Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori: от клинического значения до молекулярных механизмов

Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) является одной из самых распространенных инфекций человека. В индустриально развитых странах от 20% до 50% взрослого населения инфицировано данным микроорганизмом. В свою очередь в развивающихся странах показатель инфицированности превышает 80% [1–3].

Более 25 лет базисом профилактики и лечения целого ряда

H. pylori-ассоциированных заболеваний является эрадикационная терапия (ЭТ), безальтернативными компонентами которой являются антибактериальные препараты. Учитывая спектр природной чувствительности данного микроорганизма, в клинической практике с целью эрадикации H. pylori используются следующие антибиотики: макролиды, нитроимидазолы, Амоксициллин, Тетрациклин, фторхинолоны, рифамицины и нитрофураны (табл. 1) [4]. Стоит отметить, что ни один из вышеперечисленных антибиотиков не обладает достаточной эффективностью для использования в качестве монотерапии, ввиду чего медицинским сообществом были выработаны фиксированные комбинации данных агентов, для обеспечения максимальной эффективности в сочетании с наилучшей переносимостью. Тем не менее, к сегодняшнему дню отсутствует оптимальная эмпирическая терапия инфекции H. pylori, позволяющая добиваться стабильно максимального успеха в элиминации рассматриваемого микроорганизма у всех больных [5]. Кроме того, начало XXI века ознаменовалось проблемой, актуальность которой в современной клинической медицине имеет четкую тенденцию к прогрессированию, — формирование резистентности H. pylori к антибиотикотерапии [6].

Клиническое значение антибиотикорезистентности H. pylori

На настоящий момент антибиотикорезистентность H. pylori рассматривается как главный фактор, детерминирующий эффективность различных схем ЭТ [4–7]. Популяционный уровень резистентности к Кларитромицину и Метронидазолу, как к основным компонентам схем ЭТ первой линии, является определяющим для выбора терапевтической стратегии. При этом большинством исследователей отмечено, что резистентность к Кларитромицину имеет более высокую клиническую значимость по сравнению с резистентностью к Метронидазолу [6, 8]. Этот факт находит свое отражение в консенсусе Маастрихт IV, рекомендующем дифференцированный подход к назначению схем ЭТ в зависимости от показателя Кларитромициновой резистентности в популяции [9, 10].

Подтверждением этой позиции являются результаты метаанализа L. Fischbach и E. L. Evans (2007), включившего 93 исследования (табл. 2). Так, в случае резистентности H. pylori к Кларитромицину эффективность тройной терапии (ингибитор протонной помпы (ИПП) + Кларитромицин + Амоксициллин) падает на 66,2% (95% ДИ: 58,2–74,2) [11]. Эти данные согласуются с более ранней работой F. Megraud (2004), в которой эффективность данной схемы в контексте резистентности к Кларитромицину падала почти на 70% (с 87,8% до 18,3%) [12].

Возвращаясь к результатам мета­анализа L. Fischbach и E. L. Evans, стоит отметить, что эффективность тройной терапии с Метронидазолом (ИПП + Кларитромицин + Метронидазол) снижается на 35,4% (95% ДИ: 25,4–45,4) при резистентности к Кларитромицину и на 18,7% (95% ДИ: 13,4–24,0) в случае резистентности к Метронидазолу. В свою очередь Метронидазол-резистентные штаммы H. pylori снижают эффективность стандартной квадротерапии (ИПП + Тетрациклин + Метронидазол + препарат висмута) на 14% (95% ДИ: 5,4–22,6) [11].

Существующих высокодостоверных данных о влиянии устойчивости H. pylori к другим антибиотикам на эффективность ЭТ недостаточно для суждения о клинической значимости [13]. Лишь единичные исследования показывают, что резистентность к фторхинолонам может снизить эффективность схем с использованием данной группы препаратов на 30–60% [14, 15].

Отдельно с начала 90-х годов прошлого столетия стоит проблема появления и роста количества полирезистентных штаммов H. pylori [6, 12, 13]. Актуальность этой проблемы подчеркивается тем, что частота неудачной эрадикации в случае полирезистентности составляет 65% и выше [13].

Распространенность антибиотикорезистентности H. pylori

Согласно данным литературы распространенность устойчивых штаммов H. pylori растет во всем мире [6, 8, 12, 13, 16]. В настоящее время спектр резистентности H. pylori

охватывает фактически все препараты, используемые в целях эрадикации микроорганизма. При этом среди антибиотиков, применяемых в схемах первой линии ЭТ H. pylori, наиболее остро проблема резистентности стоит к Метронидазолу и Кларитромицину, в то время как резистентность к Амоксициллину и Тетрациклину остается на довольно низком уровне (рис. 1) [16].

Согласно систематическому обзору De Francesco и соавт. (2010) в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности H. pylori к основным антибиотикам, применяемым в схемах ЭТ:

• Кларитромицин — 17,2% (95% ДИ: 16,5–17,9);
• Метронидазол — 26,7% (95% ДИ: 25,2–28,1);
• Амоксициллин — 11,2% (95% ДИ: 9,6–12,7);
• Левофлоксацин — 16,2% (95% ДИ: 14,4–18);
• Тетрациклин — 5,9% (95% ДИ: 4,7–7,1);
• Рифабутин — 1,4% (95% ДИ: 0,81–9);
• полирезистентность — 9,6% (95% ДИ: 8,5–10,7) [16].

Стоит отметить, что в современной Европе за последние десятилетия потоки миграции населения внесли свои изменения в общей карте антибиотикорезистентности как внутри страны, так и в отдельных городах [17]. В целом данный тренд можно экстраполировать и на другие части света. При этом различные показатели распространенности варьируют в различных географических зонах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции [12, 13]. Так, рост применения Кларитромицина в Японии в период с 1993 по 2000 г. оказался пропорционален росту резистентности к этому антибиотику [18].

Тенденция к росту резистентности H. pylori к Кларитромицину четко прослеживается в странах Европы. Так, общая резистентность к Кларитромицину в этой части света увеличилась с 9% (1998) до 17,6% (2008–2009) [19, 20]. Динамике роста клиритромициновой резистентности способствует широкое применение антибиотика в качестве монотерапии респираторных инфекций [21]. Наиболее высокие цифры резистентности к Кларитромицину зарегистрированы в Испании — 49,2% (95% ДИ: 38,7–58,2) и Японии — 40,7% (95% ДИ: 28,5–53,3), а низкие в Нидерландах — 0,8% (95% ДИ: 0,3–1,4), Швеции — 1,5% (95% ДИ: 0,1–2,8) и Малайзии — 2,1% (95% ДИ: 0,06–4,2) [16]. В Российской Федерации показатель резистентности H. pylori к Кларитромицину по обобщенным данным приближается к рубежу в 20% [22–26]. При этом в Санкт-Петербурге частота выделения Кларитромицин-резистентных штаммов уже сейчас превышает этот рубеж.

Резистентность H. pylori к производ­ным нитроимидазола (Метронидазол и Тинидазол) имеет довольно широкие географические границы. Наиболее высокие показатели резистентности выявлены в странах Африки — 92,4% (95% ДИ: 88,4–96,3), далее по убыванию: Америка — 44,1% (95% ДИ: 39,2–49,0), Азия — 37,1% (95% ДИ: 32,9–41,3) и Европа — 17,0% (95% ДИ: 15,5–18,5) [16]. В Российской Федерации показатель резистентности к Метронидазолу по данным Российской группы по изучению

H. pylori стабилизировался в 2001 году на уровне 55% [27]. По данным В. В. Цуканова и соавт. (2004) в Красноярске и Абакане выявлены критические уровни резистентности к Метронидазолу: 78% и 81% соответственно [28]. Таким образом, высокий уровень устойчивости к Метронидазолу не делает обоснованным широкое применение данного препарата в схемах тройной ЭТ в России [29].

На сегодняшний день в мире не было идентифицировано роста резистентности H. pylori к Амоксициллину, что оставляет его наиболее важным элементом в схемах ЭТ [8, 13, 16, 21, 30]. Так, в Европе уровень резистентности H. pylori к Амоксициллину держится на стабильном низком уровне и не превышает 1% (0,5%, 95% ДИ: 0,06–1,06%). Контрастируя с данными европейской популяции, в ряде стран Африки и Азии были выявлены более высокие цифры резистентности к Амоксициллину, в частности в Камеруне — 85,6% (95% ДИ: 76,9–91,5) и в Тайване — 36,1% (95% ДИ: 27,9–44,2) [16].

Резистентность H. pylori к Тетрациклину в мире находится на низком уровне. В Европе этот показатель составляет всего 2,1% (95% ДИ: 1,1–3,5), в Азии — 2,4% (95% ДИ: 1,0–3,8), а в Америке — 2,7% (95% ДИ: 1,1–4,4). В странах Африки резистентность встречается значительно выше (43,9%, 95% ДИ: 35,4–52,4) [16]. В России Тетрациклин-резистентные штаммы H. pylori не выявлены [27].

Резистентность H. pylori к антимикробным препаратам фторхинолонового ряда в Европе составляет 24,1% (95% ДИ: 20,7–27,4), что выше по сравнению со странами Азии, где этот же показатель составляет 11,6% (95% ДИ: 9,5–13,7). Однако в странах Азии показатели резистентности сильно варьируют от 2,6% (95% ДИ: 0,3–4,8) в Гонконге до 14,9% (95% ДИ: 11,8–18,0) в Японии [16]. Экспертами отмечается, что широкое использование препаратов этой линии в современной медицине четко коррелирует с ростом резистентных штаммов

H. pylori в популяции [21, 30].

Рифабутин довольно редко используется в схемах ЭТ H. pylori и, в целом, считается, что устойчивость к данному антибиотику у микроорганизма довольно низкая [12, 13, 21, 30]. Существующие исследования в Европе подтверждают это утверждение. Так, в Германии показатель резистентности составляет 1,4% (95% ДИ: 0,8–1,9), а в Англии — 6,6% (95% ДИ: 3,6–9,7) [31, 32]. В недавнем исследовании T. Nishizawa и соавт. (2011) в Японии частота выделения Рифабутин-резистентных штаммов оказалась предельно низкой — 0,24% [33].

Данных о частоте встречаемости нитрофуран-резистентных штаммов H. pylori очень мало. Текущие консенсусы не регламентируют применение Фуразолидона в схемах как первой, так и второй линии терапии [5, 7]. Однако невысокая стоимость препарата обуславливает его достаточно широкое применение в странах с низким доходом населения. В Китае была выявлена резистентность к Фуразолидону на уровне 8,7% [34]. Наиболее высокий показатель резистентности был выявлен в Иране и составил 61,4% [35].

В настоящее время в азиатской популяции уровень выявления мультирезистентных штаммов H. pylori составляет 8,3% (95% ДИ: 4,9–11,7), в Америке — 15,0% (95% ДИ: 11,3–18,7), а в Европе — 8,9% (95% ДИ: 7,8–10,1) [16]. В Российской Федерации также выявлена тенденция к росту полирезистентных штаммов H. pylori с 5,5% в 1996 г. до 11,2% в 2001 г. [27].

Молекулярные механизмы антибиотикорезистентности H. pylori

В основе механизмов формирования резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам преимущественно лежат точечные мутации, обуславливающие альтерацию механизмов действия антибиотиков. При этом спектр мутаций гетерогенен, что определяется различными точками приложения (мишенями) антибактериальных средств, используемых в схемах ЭТ [21, 36].

Исследования механизмов резистентности H. pylori к Кларитромицину выявили наличие точечных хромосомных мутаций в регионе, кодирующем пептидилтрансферазу (основную мишень макролидов) в V домене 23S рРНК [12, 21, 36]. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются замена нуклеотидных последовательностей в позициях 2142 (A2142G и A2142С), 2143 (A2143G) [13, 21, 36, 37]. Замещение нуклеотидов в данных последовательностях приводит к снижению аффинности макролидов к рибосомам бактериальной клетки, тем самым формируя резистентность. К текущему моменту также описаны и другие точечные мутации: A2115G, G2141A, T2117C, T2182C, T2289C, G224A, C2245T, C2611A, однако их клиническое значение в контексте антибиотикорезистентности пока не установлено, за исключением T2182C и C2611A, ассоциированных с низким уровнем резистентности к Кларитромицину [36–39].

Кроме вышеописанных изменений в формировании Кларитромициновой резистентности может играть роль экспрессия эффлюкс-помп RND-семейства [21, 40]. Эффлюкс-помпы представляют собой белковые комплексы, обеспечивающие быструю транслокацию (выброс) лекарственного средства из бактериальной клетки наружу, тем самым не давая антибиотику связаться с рибосомой [41]. Определенный интерес представляют данные о возможном взаимодействии ИПП с эффлюкс-помпами RND-семейства ввиду их структурной аналогии. В частности, помимо супрессии продукции соляной кислоты ИПП могут оказывать ингибирующее действие на эффлюкс-помпы, снижая резистивный потенциал

H. pylori [36, 42]. Тем не менее, существенной доказательной базы эта позиция пока не имеет. С другой стороны, известно, что применение более новых генераций макролидов, в частности джозамицина (Вильпрафен), позволяет преодолевать эффлюксный механизм резистентности. Данный феномен обусловлен более сложной пространственной и химической организацией молекулы джозамицина, что снижает эффективность эффлюксных систем микроорганизма по отношению к антибиотику [43, 44]. Таким образом, включение джозамицина в схемы ЭТ может являться перспективным вектором оптимизации антихеликобактерной терапии в условиях прогрессивного роста резистентности к макролидам.

Механизмы устойчивости H. pylori к производным нитроимидазола (Метронидазол, Тинидазол) мало изучены. Считается, что основной причиной резистентности к этой группе препаратов является невозможность антибактериального соединения преобразоваться в свою активную форму [13, 21]. Причинами данного феномена могут быть мутации гена rdxA, кодирующего кислород-нечувствительную нитроредуктазу и frxA, кодирующую флавиноксиредуктазу [45]. Инактивация последних ведет к снижению трансформации (восстановления) Метронидазола в активные дериваты (NO₂^- и NO₂^2-), оказывающие повреждающее действие на структуру ДНК (рис. 2) [36]. Тем не менее, описаны случаи резистентности H. pylori к производным нитро­имидазола, не связанные с мутациями rdxA и frxA [46]. Предполагается, что часть из них могут быть обусловлены низкой активностью NADH-оксидазы или механизмами эффлюкса [36, 47].

Основной причиной резистентности H. pylori к Амоксициллину является мутация в гене pbp1A, кодирующем пенициллин-связывающий белок 1A (PBP1), ответственный за катализацию терминальной стадии образования пептидогликана клеточной стенки бактерий [13, 30, 48, 49]. Наиболее часто с амоксициллиновой резистентностью ассоциированы три вариации замены аминокислот (Ser₄₁₄ на Arg, Thr₅₅₆ на Ser и Asn₅₆₂ на Tyr) в структуре белка [21]. Также описаны точечные мутации генов, кодирующих других представителей семейства пенициллин-связывающих белков (PBP2, PBP3 и PBP4), однако их роль в развитии резистентности к Амоксициллину рассматривается как аддитивная [36, 49, 50].

Кроме того, определенную роль в формировании резистентности H. pylori

к Амоксициллину могут играть механизмы, играющие роль в снижении проницаемости мембраны микроорганизма. Последнюю биологическую характеристику связывают с альтерацией функций белков наружной мембраны H. pylori, кодируемых генами hopB и hopC [51].

Важно отметить, что H. pylori не вырабатывает β-лактамаз, а следовательно, использование защищенных пенициллинов в схемах ЭТ не имеет смысла [3], хотя мы часто видим подобное ошибочное назначение практикующими врачами.

Основной причиной резистентности H. pylori к Тетрациклинам являются мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrnA и rrnB) [21, 48, 52]. При этом наиболее частой мутацией считается замена нуклеотидного триплета AGA_926-928 → TTC, приводящая к снижению аффинности антибиотика к рибосоме на 24–52% [36, 53]. К другому механизму устойчивости к Тетрациклину относят активность белка Tet(O), являющегося антагонистом антибиотика, препятствующим его связи с рибосомой и последующей остановке синтеза белка [54].

Резистентность к антимикробным препаратам фторхинолонового ряда связана с изменениями нуклеотидных последовательностей в гене gyrA (в позициях 87, 88, 91), кодирующем субъединицу А бактериальной ДНК-гиразы [13, 21, 55, 56]. Значение мутаций гена gyrB в формировании резистентности к фторхинолонам является минимальным [57].

Механизмы устойчивости к Рифа­бутину и нитрофуранам мало изучены. Предполагается, что механизм резистентности к Рифабутину связан с точечными мутациями в гене rpoB, кодирующем β-субъединицу бактериальной РНК-полимеразы [21, 30, 58]. В свою очередь устойчивость к нитрофуранам может быть опосредована мутациями в генах porD и oorD, кодирующих δ-субъединицы пируват-флаводоксин-оксидоредуктазы и 2-оксоглутаратредуктазы соответственно [34].

Вышеперечисленные данные о структуре антибиотикорезистентности H. pylori, включая механизмы развития, мировую распространенность и влияние на эффективность традиционных схем ЭТ, представлены в табл. 3.

Значение препаратов висмута в эру роста антибиотикорезистентности H. pylori

На настоящий момент препараты висмута являются единственными антихеликобактерными средствами, к которым не было отмечено формирования резистентности микроорганизма. Во многом это объясняется мультифакториальностью механизма действия солей висмута на H. pylori, за счет чего микроорганизм не может модифицировать все эффекторные цели висмута, а следовательно, развить устойчивость. Так, к сегодняшнему дню известно, что висмута трикалия дицитрат (ВТД, Де-Нол) обладает выраженным прямым и опосредованным антихеликобактерным действием за счет целого спектра механизмов, делающих данный препарат одним из средств выбора для проведения ЭТ (рис. 3) [2, 59–62]. При этом важно отметить, что препарат легко проникает в желудочные ямки и захватывается эпителиоцитами, что позволяет оказывать влияние на бактерии, находящиеся внутри клеток.

Помимо антибактериального эффекта ВТД на сегодняшний день описаны и многие другие. В частности, благодаря связыванию с гликопротеинами эпителиоцитов в краях и дне язвы, препарат образует на слизистой оболочке желудка аналог прикрепленного слизистого геля, защищающего эпителиоциты от воздействия кислотно-пептического фактора. Такая протекция потенцирует репаративные процессы в зоне эрозивно-язвенных дефектов [2, 61]. Помимо этого ВТД обладает свойствами опосредованной цитопротекции, за счет стимуляции синтеза простагландинов группы Е, повышения выделения НСО3-мукоцитом в желудочную слизь, а также связывания пепсина [2, 60, 63].

Другим доказанным эффектом препарата является выраженное антиоксидантное действие. ВТД подавляет процессы перекисного окисления липидов, тем самым защищая молекулы ДНК от воздействия реактивных форм кислорода. Данный аспект особенно интересен с точки зрения канцеропревенции, так как альтерация молекул ДНК — прямой путь к мутациям, ассоциированным с неопластической трансформацией ткани [64].

Применение висмута трикалия дицитрата актуально не только в схемах классической квадротерапии, но также в схемах стандартной тройной терапии первой линии, в целях оптимизации эффективности эрадикационного протокола. Эта позиция поддерживается Российской гастроэнтерологической ассоциацией (2012) [65]. Базисом данной рекомендации являются результаты ряда исследований, демонстрирующих дополнительный прирост эффективности эрадикации при введении препарата висмута в стандартную тройную терапию с Кларитромицином в качестве четвертого компонента. В контексте антибиотикорезистентности интересны результаты исследовании Q. Sun и соавт. (2010), продемонстрировавшие повышение эффективности эрадикации на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности H. pylori к кларитромицину в случае увеличения длительности использования стандартной тройной терапии с включением препарата висмута с 7 до 14 дней [66]. В то же время в недавнем исследовании J. H. Yoon и соавт. (2012) классическая висмут-содержащая квадротерапия не привела к достоверному приросту эффективности эрадикации при увеличении длительности с 7 до 14 дней (83,5% и 87,7% соответственно (ITT; p > 0,05)) [67]. Таким образом, специфическое повышение эффективности лечения, при использовании препаратов висмута, может быть детерминировано преодолением резистентности H. pylori к Кларитромицину. Ввиду чего введение препаратов висмута в схемы стандартной тройной терапии первой линии видится обоснованным.

Заключение

Таким образом, рост антибиотикорезистентности H. pylori в мире на настоящий момент является предметом внимания мирового гастроэнтерологического сообщества. Текущие консенсусные рекомендации регламентируют дифференцированную стратегию выбора схем ЭТ в зависимости от уровня резистентности H. pylori к Кларитромицину. Это объясняется высокой клинической значимостью данного варианта устойчивости, ведь резистентность к этому антибиотику снижает эффективность классических схем ЭТ на 35–70%. В контексте вышесказанного возрастает клиническая роль препаратов висмута — единственных антихеликобактерных средств, к которым в настоящее время не выявлена устойчивость микроорганизма.

Литература

1. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Mégraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 1–8.
2. Peura D. A., Crowe S. E. Helicobacter pylori. In: Feldman M., Friedman L. S., Brandt L. J., eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9 th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 50.
3. Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Д. Н. и др. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2013; 8: 4–12.
4. Castro-Fernández M., Vargas-Romero J. Infection with Helicobacter pylori. Prevalence, research and impact of antibiotic resistance // Rev Esp Enferm Dig. 2009; 101 (11): 743–756.
5. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Helicobacter pylori therapy: Present and future // World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2012; 3 (4): 68–73.
6. Georgopoulos S. D., Papastergiou V., Karatapanis S. Helicobacter pylori eradication therapies in the era of increasing antibiotic resistance: A paradigm shift to improved efficacy // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 757–926.
7. Tepes B., O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2012 // Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 36–42.
8. Iwanczak F., Iwanczak B. Treatment of Helicobacter pylori infection in the aspect of increasing antibiotic resistance // Adv Clin Exp Med. 2012; 21 (5): 671–680.
9. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV. Florence Consensus Report // Gut. 2012; 61 (7): 646–664.
10. Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Д. Н. и др. Современные аспекты диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV, Флоренция, 2010) // Мед. совет. 2012; 8: 10–19.
11. Fischbach L., Evans E. L. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26 (3): 343–357.
12. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. 2004; 53: 1374–1384.
13. Megraud F. Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment. In: Sutton P., Mitchell H. M., eds. Helicobacter pylori in the 21 st Century. Wallingford, UK: CABI; 2010.
14. Perna F., Zullo A., Ricci C. et al. Levofloxacin-based triple therapy for Helicobacter pylori re-treatment: role of bacterial resistance // Dig Liver Dis. 2007; 39 (11): 1001–1005.
15. Nishizawa T., Suzuki H., Nakagawa I. et al. Gatifloxacin-based triple therapy as a third-line regimen for Helicobacter pylori eradication // J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23 (Suppl. 2): S167–170.
16. De Francesco V., Giorgio F., Hassan C. et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review // J Gastrointestin Liver Dis. 2010; 19 (4): 409–414.
17. Elviss N. C., Owen R. J., Breathnach A. et al. Helicobacter pylori antibiotic-resistance patterns and risk factors in adult dyspeptic patients from ethnic diverse populations in central and south London during 2000 // J Med Microbiol. 2005; 4: 567–574.
18. Perez Aldana L., Kato M., Nakagawa S. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance // Helicobacter. 2002; 7: 306–309.
19. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001; 20: 820–823.
20. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. 2013; 62 (1): 34–42.
21. Wu W., Yang Y., Sun G. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 723183.
22. Исаева Г. Ш. Резистентность H. pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2010; 1: 57–66.
23. Барышникова Н. В., Денисова Е. В., Корниенко Е. А. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Экспер и клин гастроэнтерол. 2009; 5: 73–76.
24. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Шакалите Ю. Д., Чернова Л. Н. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Новосибирске // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2012; 5 (Приложение 40): 36.
25. Перфилова К. М., Неумоина Н. В., Неумоина М. В. и др. Изучение резистентности H. pylori к макролидам у больных с хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2012; 5 (Приложение 40): 37.
26. Лазебник Л. Б., Рустамов М. Н. Резистентность к кларитромицину при эрадикации HP у больных дуоденальной язвой. Тез. докл. XII съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Классическая и прикладная гастроэнтерология» 1–2 марта 2012 г. М., 20.
27. Кудрявцева Л. В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2003; 3: 4–5.
28. Цуканов В. В., Штыгашева О. В., Баркалов С. В. Эпидемиология язвенной болезни (монография). Красноярск: Сибирь, 2004; 198.
29. Цуканов В. В., Амельчугова О. С., Буторин Н. Н. и др. Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori // Тер архив. 2013; 2: 73–75.
30. Pajares García J. M., Pajares-Villarroya R., Gisbert J. P. Helicobacter pylori infection: antibiotic resistance // Rev Esp Enferm Dig. 2007; 99 (2): 63–70.
31. Glocker E., Bogdan C., Kist M. Characterization of rifampicin-resistant clinical Helicobacter pylori isolates from Germany // J Antimicrob Chemother. 2007; 59: 874–879.
32. Chisholm S. A., Teare E. L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a six-year period (2000–2005) // Euro Surveill. 2007; 12: E3–4.
33. Nishizawa T., Suzuki H., Matsuzaki J. et al. Helicobacter pylori resistance to rifabutin in the last 7 years // Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55 (11): 5374–5375.
34. Su Z., Xu H., Zhang C. et al. Mutations in Helicobacter pylori porD and oorD genes may contribute to furazolidone resistance // Croat Med J. 2006 Jun; 47 (3): 410–415.
35. Abadi A. T., Taghvaei T., Mobarez A. M. et al. Frequency of antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated from the northern population of Iran // J Microbiol. 2011, Dec; 49 (6): 987–993.
36. Francesco V. D., Zullo A., Hassan C. et al. Mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance: An updated appraisal // World J Gastrointest Pathophysiol. 2011; 2 (3): 35–41.
37. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A. et al. Clarithromycin-resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori // Ann Inter Med. 2006; 144: 94–100.
38. Rimbara E., Noguchi N., Kawai T., Sasatsu M. Novel mutation in 23 S rRNA that confers low-level resistance to clarithromycin in Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 3465–3466.
39. Kim J. M., Kim J. S., Kim N. et al. Gene mutations of 23 S rRNA associated with clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains isolated from Korean patients // J Microbiol Biotechnol. 2008; 18: 1584–1589.
40. Hirata K., Suzuki H., Nishizawa T. et al. Contribution of efflux pumps to clarithromycin resistance in Helicobacter pylori // J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25, Suppl 1: S75–S79.
41. Paulsen I. T. Multidrug efflux pumps and resistance: regulation and evolution // Curr Opin Microbiol. 2003; 6: 446–451.
42. Zhang Z., Liu Z. Q., Zheng P. Y. et al. Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug resistance of Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010; 16: 1279–1284.
43. Моисеев С. В. Джозамицин: отличительные особенности и перспективы применения // Клин. фармакол. и тер. 2005; 4: 66–70.
44. Рачина С. А., Судиловская Н. Н. Группа макролидов. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. 3-е изд. Смоленск: МАКМАХ. 2007.
45. Marais A., Bilardi C., Cantet F. et al. Characterization of the genes rdxA and frxA involved in metronidazole resistance in Helicobacter pylori // Res Microbiol. 2003 Mar; 154 (2): 137–144.
46. Moore J. M., Salama N. R. Mutational analysis of metronidazole resistance in Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: 1236–1237.
47. Smith M. A., Edwards D. I. Oxygen scavenging, NADH oxidase and metronidazole resistance in Helicobacter pylori // J Antimicrob Chemother. 1997; 39: 347–353.
48. Guerrits M. M., van Vliet A. H. M., Kuipers E. et al. Helicobacter pylori and antimicrobial resistance: molecular mechanisms and clinical implications // Lancet Infect Dis. 2006; 6: 699–709.
49. Gerrits M. M., Godoy A. P., Kuipers E. J. et al. Multiple mutations in or adjacent to the conserved penicillin-binding protein motifs of the penicillin-binding protein 1 A confer amoxicillin resistance to Helicobacter pylori // Helicobacter. 2006; 11 (3): 181–187.
50. Rimbara E., Noguchi N., Kawai T., Sasatsu M. Mutations in penicillin-binding proteins 1, 2 and 3 are responsible for amoxicillin resistance in Helicobacter pylori // J Antimicrob Chemother. 2008; 61: 995–998.
51. Co E. M., Schiller N. L. Resistance mechanisms in an in vitro-selected amoxicillin-resistant strain of Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50: 4174–4176.
52. Nonaka L., Connell S. R., Taylor D. E. 16S rRNA mutations that confer tetracycline resistance in Helicobacter pylori decrease drug binding in Escherichia coli ribosomes // J Bacteriol. 2005; 187 (11): 3708–3712.
53. Wu J. Y., Kim J. J., Reddy R. et al. Tetracycline-resistant clinical Helicobacter pylori isolates with and without mutations in 16 S rRNA-encoding genes // Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: 578–583.
54. Trieber C. A., Burkhardt N., Nierhaus K. H., Taylor D. E. Ribosomal protection from tetracycline mediated by Tet(O): Tet(O) interaction with ribosomes is GTP-dependent // Biol Chem. 1998; 379: 847–855.
55. Bogaerts P., Berhin C., Nizet H., Glupczynski Y. Prevalence and mechanisms of resistance to fluoroquinolones in Helicobacter pylori strains from patients living in Belgium // Helicobacter. 2006; 11: 441–445.
56. Fujimura S., Kato S., Iinuma K., Watanabe A. In vitro activity of fluoroquinolone and the gyrA gene mutation in Helicobacter pylori strains isolated from children // J Med Microbiol. 2004; 53: 1019–1022.
57. Tankovic J., Lascols C., Sculo Q. et al. Single and double mutations in gyrA but not in gyrB are associated with low- and high-level fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2003 Dec; 47 (12): 3942–3944.
58. Heep M. S., Odenbreit D., Beck J. et al. Mutations at four distinct regions of the rpoB gene can reduce the susceptibility of Helicobacter pylori to rifamycins // Antimicrob Agents Chemother. 2000, 44: 1713–1715.
59. Stratton C. W., Warner R. R., Coudron P. E., Lilly N. A. Bismuth-mediated disruption of the glycocalyx-cell wall of Helicobacter pylori: ultrastructural evidence for a mechanism of action for bismuth salts // J Antimicrob Chemother. 1999; 43 (5): 659–666.
60. Bland M. V., Ismail S., Heinemann J. A., Keenan J. I. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is not caused by intracellular iron deprivation // Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (6): 1983–8.
61. Cun S., Li H., Ge R. et al. A histidine-rich and cysteine-rich metal-binding domain at the C terminus of heat shock protein A from Helicobacter pylori: implication for nickel homeostasis and bismuth susceptibility / J Biol Chem. 2008; 283 (22): 15142–15151.
62. Ge R., Chen Z., Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update // Metallomics. 2012; 4 (3): 239–243.
63. Кучерявый Ю. А., Гаджиева М. Г. Висмута трикалия дицитрат в схемах терапии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005; 1: 71–75.
64. Grisham M. B., Jourd’heuil D., Wink D. A. Review article: chronic inflammation and reactive oxygen and nitrogen metabolism — implications in DNA damage and mutagenesis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14 (Suppl. 1): 3–9.
65. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол., колопроктол. 2012; 1: 87–89.
66. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-ay triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010; 15 (3): 233–238.
67. Yoon J. H., Baik G. H., Kim Y. S. et al. Comparison of the Eradication Rate between 1-nd 2-Week Bismuth-Containing Quadruple Rescue Therapies for Helicobacter pylori Eradication // Gut Liver. 2012; 6 (4): 434–439.

---

И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
Ю. А. Кучерявый, кандидат медицинских наук
Д. Н. Андреев¹

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: dna-mit8@mail.ru

Abstract. Clinical value of H. pylori resistance to main antibacterial preparations applied in eradication therapy schema has been analyzed. Information about prevalence of resistant cultures of H. pylori, molecular mechanisms of antibiotic resistance are provided and increased role of bismuth preparation in the era of antibiotic resistance of H. pylori growth is defined.