Нестероидные противовоспалительные средства в лечении первичной дисменореи

Дисменорея — нарушение менструального цикла, выражающееся в болевом синдроме во время менструации и сопровождающееся широким спектром нейровегетативных, обменно-эндокринных, психических и эмоциональных отклонений. Ранее использовались термины «альгоменорея» и «альгодисменорея», которые ныне считаются устаревшими.

Частота дисменореи по данным различных исследований колеблется от 30% до 90% [1, 2], у 10% данное состояние приводит к потере трудоспособности, нарушает социальную и повседневную активность. Максимальная распространенность первичной дисменореи отмечается в возрасте 20–24 лет [3, 4]. Среди подростков дисменорея является весьма распространенной причиной пропуска школьных занятий, а также нарушений социальной жизни.

Согласно МКБ-10, дисменорея имеет следующие коды:

• N 94.4 первичная дисменорея;
• N 94.5 вторичная дисменорея;
• N 94.6 неуточненная дисменорея.

Первичная дисменорея предполагает отсутствие какой-либо органической патологии, как правило, появляется через 1–2 года после менархе со становлением овуляторных циклов. Боли зачастую возникают за 12 часов или с началом менструации, продолжаются в первые дни, реже — сохраняются на протяжении всей менструации. Боли обычно носят схваткообразный характер, но могут быть ноющими, дергающими, распирающими с иррадиацией в прямую кишку, область придатков, мочевой пузырь. При этом патологических изменений половых органов не выявляется.

Вторичная дисменорея является симптомом целого ряда заболеваний и состояний, таких как миома матки, эндометриоз, пороки развития матки и влагалища, опухоли придатков матки, воспалительные заболевания, варикозное расширение вен малого таза. По этой причине первостепенное значение для исключения органической патологии имеет тщательное обследование. Однако достаточно часто дисменорея выступает как самостоятельное патологическое заболевание. Достаточно часто дисменорея сопровождается такими заболеваниями, как вегетативно-сосудистая дистония, пролапс митрального клапана, аномалии скелета, миопия, дискинезия желчевыводящих путей.

Выделяют также компенсированную и декомпенсированную формы дисменореи. Компенсированная форма предполагает сохранение интенсивности, характера болевого синдрома и системных симптомов на протяжении всего времени.

При декомпенсированной форме интенсивность боли прогрессивно увеличивается с годами, а также появляются новые симптомы [5].

Болезненные менструации сопровождаются психоэмоциональными (раздражительность, депрессия, сонливость, бессонница, извращение вкуса и запаха), нейровегетативными (головная боль, обмороки, тахикардия, тошнота, потливость, сухость во рту, вздутие живота, отеки лица), обменно-эндокринными симптомами (рвота, зуд кожи, суставные боли, отеки). У большинства современных девушек выявляют смешанные вегетативно-эмоциональные реакции [1, 5, 6]. Каждая вторая пациентка страдает предменструальным синдромом.

Степень тяжести дисменореи оценивают по системе оценки Э. Делигеороглу и Д. И. Арвантиносу (1996) (табл. 1).

Этиология первичной дисменореи на сегодняшний день не ясна. В настоящее время ведущую роль в патогенезе отводят метаболитам циклооксигеназы, простагландинам, тромбоксанам, простациклинам, дисбаланс которых приводит к возникновению дисменореи. У большинства женщин патологическая сократительная активность миометрия обусловлена гиперпродукцией простагландинов F_2α и Е₂ в течение менструального цикла, а также увеличением их соотношения [1, 5, 7]. Интенсивность менструальной боли и других ассоциированных симптомов (тошнота, диарея и др.) прямо пропорционально зависит от концентрации высвобождающегося простагландина F2α и тромбоксанов (рис. 1) [8].

Простагландины являются мощными стимуляторами сократительной деятельности миометрия. Высокий уровень простагландинов F_2α и Е₂ сопровождается спазмом сосудов, локальной ишемией, что, в свою очередь, способствует гипоксии клеток, раздражению нервных окончаний и возникновению боли. Под влиянием простагландинов происходит ишемия других органов и тканей, что приводит к возникновению системных симптомов. В настоящее время доказана важная роль вазопрессина в развитии дисменореи. Его повышение приводит к увеличению количества простагландинов F_2α, усилению сократительной способности матки, возникновению болей. Действие вазопрессина не блокируется антипростагландиновыми препаратами. Также доказано стимулирующее влияние эстрогенов на синтез простагландинов, при этом отмечается повышенный уровень эстрогенов на фоне недостаточного количества прогестерона [3, 5].

Правильную тактику ведения пациенток с дисменореей определяет дифференциальная диагностика между первичной и вторичной аменореей. Первой среди исследований следует отметить пробу с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Исследования Е. В. Уваровой и соавт. показали достоинства пробы с нимесулидом [9].

Однако для проведения пробы возможно использование широкого спектра нестероидных противовоспалительных препаратов: индометацин, ибупрофен, кеторолак, диклофенак [3, 6]. Схема проведения пробы следующая: пациентке предлагается самостоятельно оценить выраженность болевых ощущений по 4-балльной системе на фоне 5-дневного приема НПВС, где 0 баллов — отсутствие, а 3 балла — максимальная выраженность боли. Для более точной оценки боли на визуально-аналоговой шкале (ВАШ) предусмотрены десятичные значения. Динамика изменения боли в первый день пробы оценивается через 30, 60, 120 и 180 минут после приема 1-й таблетки (100 мг), а затем каждые 3 часа перед приемом следующей таблетки до наступления сна. В последующие 4 дня больной предлагается принимать препарат по 1 таблетке 3 раза в день независимо от режима приема пищи, оценивая выраженность боли однократно в утренние часы. Врачебную оценку обезболивающего эффекта препарата целесообразно производить на 6-й день пробы (рис. 2 и 3). Наряду с последовательным заполнением болевой шкалы пациенткам предлагается одновременно фиксировать переносимость препарата и особенности вегетоневротических и психоэмоциональных проявлений дисменореи посредством заполнения «вегетативного календаря». Проведение этой пробы дает возможность выбрать наиболее оптимальное обследование и лечение больных с дисменореей.

Значительное снижение интенсивности боли и системных симптомов в первые 3 часа с сохранением положительного эффекта в последующие дни свидетельствует о первичной дисменорее, обусловленной гиперпростагландинемией.

Сохранение либо усиление болей к 3-му дню с последующим снижением к 5-му дню характерно для генитального эндометриоза. Для воспалительного процесса характерно закономерное снижение болевого синдрома, а затем возобновление и сохранение болезненных ощущений.

Отсутствие обезболивающего эффекта НПВС наблюдается при пороках развития гениталий, а также при нарушении синтеза и рецепции эндогенных опиоидов у девушек с психосоматическими нарушениями.

Правильная интерпретация пробы позволяет врачу сориентироваться в дальнейшей тактике обследования, включая необходимость применения в том числе и инвазивных методов диагностики (гистероскопия, лапароскопия).

Важное значение в оценке типа дисменореи имеет определение особенностей вегетативного статуса (симпатический, парасимпатический, смешанный). Определение различных типов реагирования оценивают по вегетативным проявлениям при помощи карт симптомов, которое в дальнейшем позволяет правильно подобрать терапевтическое лечение (табл. 2).

Немаловажное значение в диагностике дисменореи отводится определению уровня сывороточного магния, дефицит которого наблюдается у 70% данной категории пациенток.

Определение уровня эстрогенов и прогестерона накануне менструации позволяет скорректировать гормональные нарушения. Согласно гормональной теории возникновение дисменореи объясняется повышенным количеством эстрогенов на фоне недостатка прогестерона.

Базисная терапия при первичной дисменорее зависит от тяжести заболевания и направлена, прежде всего, на устранение болевого синдрома, а также на коррекцию вегетативного и психического статусов.

Важная роль отводится соблюдению режима «сон/труд/отдых», регуляции пищевого рациона с преобладанием в перименструальные дни легкоусваиваемых и богатых витаминами продуктов. Хорошим эффектом обладает рефлексотерапия, магнитотерапия, физиотерапевтическое лечение (амплипульс­терапия, диадинамотерапия) [5].

Психо- и нейротропное воздействие при дисменорее следует проводить с учетом выявленного варианта функционирования центральной нервной системы (ЦНС).

Основная терапия первичной дисменореи включает назначение ингибиторов простагландинов (селективных нестероидных противовоспалительных препаратов) при легкой форме дисменореи, преобладании смешанного и парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы. При дисменорее средней тяжести и преобладании симпатического тонуса на фоне ановуляции к терапии добавляют гестагены, а также улучшающие мозговое кровообращение и ноотропные препараты.

При гипомагниемии в комплекс лечения включают препараты магния.

При тяжелой дисменорее и парасимпатическом преобладании вегетативной системы показано назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в комплексе с антигомотоксической терапией, которая занимает заслуженное место в коррекции нарушений противоболевой системы.

КОК могут быть рекомендованы для лечения первичной дисменореи, если это соотносится с репродуктивными планами женщины и могут быть терапией первой линии для некоторых женщин [10]. Доказательство эффективности при первичной дисменорее соответствует уровню I (A) [11].

Использование КОК, а также гестагенов приводит к снижению уровня эстрогенов и, как следствие, простагландинов, что, в свою очередь, приводит к уменьшению выраженности болевого синдрома. Данные группы препаратов также непосредственно влияют на синтез простагландинов эндометрием, снижают порог возбудимости гладкомышечной клетки.

Согласно международным стандартам, НПВС являются препаратами первой линии при первичной дисменорее и обладают доказанной эффективностью уровня I (A) [10]. Сочетание КОК с НПВС повышает эффективность лечения первичной дисменореи [8].

Удачной комбинацией с антипростагландиновыми препаратами является применение витамина Е, который участвует в процессе высвобождения эндорфинов из гипоталамо-гипофизарных структур.

Применение витамино-минеральных комплексов, содержащих магний, позволяет ликвидировать вегетативные, психические и эмоциональные нарушения.

Ранее достаточно часто с целью купирования болевого синдрома пациентам назначались спазмолитические препараты. На сегодняшний день доказано, что препараты из группы спазмолитиков при первичной дисменорее не являются эффективным фармакотерапевтическим методом и не включены в международные стандарты лечения [8, 10–13].

Многоцентровое (11 центров), двойное слепое рандомизированное исследование сравнительной эффективности и безопасности 80 мг дротаверина и 400 мг ибупрофена при первичной дисменорее включало 345 женщин, длительность исследования составила 9 месяцев. В данном исследовании ибупрофен продемонстрировал большую эффективность при лечении первичной дисменореи по сравнению с дротаверином [14].

По данным исследования выраженность обезболивающего действия ибупрофена составила 68,6%, а дротаверина — 31,4% (по данным опроса женщин, оценивших эффективность препаратов как хорошую и отличную (рис. 4) [14].

В настоящее время золотым стандартом в лечении первичной дисменореи признан ибупрофен, который рекомендован к использованию в качестве препарата сравнения в рандомизированных клинических исследованиях для вновь синтезированных лекарств [8].

Ни один из вновь появившихся НПВС не превзошел ибупрофен по эффективности при симптомах первичной дисменореи по данным cравнительных исследований и мета­анализов [8, 15–18].

Среди всех изученных НПВС соотношение «риск/польза» при первичной дисменорее является наилучшим для ибупрофена [19]. Ибупрофен подавляет продукцию простагландинов в эндометрии до уровня, характерного для нормального менструального цикла и не влияет на фазы развития эндометрия [8]. Ибупрофен обладает не только периферическим, но и центральным обезболивающим действием [20].

Ибупрофен, а именно форма ибупрофена натрия дигидрат, обладает благоприятным профилем безопасности в отношении ЖКТ, о чем свидетельствуют данные исследований [21], приведенные на рис. 5.

Рекомендуются две схемы приема препарата: терапевтическая — по 1 таблетке (400 мг) на прием, не более 3 таблеток в сутки, начало приема в первый день появления болевого синдрома и профилактическая — по 1 таблетке на прием 2–3 раза в день, прием препарата начинают за 1–2 дня до даты менструации или при первых симптомах начинающегося кровотечения и продолжают прием в течение первых 2–3 дней менструального цикла [3, 13].

Таким образом, наиболее подходящим для лечения первичной дисменореи является ибупрофен, который подавляет синтез простагландинов Е₂ и F_2α, отвечающих за развитие симптомов первичной дисменореи. Достижению быстрого эффекта способствует применение формы ибупрофена натрия дигидрат, максимальная концентрация которого в крови достигается уже через 30–35 минут. Одна таблетка, содержащая 400 мг ибупрофена, — именно эта разовая доза подтвердила высокий профиль эффективности в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях даже в случаях выраженной боли [17].

Полисистемный характер дисменореи определяет необходимость выбора широкого спектра лекарственных препаратов. Однако стоит учитывать в первую очередь необходимость проведения тщательной дифференциальной диагностики и исключения органической патологии. Основной ошибкой ведения пациенток со вторичной формой дисменореи является длительное наблюдение и лечение обезболивающими препаратами без учета наличия заболеваний репродуктивной системы. Успешное лечение первичной дисменореи заключается в назначении антипростагландиновых препаратов (НПВС), коррекции метаболических нарушений и улучшении состояния ЦНС [3, 22–25].

Литература

1. Прилепская В. Н., Межевитинова Е. А. Дисменорея // Акушерство и гинекология. 2000; 6: 51–56.
2. Eccles R. et al. // Current Medical Research & Opinion. 2010, 26; 11: 2689–2699.
3. Кулаков В. И., Прилепская В. Н. Практическая гинекология. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 253–289.
4. Dawood M. Y. Dysmenorrhea // Infertil Reprod Med Clin N Am. 1995; 6: 363–377.
5. Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 238–253.
6. Гинекология. Национальное руководство. Под ред. В. И. Кулакова, И. Б. Манухина, Г. М. Савельевой. М.: Геотар-Медиа, 2009. 432–441.
7. Chan W. Y., Dawood M. Y, Fuchs F. Prostaglandins in primary dysmenorrhea. Comparison of prophylactic and nonprophylactic treatment with ibuprofen and use of oral contraceptives // Am J Med. 1981; 70: 535–541.
8. Dawood M. Y. Primary Dysmenorrhea. Advances in Pathogenesis and Management // Obstet Gynecol. 2006; 108: 428–441.
9. Кулаков В. И., Уварова Е. В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. М.: Триада-Х, 2004.
10. Primary Dysmenorrhea Consensus Guideline // JOGC. 2005, Dec.: 1117–1130.
11. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Noncontraceptive uses of hormonal contraceptives. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2010, Jan. 13 p.
12. Osler M. Standard treatment of dysmenorrhea with special reference to treatment with spasmolytics and hormones. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1979; 87: 69–72.
13. An evidence based practice guideline for the treatment of primary dysmenorrhea. University of Texas at Austin, School of Nursing, Family Nurse Practitioner Program: 2010. 16 p.
14. Debski R. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhoea — protocol DOROTA // Ginekol Pol. 2007, Dec; 78 (12): 933–938.
15. Marchini M. et al. // International J Clin Pharm Therap. 1995; 9: 491–497.
16. Marjoribanks J., Proctor M. L., Farquhar A. R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea (Cochrane Review). In: Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 2, 2004.
17. Marjoribanks J. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Review // The Cochrane Library. 2010, Issue 1: 138–140.
18. Colombo F. et al. Comparative evaluation of the efficacy of naproxen sodium and ibuprofen in the treatment of primarydysmenorrhea // Ann Ostet Ginecol Med Perinat. 1990, May-Jun; 111 (3): 205–208.
19. Zhang W. Y., Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review // Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105: 780–789.
20. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. Под ред. Ю. Д. Игнатова, В. Г. Кукеса, В. И. Мазурова, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 256 с.
21. Henry D. et al. // British Medical Journal. 1996, 312, 1563–1566.
22. Гайнова И. Г., Уварова Е. В., Ткаченко Н. М., Кудрякова Т. А. Дифференцированный подход к лечению дисменореи с нейровегетативными проявлениями у девушек // Гинекология. 2001; 4: 130–132.
23. Гайнова И. Г. Дифференцированный подход к диагностике и лечению дисменореи у девушек. Автореф. дис. … к. м. н. М., 2003.
24. Вихляева Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: МИА, 2002.
25. Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. М.: МИА, 2001.

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: azk05@mail.ru

Abstract. Polisystem character of dysmenorrhea cause the necessity of application of wide range of medicinal preparations. Approaches to treatment of primary dysmenorrhea with combined oral contraceptive, non-steroidal antiinflammatory agent, vitamin and mineral preparations.