Описание взаимосвязи между ожирением и легочной патологией имеет давние исторические, литературные и научные корни. В 1837 г. Чарльз Джон Хаффем Диккенс в своем романе «Посмертные записки Пиквикского клуба» (гл. 54) описывает персонаж — слугу Джо, толстяка с короткой шеей и красным лицом, который постоянно засыпал и начинал храпеть в самых неподходящих местах. В 1889 г. на заседании Лондонского клинического общества доктор R. Caton представил больного с выраженным ожирением, страдавшего от императивных приступов засыпаний, сопровождавшихся храпом и остановками дыхания [цит. по 1]. Позднее W. Osler использует термин «пиквикский» для описания тучного пациента с гиперсомнией [2], а в 1956 г. Burwell с коллегами издают историю болезни «Пиквикский синдром — чрезвычайное ожирение, ассоциированное с альвеолярной гиповентиляцией» [3]. Возникает синдром в возрасте 40–60 лет, встречается в основном у мужчин. Это состояние, при котором люди с крайней степенью ожирения испытывают альвеолярную гиповентиляцию (не способны дышать достаточно глубоко и быстро), ведет к низкому уровню кислорода и высокому уровню углекислого газа в крови, в настоящее время считают подтипом обструктивного апноэ сна.
Хорошо известно, что ожирение и избыточный индекс массы тела (ИМТ) существенно повышают риск разнообразной сопутствующей патологии, а том числе сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертензии, сахарного диабета. 44% случаев диабета, 23% случаев ишемической болезни сердца, от 7% до 41% некоторых видов онкологических заболеваний связаны с избыточным весом и ожирением. При этом чем выше ИМТ, тем выше риск сопутствующих заболеваний (табл.) [4]. В случае ожирения врачи и пациенты оказываются перед лицом двойного бремени заболеваний. Ожирение рассматривается также как фактор риска развития бронхиальной астмы (БА), причины недостаточного ее контроля и, вероятно, может влиять на воспаление дыхательных путей. Однако характер этой взаимосвязи требует уточнения.
Ожирение и бронхиальная астма: клинико-эпидемиологические корре��яции
И астма, и ожирение в силу высокой распространенности и медико-социальной значимости относятся к глобальным проблемам здравоохранения.
Ожирение причиняет вред здоровью и благополучию огромной доли населения, значительно повышает расходы служб здравоохранения, наносит огромный и совершенно недопустимый ущерб здоровью детей. Ожирение часто встречается в детстве (в том числе у младенцев), в юности, и его распространенность растет с каждым днем.
На сайте Всемирной Организации Здравоохранения, характеризующем проблему ожирения [5], приводятся данные о том, что во всем мире число лиц с ожирением возросло почти в два раза с 1980 г. В 2008 г. в мире более 1,4 млрд взрослых в возрасте 20 лет и старше имели избыточный вес, что составляет 35% популяции. У 11% популяции (из них 200 млн мужчин и около 300 млн женщин) зарегистрировано ожирение. Более 40 млн детей в возрасте до пяти лет имели избыточный вес в 2011 г. Считавшиеся ранее характерными для стран с высоким уровнем доходов, избыточный вес и ожирение теперь получают все большее распространение в странах с низким и средним уровнем доходов, особенно в городах. В развивающихся странах детей с избыточным весом насчитывается более 30 млн, а в развитых — 10 млн. 65% населения мира проживает в странах, где избыточный вес и ожирение убивают больше людей, чем недостаточный вес из-за недоедания.
Проведенный сравнительный анализ долгосрочных тенденций популяционных изменений ИМТ в мире и данные национальных медицинских осмотров [6, 7] позволили проследить не только явное увеличение числа тучных людей и констатировать «эпидемию ожирения», но и создать на этой основе рейтинг стран с максимальным уровнем распространения ожирения. В этот перечень [8] вошли (с 1 по 20 в порядке убывания в процентах от общего количества взрослого населения) Мексика — 32,8%; США — 31,8%; Сирия — 31,6%; Венесуэла, Ливия — 30,8%; Тринидад и Тобаго — 30,0%; Вануату — 29,8%; Ирак, Аргентина — 29,4%; Турция — 29,3%; Чили — 29,1%; Чехия — 28,7%; Ливан — 28,2%; Новая Зеландия, Словения — 27,0%; Сальвадор — 26,9%; Мальта — 26,6%; Панама, Антигуа — 25,8%; Израиль — 25,5%; Австралия, Сент-Винсент — 25,1%; Доминика — 25,0%; Великобритания, Россия — 24,9%; Венгрия — 24,8%.
Несмотря на то, что Россия занимает предпоследнее место в этом списке, среди населения нашей страны по данным российского мониторинга экономического положения и здоровья населения (РМЭЗ) весьма существенно увеличивается индекс массы тела (рис. 1).
Стремительно увеличивается распространенность ожирения не только у взрослых, но и среди детей и подростков: за последние 20 лет число детей с ожирением в возрасте от 6 до 11 лет возросло с 7% до 13%, а среди детей от 12 до 19 лет — с 5% до 14%. Ожирение диагностируется у 5,5% сельских детей и 8,5% городских детей [10, 11].
Приведенные цифры отражают масштабы проблемы ожирения. Не менее значимой по распространенности и влиянию на общество является и бронхиальная астма. При эпидемиологическом исследовании бронхиальной астмы выявляются сходные тенденции стремительного роста патологии. По данным отчета Всемирной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA) «Ущерб от бронхиальной астмы в мире» (Global Burden of Asthma, 2004) [12], страны с наибольшей распространенностью бронхиальной астмы — это Великобритания (частота бронхиальной астмы в популяции — от 18,4% до 15,3% в зависимости от региона), Новая Зеландия — 15,1%, Австралия — 14,7%, Ирландия — 14,6%, Канада — 14,1%, Перу — 13%, Тринидад и Тобаго — 12,6%, Коста-Рика — 11,9%, Бразилия — 11,4%, США — 10,9%, Фиджи — 10,5%, Парагвай — 9,7%, Уругвай — 9,5%, Израиль — 9%, Барбадос — 8,9%, Панама — 8,8%, Кувейт — 8,5%, Украина — 8,3%, Эквадор — 8,2%, ЮАР — 8,1%, Чехия — 8%, Финляндия — 8%, Мальта — 8%, Республика Берег Слоновой Кости — 7,8%, Колумбия — 7,4%, Турция — 7,4%, Кения — 7%, Германия — 6,9%, Франция — 6,8%, Норвегия — 6,8%, Япония — 6,7%, Швеция — 6,5%, Таиланд — 6,5%, Филиппины — 6,2%, ОАЭ — 6,2%, Бельгия — 6%, Австрия — 5,8%, Испания — 5,7%, Саудовская Аравия — 5,6%, Аргентина — 5,5%, Иран — 5,5%, Эстония — 5,4%, Нигерия — 5,4%, Чили — 5,1%.
На рис. 2 представлены тенденции в частоте встречаемости астмы в странах с разным уровнем предшествующей распространенности болезни за последние десятилетия [13].
Ученые дают неутешительные прогнозы по увеличению числа больных с астмой: удельный вес больных с астмой среди населения, проживающего в городских районах, вероятно, увеличится с 45% до 59% в 2025 г., и в течение последующих десятилетий прогнозируется появление еще не менее 100 млн лиц, страдающих астмой.
В России распространенность бронхиальной астмы в разных возрастных группах и географических регионах колеблется от 1–2% до 5–12% и более [14, 15].
При анализе приведенных клинико-эпидемиологических параллелей возникает стандартное предположение, что между двумя часто встречающимися процессами имеется простая корреляция, и совпадение тенденций в распространенности того и другого заболевания является следствием определенных демографических или социальных особенностей, характерных для тех стран, где наблюдается такое явление, но не обязательно связано общими патогенетическими механизмами.
Однако ординарная статистическая корреляция не раскрывает причинно-следственной связи между изучаемыми событиями и заставляет искать ответы на вопросы о том, что происходит на самом деле. Астма способствует ожирению, потому что астматики менее подвижны? Или ожирение способствует развитию астмы, поскольку дыхательным мышцам труднее справляться с работой, поэтому снижаются дыхательные объемы, легче формируется бронхообструкция, нарушается легочная механика?
Для доказательства причинно-следственных связей между астмой и ожирением требуются хорошо спланированные проспективные когортные исследования. Анализ восьми европейских когорт, проведенных специалистами (Global Allergy and Asthma European Network), и результатов опубликованных исследований из Швеции, Германии, Бразилии, Беларуси, Калифорнии США, а также результаты двух метаанализов [16] подтверждают дозозависимую ассоциацию между избыточным весом или ожирением и астмой. Оба метаанализа также показали, что у детей с избыточной массой тела риск развития астмы выше, чем у детей с нормальным весом. Эта зависимость прослеживалась еще более строго для лиц с ожирением.
Дети со склонностью к выраженному увеличению массы тела в раннем возрасте особенно подвержены риску развития астмы в течение первых 6 лет жизни. Наличие и продолжительное сохранение избыточного веса в младенчестве может быть даже более важным предиктором развития астмы в детстве, чем наличие лишнего веса в любом другом возрасте.
Метаанализ проспективных эпидемиологических исследований у взрослых показывает, что ожирение предшествует астме и почти в 2 раза увеличивает риск развития астмы у мужчин и женщин (OR, 1,92; 95% ДИ 1,43–2,59; p < 0,0001 в общем тренде) [17].
Ожирение не только увеличивает риск развития астмы, но и является фактором риска персистенции и тяжести симптомов астмы у детей и взрослых [18].
Влияние ожирения на тяжесть бронхиальной астмы и контроль заболевания
Ассоциация астмы и ИМТ изучалась у 3095 взрослых пациентов, имеющих астму не менее 5 лет, при проведении Национального опроса астмы в США [19]. Всего получены данные от трех групп респондентов: 1080 (35%), с обычным весом (ИМТ < 25); 993 (32%) с избыточным весом (ИМТ > или = 25 и < 30) и 1022 (33%), страдающих ожирением (ИМТ > или = 30). Скорректированные по полу, расе, возрасту, образованию, доходу, занятости, статусу курения, семейному анамнезу астмы, месту жительства результаты позволили авторам сделать выводы о том, что ожирение увеличивает тяжесть (в соответствии с критериями GINA) астмы. Пациенты, страдающие ожирением, чаще имели постоянные симптомы (OR = 1,66; 95% ДИ 1,09–2,54), пропуски рабочих дней (OR = 1,35; 95% ДИ 1,01–1,81), потребность в короткодействующих β2-агонистах (OR 1,36; 95% ДИ 1,06 до 1,75), использовании ингаляционных кортикостероидов (OR = 1,34; 95% ДИ 1,01–1,79) и использовании любого препарата для контроля астмы в соответствии с GINA-принципами (OR = 1,37; 95% ДИ 1,01–1,85). Кроме того, тучные астматики имели более редкие ремиссии астмы (OR = 0,56; 95% ДИ 0,38–0,82) и у них преобладала тяжелая персистирующая астма по сравнению с теми, кто имел нормальный ИМТ (OR = 1,42; 95% ДИ 1,05–1,90).
Данные Британского торакального общества [20] продемонстрировали аналогичные тенденции. Было отмечено, что у 666 пациентов с тяжелой астмой с тремя категориями ИМТ (нормальный вес: 18,5–24,99; избыточный вес: 25–29,99; ожирением: ≥ 30) имелась разная потребность в лекарственных препаратах. Пациентам с астмой и ожирением больше требовалось лекарств по поддерживающей терапии глюкокортикостероидами (ГКС) (48,9% против 40,4% и 34,5% с избыточным весом и нормальным весом соответственно), выше была ежедневная доза ГКС и короткодействующих β2-агонистов в день. Значительные различия были отмечены в распространенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (53,9% при ожирении против 48,1% и 39,7% с избыточной массой тела и нормальным весом соответственно) и использовании ингибиторов протонной помпы в связи с этим. Авторы исследования подчеркнули, что у пациентов с тяжелой астмой имеются особые характеристики в зависимости от ИМТ, которые позволяют выделить отдельный клинический фенотип больных с тяжелой астмой и ожирением.
Проведенный кластерный анализ в когорте 250 участников клинических испытаний подтвердил гипотезу о том, что ожирение является важным фактором, определяющим фенотип тяжелой астмы [21].
Используя модель однородной цепи Маркова с непрерывным временем для оценки влияния лишнего веса на эволюцию управления астмы в когорте астматиков, авторы исследования [22] убедительно показали, что связь между лишним весом и контролем астмы характеризуется переходом от неприемлемого к приемлемому контролю при изменении веса от избыточного к нормальному.
Ожирение ухудшает контроль астмы, что отражается в изменении оценки тестов по контролю астмы, показателей качества жизни, ограничений в повседневной деятельности, выраженности удушья и свистящего дыхания, использовании лекарственных препаратов для неотложной помощи, увеличении внеплановых визитов к врачу, обращении в отделения скорой помощи и госпитализаций по поводу обострения бронхиальной астмы [23].
Ожирение является причиной нарушения физиологии дыхания, может приводить к одышке, которая отмечается значительно чаще у астматических пациентов с тучностью или ожирением.
Изменение функции легких при ожирении и бронхиальной астме
Формирующийся при ожирении особый паттерн частого и поверхностного дыхания сопровождается одышкой, дискомфортом, чувством нехватки воздуха, а иногда и свистящими хрипами. Таким образом, астма и ожирение сопровождаются сходными симптомами, и такая мимикрия требует тщательного анализа функции внешнего дыхания (ФВД) и правильной интерпретации функциональных тестов.
Состояние ФВД при ожирении и астме достаточно подробно изучено [24] и характеризуется снижением объемов легких (функциональная остаточная емкость — ФОЕ), сужением просвета дыхательных путей, уменьшением их диаметра, увеличением сопротивления воздушному потоку (у мужчин), незначительным изменениям соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ, уменьшением податливости грудной клетки из-за компрессии и возможного отложения жировой ткани непосредственно в грудной стенке, снижением легочного комплайнса (растяжимости, податливости легких, которая рассчитывается как величина, характеризующая изменения объема легких на единицу транспульмонального давления).
В исследовании LODO [25] анализировалась зависимость между функцией легких и массой тела у взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой легкой или средней степени тяжести, согласно диагнозу их лечащего врача. Данные пациенты не достигли на момент включения в исследование адекватного контроля заболевания. Нормальная масса тела определялась как значение индекса массы тела (ИМТ) менее 25; избыточная масса тела — как значение ИМТ в диапазоне от 25 до 29,9; ожирение — как значение ИМТ = 30 кг/м2 или выше. 47% пациентов страдали ожирением. Функция легких ухудшалась по мере увеличения массы тела (рис. 3).
Различие между измеренным и должными значениями объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) у пациентов, имевших нормальную, избыточную массу тела и страдавших ожирением, по результатам дисперсионного анализа (ANOVA) было достоверным (p = 0,01 и p < 0,001 соответственно). ОФВ1 снижался на 0,47% (95% ДИ: от –0,76% до –0,17%), ФЖЕЛ снижалась на 0,40% (95% ДИ: от –0,66% до –0,14%) на каждую единицу повышения ИМТ после коррекции по полу, возрасту и исследовательскому центру. Использование ингаляционных кортикостероидов и курение в анамнезе достоверно не влияли на ОФВ1 и ФЖЕЛ. ИМТ также недостоверно влиял на степень ограничения воздушного потока или ответ на бронходилататоры [26].
Факторы прямого влияния ожирения на физиологию дыхания обусловлены увеличением массы и снижением растяжимости стенок грудной клетки при отложении жира вокруг ребер, а также связанным с этим затруднением в увеличении объема грудной клетки на вдохе и выдохе. Отложение жировой ткани в средостении ограничивает подвижность легких, при избыточном отложении жира в брюшной полости развивается дисфункция диафрагмы, которая заключается в диспропорции соотношения длины и напряжения мышечных волокон вследствие их перерастяжения, что ограничивает экскурсию диафрагмы [27].
Акцентируя внимание на механических факторах расстройства дыхания при ожирении, можно выделить влияние абдоминального типа ожирения на рестриктивный тип нарушений ФВД: снижение остаточного объема легких и жизненной емкости легких [28].
Жизненная емкость легких при ожирении снижается из-за того, что отложившийся в брюшной полости жир приводит к повышению внутрибрюшного давления и сдавливанию диафрагмы. Легкие тучных людей по сравнению с легкими людей с нормальным весом тела совершают в два раза большую работу.
Результаты спирографии свидетельствуют о значительных нарушениях функции внешнего дыхания, проявляющихся рестриктивными и смешанными (обструктивно-рестриктивными) нарушениями, что является отражением хронической дыхательной недостаточности и снижением адаптивных возможностей системы дыхания у пациентов с морбидным ожирением.
Установлена взаимосвязь наиболее значимых параметров функции внешнего дыхания со степенью ожирения: ДО, ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1 находятся в обратной зависимости от ИМТ, т. е. с увеличением ИМТ величина данных показателей снижается.
Обсуждая влияние ассоциации ожирения и астмы, K. G. Tantisira, S. T. Weiss [29] предложили гипотезу фиксации обструкции (рис. 4).
Как видно из схемы на рис. 4, гипотеза фиксации обструкции выглядит следующим образом. Ожирение приводит к уменьшению ФОЕ и дыхательного объема (ДО) в результате динамического уменьшения растяжения гладких мышц. Фиксация гладких мышц приводит к повышению реактивности дыхательных путей и уменьшению обратимости обструкции. Эти эффекты могут быть усилены за счет экспираторного коллапса мелких бронхов и альвеол, которые приводят к формированию воздушных ловушек и ателектазов, что характерно для выраженного ожирения.
Следовательно, ожирение глубоко нарушает механику дыхания при астме. Снижение экскурсии диафрагмы и дыхательного объема уменьшает способность дыхательных путей к нормальной проходимости, приводит к сокращению гладкой мускулатуры и гиперреактивности бронхов, уменьшению калибра и сужению просвета дыхательных путей, что усугубляется отсутствием бронхопротективного эффекта от глубокого дыхания.
Существует также возможность того, что персистирующее уменьшение ФОЕ (FRC) сопровождается постоянной приспособительной реакцией со стороны мелких дыхательных путей с изменением их просвета и резистентности. При этом несмотря на снижение веса изменения калибра дыхательных путей не происходит [30].
В подавляющем большинстве исследований в качестве параметров для оценки функции внешнего дыхания использовались такие показатели спирометрии, как ФЖЕЛ и ОФВ1. Однако вышеуказанные показатели лишь ориентировочно характеризуют состояние проходимости бронхов, и важно измерять альвеолярное давление, бронхиальное сопротивление с помощью импульсной осциллометрии (ИОС), бодиплетизмографии [31].
Гипотеза фиксированной обструкции у больных с астмой и ожирением согласуется с современными представлениями о том, что астма, ассоциированная с ожирением, может рассматриваться как особый фенотип, который характеризуется не только изменениями вентиляционной функции легких за счет низкого дыхательного объема, но и особыми патогенетическими механизмами.
Таким образом, связанная с ожирением рестрикция легочной механики индуцирует серию биофизических эффектов в легких, нарушающих физиологию дыхания, в том числе сокращение легочных объемов, увеличение сопротивления в мелких дыхательных путях, вариабельность пикового потока, повышение бронхиальной гиперреактивности, которые способствуют развитию астмы. Однако у отдельных больных с ожирением хорошо описанное влияние на функцию легких и легочную механику приводит к появлению симптомов одышки, не связанных с патофизиологией астмы [32].
Не ограничиваясь приведенными доказательствами, исследователи продолжают поиск общих механизмов развития астмы и ожирения в сфере изучения связи данной ковариации с общими генетическими факторами риска для обоих заболеваний [33].
Окончание статьи читайте в следующем номере.
Н. Г. Астафьева1, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов
1 Контактная информация: astang@mail.ru
Купить номер с этой статьей в pdf