53]. Так, в исследовании G. Manes и соавт. (2005) увеличение дозы омепразола до 80 мг/сут давало 20% преимущество у лиц с кларитромицин-резистентными штаммами [54].

Происходит ли аналогичный эффект при использовании иных схем, а также растет ли эффективность при утроении и большем увеличении доз ИПП на сегодняшний день остается предметом изучения. Необходимо отметить, что несмотря на рекомендации Маастрихт IV и Российской гастроэнтерологической ассоциации, удвоение доз ИПП в схемах АХТ не отражено в инструкциях к применению ИПП, соответственно, следование подобным рекомендациям трактуется как «off label».

Использование джозамицина в схемах тройной АХТ

Для H. pylori характерна перекрестная резистентность ко всем существующим макролидам, тем не менее, применение более передовых представителей этой группы антибактериальных средств может иметь ряд терапевтических преимуществ.

Как известно, в формировании резистентности H. pylori к макролидам играют роль не только точечные мутации, изменяющие конформацию 23 S рРНК, но и экспрессия эффлюкс-помп RND-семейства [7, 17, 55]. Последние представляют собой белковые комплексы, обеспечивающие быструю транслокацию (эффлюкс, выброс) лекарственного средства из бактериальной клетки наружу, тем самым не давая антибиотику связаться с рибосомой [56]. Джозамицин в отличие от кларитромицина имеет более сложную пространственную и химическую структуру, состоящую из 16-членного лактонного кольца и длинной боковой цепи [57]. Данные структурные особенности снижают эффективность эффлюксных механизмов по отношению к джозамицину. Таким образом, к джозамицину не развивается резистентность, связанная с экспрессией эффлюкс-помп и характерная для других макролидов [58]. Однако этот новый активно изучаемый механизм несет пока лишь теоретические преимущества джозамицина в эрадикации инфекции

H. pylori, что следует доказать ожидаемыми исследованиями.

Конкурентное ингибирование CYP3A4 при одновременном применении макролидов и других лекарственных средств, метаболизирующихся этим изоферментом, может привести к развитию нежелательных лекарственных взаимодействий. Джозамицин имеет меньшую аффинность к CYP3A4, ввиду чего риск формирования лекарственных взаимодействий у него меньше, чем у кларитромицина [57, 59].

Важно отметить, что джозамицин характеризуется способностью воздействовать на микроорганизмы, расположенные внутриклеточно, однако низкая степень связывания с белками плазмы (∼15%) позволяет препарату хорошо распространяться в тканях, что весьма актуально при лечении H. pylori. При этом джозамицин более устойчив к кислой среде желудка [57], что также усиливает теоретическую базу его преимуществ.

Положительный клинический опыт отечественных и зарубежных специалистов по применению джозамицина в схемах лечения инфекции H. pylori позволяет рассматривать этот препарат как перспективную альтернативу кларитромицину [60–63]. Так, опираясь на открытые исследования и теоретическую базу вышеперечисленных преимуществ, существуют российские рекомендации, регламентирующие использовать джозамицин в схемах первой линии АХТ в дозе 1000 мг 2 раза в сутки [46].

Использование адъювантной терапии с применением пробиотиков

За последнее десятилетие было опубликовано большое количество работ по использованию пробиотиков в схемах АХТ. Действительно, на настоящий момент адъювантная терапия с включением пробиотиков в стандартные схемы АХТ является многообещающим направлением оптимизации протоколов лечения [23, 29, 64].

В некоторых работах была показана антагонистическая роль ряда пробиотиков по отношению к H. pylori как in vitro, так и in vivo [65]. К возможным механизмам антихеликобактерного действия пробиотиков относят [65–67]:

• выработка веществ, ингибирующих процессы метаболизма H. pylori;
• подавление адгезивных свойств H. pylori;
• модулирование иммунного ответа макроорганизма, в т. ч. ингибирование высвобождения интерлейкина ИЛ-8 в ответ на инвазию H. pylori.

Наиболее часто в клинических исследованиях изучалась эффективность таких пробиотиков, как Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., а также Bifidobacterium lactis и bifidum [64]. На сегодняшний день сразу несколько метаанализов (2009, 2010, 2013) демонстрируют, что добавление вышеназванных пробиотических средств в стандартные схемы АХТ увеличивает частоту эрадикации на 13%, а также снижает частоту побочных эффектов, связанных с АХТ, особенно диарею и нарушения вкусового восприятия [68–70]. При этом следует отметить, что большинство исследований, включенных в упомянутые выше метаанализы, проводились с целью минимизации риска антибиотикоассоциированной диареи путем добавления пробиотиков в схемы. Поскольку механизмы, позволяющие пробиотикам увеличивать эффективность АХТ, до сих пор не известны, этот эффект может объясняться ростом комплаентности на фоне лечения, минимизирующего риск появления и выраженность кишечной диспепсии. Единственным изученным в схемах эрадикационной терапии контролированными исследованиями пробиотиком, доступным на территории России, является препарат, содержащий

Saccharomyces boulardii [71].

Заключение

Резюмируя вышеизложенное, можно выделить несколько практических рекомендаций по достижению максимальной эффективности АХТ:

1) оптимальная длительность АХТ должна составлять 7–10 дней; пролонгация до 14 дней нерациональна;
2) для оптимизации стандартной тройной терапии (ИПП + амоксициллин + кларитромицин/джозамицин) целесообразно:

• использование двойных доз ИПП или использование более передовых представителей ИПП (повышение эффективности эрадикации на 6–10%);
• добавление ВТД четвертым компонентом в схему (повышение эффективности эрадикации на 15–20%);
• использование адъювантной терапии с применением пробиотиков (Saccharomyces boulardii) с доказанной эффективностью (повышение эффективности эрадикации на 13%).

Литература

1. Mandeville K. L., Krabshuis J., Ladep N. G. et al. Gastroenterology in developing countries: issues and advances // World J Gastroenterol. 2009; 15 (23): 2839–2854.
2. Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Н. Г., Андреев Д. Н. Важные практические результаты и современные тенденции в изучении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки // РЖГГК. 2012; 4: 17–26.
3. Peura D. A., Crowe S. E. Helicobacter pylori. In: Feldman M., Friedman L. S., Brandt L. J., eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9 th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 50.
4. Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Д. Н. и др. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2013; 8: 4–12.
5. Nakajima S., Nishiyama Y., Yamaoka M. et al. Changes in the prevalence of Helicobacter pylori infection and gastrointestinal diseases in the past 17 years // J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25 (Suppl. 1): S99?S110.
6. Wang A. Y., Peura D. A. The prevalence and incidence of Helicobacter pylori-associated peptic ulcer disease and upper gastrointestinal bleeding throughout the world // Gastrointest Endosc Clin N Am. 2011; 21 (4): 613–635.
7. Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н., Баркалова Е. В. Клинико-молекулярные аспекты резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам // Медицинский совет. 2013; 10: 11–15.
8. Gasparetto M., Pescarin M., Guariso G. Helicobacter pylori Eradication Therapy: Current Availabilities // ISRN Gastroenterol. 2012; 2012: 186734.
9. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007; 56: 772–781.
10. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Helicobacter pylori therapy: Present and future // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012; 3 (4): 68–73.
11. Андреев Д. Н., Кучерявый Ю. А. Факторы микро- и макроорганизма, влияющие на эффективность антихеликобактерной терапии // Consilium Medicum. 2013; 8: 5–9.
12. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н. Причины неэффективности антигеликобактерной терапии // РЖГГК. 2013; 6: 62–72.
13. Маев И. В., Говорун В. М., Кучерявый Ю. А. и др. Генетический полиморфизм интерлейкина-8 у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Helicobacter pylori // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008; 6: 3–8.
14. Кучерявый Ю. А. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009; 4: 128–132.
15. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001; 20: 820–823.
16. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. 2013; 62 (1): 34–42.
17. Wu W., Yang Y., Sun G. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 723183.
18. Perez Aldana L., Kato M., Nakagawa S. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance // Helicobacter. 2002; 7: 306–309.
19. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Шакалите Ю. Д., Чернова Л. Н. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Новосибирске // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2012; 5 (приложение 40): 36.
20. Перфилова К. М., Неумоина Н. В., Неумоина М. В. и др. Изучение резистентности H. pylori к макролидам у больных с хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2012; 5 (риложение 40): 37.
21. Лазебник Л. Б., Рустамов М. Н. Резистентность к кларитромицину при эрадикации HP у больных дуоденальной язвой. Тез. докл. XII съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Классическая и прикладная гастроэнтерология» 1–2 марта 2012 г. М., 20.
22. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori: от клинического значения до молекулярных механизмов // Лечащий Врач. 2014; 2: 34–39.
23. Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Д. Н., Кочетов С. А. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт-IV, Флоренция 2010) // Вестник практического врача. 2012; 1: 23–30.
24. Sabaté E., ed. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003.
25. O’Connor J. P., Taneike I., O’Morain C. Improving compliance with Helicobacter pylori eradication therapy: when and how? // Therap Adv Gastroenterol. 2009; 2 (5): 273–279.
26. Wermeille J., Cunningham M., Girard L. et al. Failure of Helicobacter pylori eradication: is poor compliance the main cause? // Gastroenterol Clin Biol. 2002; 26 (3): 216–219.
27. Сидоренко С. В., Козлов С. Н. Группа пенициллинов. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. 3-е издание. Смоленск: МАКМАХ. 2007.
28. Богомильский М. Р., Фейгин В. М. Диагностика и эмпирическое лечение острых синуситов у детей // Лечащий Врач. 2000; 1: 4–8.
29. Tepes B., O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2012 // Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 36–42.
30. Кучерявый Ю. А., Баркалова Е. В. Выраженность кислотосупрессивного действия ингибиторов протонной помпы и эффективность современных эрадиационных схем // Фарматека. 2013; 10: 11–17.
31. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV. Florence Consensus Report // Gut. 2012; 61 (7): 646–664.
32. Ge R., Chen Z., Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update // Metallomics. 2012; 4 (3): 239–243.
33. Кучерявый Ю. А., Гаджиева М. Г. Висмута трикалия дицитрат в схемах терапии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005; 1: 71–75.
34. Bland M. V., Ismail S., Heinemann J. A., Keenan J. I. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is not caused by intracellular iron deprivation // Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (6): 1983–1988.
35. Cun S., Li H., Ge R. et al. A histidine-rich and cysteine-rich metal-binding domain at the C terminus of heat shock protein A from Helicobacter pylori: implication for nickel homeostasis and bismuth susceptibility // J Biol Chem. 2008; 283 (22): 15142–15151.
36. Stratton C. W., Warner R. R., Coudron P. E., Lilly N. A. Bismuth-mediated disruption of the glycocalyx-cell wall of Helicobacter pylori: ultrastructural evidence for a mechanism of action for bismuth salts // J Antimicrob Chemother. 1999; 43 (5): 659–666.
37. Grisham M. B., Jourd’heuil D., Wink D. A. Review article: chronic inflammation and reactive oxygen and nitrogen metabolism-implications in DNA damage and mutagenesis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14 (Suppl. 1): 3–9.
38. Williamson R., Pipkin G. A. Does bismuth prevent antimicrobial resistance of Helicobacter pylori? Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure 1998/Ed. by R. H. Hunt, G. N. J. Tytgat. Dordrecht; Boston; London: Kluwer Acad. Publ., 1998, p. 416–425.
39. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-ay triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010; 15 (3): 233–238.
40. Yoon J. H., Baik G. H., Kim Y. S. et al. Comparison of the Eradication Rate between 1-nd 2-Week Bismuth-Containing Quadruple Rescue Therapies for Helicobacter pylori Eradication // Gut Liver. 2012; 6 (4): 434–439.
41. Маев И. В., Самсонов А. А., Коровина Т. И. и др. Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии // Эксперимент и клин гастроэнтерол. 2012; 8: 92–97.
42. Бордин Д. С., Машарова А. А., Хомерики С. Г. Хронический гастрит: современный взгляд на старую проблему // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2012; 5: 99–106.
43. Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years // Clin Ther. 2006; 28 (11): 1960–1966.
44. Ergül B., Dogan Z., Sarikaya M., Filik L. The efficacy of two-week quadruple first-line therapy with bismuth, lansoprazole, amoxicillin, clarithromycin on Helicobacter pylori eradication: a prospective study // Helicobacter. 2013; 18 (6): 454–458.
45. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол., колопроктол. 2012; 1: 87–89.
46. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Пятое московское соглашение) // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2013; 5: 3–11.
47. Uygun A., Ozel A. M., Sivri B. et al. Efficacy of a modified sequential therapy including bismuth subcitrate as first-line therapy to eradicate Helicobacter pylori in a Turkish population // Helicobacter. 2012; 17 (6): 486–490.
48. Кучерявый Ю. А., Баркалова Е. В. Двойные дозы ингибиторов протонной помпы — путь повышения эффективности тройной антихеликобактерной терапии первой линии // Лечебное дело. 2012; 1: 36–42.
49. Маев И. В., Андреев Д. Н., Дичева Д. Т., Гончаренко А. Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Медицинский вестник МВД. 2013; 3: 9–14.
50. Vallve M., Vergara M., Gisbert J. P., Calvet X. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis // Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16 (6): 1149–1156.
51. Villoria A., Garcia P., Calvet X., Gisbert J. P., Vergara M. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 28 (7): 868–877.
52. McNicholl A. G., Linares P. M., Nyssen O. P. et al. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther. 2012; 36 (5): 414–425.
53. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N. et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy // Helicobacter. 2007; 12 (4): 317–323.
54. Manes G., Pieramico O., Perri F. et al. Twice daily standard dose of omeprazole achieves the necessary level of acid inhibition for Helicobacter pylori eradication. A randomized controlled trial using standard and double doses of omeprazole in triple therapy // Dig Dis Sci. 2005; 50 (3): 443–448.
55. Hirata K., Suzuki H., Nishizawa T. et al. Contribution of efflux pumps to clarithromycin resistance in Helicobacter pylori // J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25 (Suppl. 1): S75–S79.
56. Paulsen I. T. Multidrug efflux pumps and resistance: regulation and evolution // Curr Opin Microbiol. 2003; 6: 446–451.
57. Georgopoulos A., Buxbaum A. Josamycin — das bessere Makrolid? // Antibiotika monitor. 2004; 4: 1–22.
58. Моисеев С. В. Джозамицин: отличительные особенности и перспективы применения // Клин. фармакол. и тер. 2005; 4: 66–70.
59. Рачина С. А., Судиловская Н. Н. Группа макролидов. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. 3-е издание. Смоленск: МАКМАХ. 2007.
60. Liu W. Z., Xiao S. D., Hu P. J. et al. A new quadruple therapy for Helicobacter pylori using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone, josamycin and famotidine // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (11): 1519–1522.
61. Маев И. В., Верткин А. Л., Вовк Е. И. и др. Клиническая эффективность сочетанного применения джозамицина и ранитидина в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Клин. мед. 2000; 3: 46–50.
62. Кирика Н. В., Бодруг Н. И., Буторов И. В., Буторов С. И. Эффективность различных схем антихеликобактерной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Тер. арх. 2004; 2: 18–22.
63. Паролова Н. И. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции H. Pylori детей. Автореферат дисс. к. м. н. СПб: СПГбПМА, 2008.
64. Kuo C. H., Kuo F. C., Hu H. M. et al. The Optimal First-Line Therapy of Helicobacter pylori Infection in Year 2012 // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 168361.
65. Pinchuk I. V., Bressollier P., Verneuil B. et al. In vitro anti-Helicobacter pylori activity of the probiotic strain Bacillus subtilis 3 is due to secretion of antibiotics // Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45 (11): 3156–3161.
66. Lesbros-Pantoflickova D., Corthésy-Theulaz I., Blum A. L. // Helicobacter pylori and probiotics J Nutr. 2007; 137 (3 Suppl. 2): 812 S-8 S.
67. Zhou C., Ma F. Z., Deng X. J. et al. Lactobacilli inhibit interleukin-8 production induced by Helicobacter pylori lipopolysaccharide-activated Toll-like receptor 4 // World J Gastroenterol. 2008; 14 (32): 5090–5095.
68. Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009; 14 (5): 97–107.
69. Szajewska H., Horvath A., Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment // Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32 (9): 1069–1079.
70. Wang Z. H., Gao Q. Y., Fang J. Y. Meta-Analysis of the Efficacy and safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy // J Clin Gastroenterol. 2013; 47 (1): 25–32.
71. Маев И. В., Дичева Д. Т., Андреев Д. Н. Применение Saccharomyces boulardii в современной клинической практике // Consilium Medicum. 2013; 8: 35–38.

---

И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
Ю. А. Кучерявый, кандидат медицинских наук
Д. Н. Андреев¹

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: dna-mit8@mail.ru