Ацетилсалициловая кислота для первичной профилактики у пациентов с артериальной гипертензией

Истинную распространенность артериальной гипертензии (АГ) оценить сложно, по разным оценкам она составляет 30–45% в общей популяции с тенденцией к увеличению с возрастом. Согласно обновленным рекомендациям по лечению АГ Европейского общества кардиологов (ЕОК) от 2013 г., на протяжении последних десятилетий были отмечены положительные изменения в уровне среднего артериального давления (АД) в различных странах, однако стойкой тенденции к уменьшению его значений зафиксировано не было [1].

Недостаток информации о частоте и выраженности АГ стал причиной использования так называемых «суррогатов» для оценки распространенности АГ [2]. Считается, что одним из наиболее информативных «суррогатов» является смертность от острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), так как на данный момент АГ является наиболее значимым состоянием, на фоне которого развивается инсульт. Была доказана сильная корреляция между распространенностью АГ и смертностью от ОНМК [3]. При оценке Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) смертности от инсульта было выявлено, что в странах Западной Европы в последнее время наблюдается тенденция к уменьшению распространенности АГ в отличие от стран Восточной Европы, где отмечен отчетливый рост количества смертей от ОНМК [4].

Таким образом, в настоящее время АГ остается наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), которое само по себе служит весомым фактором риска развития тяжелых, нередко фатальных осложнений.

Высокое АД, как причина развития серьезного поражения сердечно-сосудистой системы и почек, было описано в большом числе крупных обсервационных исследований. Эти данные были подробно освещены в клинических рекомендациях ЕОК начиная с первых изданий [5, 6]. Офисное АД (АД, измеренное на приеме у врача или в стационаре) находится в прямой взаимосвязи с частотой развития многих сердечно-сосудистых событий (ССС), в т. ч. ОНМК, острый инфаркт миокарда (ОИМ), внезапная смерть, сердечная недостаточность и атеросклероз периферических артерий (АПА), а также выраженной почечной недостаточности [7, 8]. Эта взаимосвязь сохраняется во всех возрастных и этнических группах [9, 10].

Развитие осложнений у пациентов с АГ наблюдается как на фоне высоких цифр АД, так и при относительно низких цифрах (систолическое АД (САД) 110–115 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) 70–75 мм рт. ст.). Было показано, что у лиц старше 50 лет САД имеет большее прогностическое значение, чем ДАД [11]. Кроме того, пульсовое АД имеет дополнительное значение у пожилых людей, а пациенты с изолированной систолической АГ имеют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений [1].

Необходимо отметить, что большее значение в определении риска осложнений и прогноза пациентов имеют амбулаторные значения АД (самостоятельное измерение АД и суточное мониторирование АД), так как они более объективно отражают истинный уровень АГ пациента в условиях его привычного образа жизни.

Связь АД с заболеваемостью и смертностью от ССЗ сильно варьирует в зависимости от наличия дополнительных факторов риска. Огромное значение имеют метаболические расстройства (нарушения углеводного, липидного обмена, гиперурикемия), тесно связанные с АГ [1].

На протяжении длительного времени рекомендации по лечению АГ были направлены на снижение цифр АД, что считалось единственной или одной из главных целей, определяющих как необходимость, так и вид выбранной терапии. Этот подход был основан на том, что снижение АД само по себе, вне зависимости от того, какими методами оно достигнуто, позволяет в значительной степени уменьшить риск ССС. Однако в 1994 г. ЕОК, Европейское общество гипертонии (ЕОГ) и Европейское общество атеросклероза (ЕОА) разработали рекомендации по профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) в клинической практике. В них было отмечено, что всем пациентам должны проводиться мероприятия по предотвращению ИБС и ее аналогов в соответствии с общим сердечно-сосудистым риском (ССР). В настоящее время этот подход принят повсеместно и включен в рекомендации ЕОК по лечению АГ 2003, 2007, 2013 гг. [1, 5, 6]. Эта концепция основана на том факте, что лишь небольшая доля пациентов с АГ имеют изолированное повышение АД — основная масса больных имеет дополнительные факторы ССР. Кроме того, при наличии сопутствующей патологии АД и другие факторы ССР могут взаимно усиливать друг друга, при этом итоговый ССР будет больше суммы рисков при каждом из состояний. В результате у пациентов с высоким ССР стратегия гипотензивной терапии может сильно отличаться от лиц с низким риском. Таким образом, терапевтический подход должен быть основан как на определении степени повышения АД, так и на оценке общего ССР [1].

Определение степени общего ССР не составляет трудностей в отдельных популяциях пациентов, в т. ч. с анамнезом ССЗ, сахарным диабетом, врожденным пороком сердца или при наличии одного из факторов риска (ФР). При всех описанных состояниях ССР оценивается как высокий или очень высокий, что требует интенсивных мероприятий по снижению риска. Однако большое количество пациентов с АГ нельзя отнести ни к одной из указанных категорий. В таких случаях для определения ССР требуется использование специальных моделей [1].

На основании больших европейских когортных исследований была разработана модель SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation). Эта общеизвестная модель позволяет установить риск смерти от ССЗ в течение 10 лет и включает в себя оценку возраста, пола, курения, уровня общего холестерина и САД [12]. В табл. 1 приведены примеры, из которых видно, что в зависимости от комбинации этих факторов люди одного возраста могут иметь принципиально разный прогноз.

Отдельное внимание при оценке ССР следует уделять выявлению поражения органов-мишеней, так как возникающие при АГ бессимптомные нарушения функционирования отдельных органов сигнализируют о прогрессии сердечно-сосудистого континуума, что в значительной степени ухудшает прогноз даже при малом количестве ФР [1].

Таким образом, предотвращение ССЗ у пациентов с АГ представляет собой комплексную задачу, которая включает в себя не только необходимость снижения АД, но и воздействие на дополнительные ФР. Методами ее решения являются мероприятия по изменению образа жизни, а также назначение дополнительных лекарственных препаратов, в том числе сахароснижающих средств при нарушениях углеводного обмена, гиполипидемических препаратов при дислипидемиях (прежде всего, статинов), а также антиагрегантов.

В 2009 г. был опубликован крупный метаанализ, посвященный вторичной профилактике ССЗ, в котором было выявлено, что назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) ведет к абсолютному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО), при этом большие кровотечения наблюдаются относительно редко [13]. Однако при первичной профилактике соотношение вреда и пользы не столь значительное: абсолютное уменьшение частоты ССО лишь немного превосходит частоту развития больших кровотечений. Однако в отдельных группах пациентов при первичной профилактике наблюдается более выраженный эффект АСК. И хотя завершенные к настоящему моменту исследования пациентов с сахарным диабетом пока не показали достоверного преимущества антиагрегантной терапии, при субанализе исследования HOT (Hypertension Optimal Treatment, 1998) было выявлено, что назначение АСК в значительной степени уменьшало частоту ССЗ и смерти у пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [14]. Наилучшие результаты наблюдались у больных с СКФ < 45 мл/мин/1,73 м

В ходе исследования HOT впервые была предпринята попытка изучить, какое влияние на развитие ССЗ оказывает назначение АСК у пациентов с АГ [14]. Было набрано 18 790 пациентов из 26 стран в возрасте 50–80 лет (средний возраст 61,5 лет) с АГ и ДАД 100–115 мм рт. ст. (в среднем 105 мм рт. ст.). Из них 9399 больным была назначена АСК в дозе 75 мг в сутки, а 9391 получали плацебо. В результате было показано, что АСК снижала риск развития больших ССС (нефатальный ОИМ, нефатальное ОНМК, сердечно-сосудистая смерть) на 15% (р = 0,03) а инфарктов миокарда — на 36% (р = 0,02). При этом положительного профилактического действия в отношении ОНМК не наблюдалось (табл. 2).

Всего было зарегистрировано 129 нефатальных кровотечений в группе АСК и 70 в группе плацебо, фатальные же наблюдались всего у 7 и 8 пациентов соответственно (табл. 3).

Исследование эффективности низких доз АСК в сравнении с плацебо у пациентов с контролируемой АГ позволило доказать положительное действие препарата на развитие фатальных и нефатальных ОИМ, частота которых снизилась на 36%, что позволяет предотвратить 1,5 случая ОИМ на 1000 пролеченных пациентов в 1 год (2,5 ОИМ на 1000 пациентов с сахарным диабетом) в дополнение к эффекту от самой гипотензивной терапии. Это достигается без увеличения риска ОНМК, которые наблюдались в группах АСК и плацебо с одинаковой частотой. Кроме того, значительный положительный эффект наблюдался в отношении больших ССС, частота которых была снижена на 15%. Также на фоне приема АСК у пациентов с АГ была выявлена статистически незначимая тенденция к снижению сердечно-сосудистой и общей смертности. В отношении бессимптомных ОИМ профилактический эффект менее выражен, однако авторы предлагают расценивать бессимптомный ОИМ как более мягкий вариант предотвращенного симптомного ОИМ.

Несмотря на то, что число фатальных кровотечений было одинаковым в группе АСК и плацебо, общая частота кровотечений (в основном, желудочно-кишечных и носовых) была в 1,8 раза выше в группе Аспирина, p < 0,01. И число кровотечений на фоне АСК в исследовании HOT не превосходило таковое в исследованиях по вторичной профилактике на тех же дозах АСК.

Преимущества антиагрегантной терапии АСК были показаны у пациентов с хорошо контролируемой АГ, поэтому эти результаты нельзя распространять на больных с нестабильным АД. Для снижения вероятности геморрагического инсульта перед началом антиагрегантной терапии необходимо подобрать адекватную гипотензивную терапию.

Для того чтобы внедрить результаты HOT в клиническую практику, было проведено дополнительное исследование (субанализ) [16] с целью определить, какие группы пациентов получают наибольшую пользу от назначения АСК. Больные, включенные в исследование, были разделены в соответствии со степенью общего риска согласно шкале ВОЗ, а также другими факторами риска, представленными в табл. 4.

Это исследование показало, что достоверное преимущество терапии АСК наблюдалось в подгруппе пациентов с уровнем креатинина более 150 ммоль/л. В этой группе относительный риск (ОР) больших ССС составил 0,595 (95% ДИ 0,387–0,913), ОР ОИМ — 0,193 (95% 0,056–0,670). На рис. показано, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина на фоне терапии АСК наблюдается значимое снижение частоты развития больших ССС (на 86%), ОИМ (на 86%), сердечно-сосудистой (на 45%) и общей (на 39%) смертности. Кроме того, отмечена статистически незначимая тенденция к уменьшению частоты ОНМК.

Количество фатальных ОИМ в исследовании HOT было невелико и поэтому отдельно не оценивалось.

Субанализ влияния АСК на частоту развития фатальных и нефатальных кровотечений не выявил значимых различий между подгруппами, а значит, геморрагические осложнения на фоне терапии АСК возникали случайным образом, независимо от базового уровня ССР.

Также были оценены абсолютные польза (уменьшение частоты больших ССС и ОИМ) и риск (увеличение риска кровотечений) на фоне лечения АСК. Более выраженное уменьшение числа больших ССС, чем в целом в исследовании, отмечалось в подгруппе пациентов с высоким и очень высоким риском, с базовым САД более 180 мм рт. ст. или базовым ДАД более 107 мм рт. ст. и у пациентов с высоким уровнем креатинина (табл. 5).

Кроме того, в перечисленных подгруппах наблюдалось уменьшение частоты развития ОИМ. В противоположность этому риск больших кровотечений составлял 1,0–2,0 (в среднем, 1,4) кровотечения/1000 пациенто-лет и не зависел от базового ССР и САД/ДАД на момент включения в исследование.

В абсолютных значениях применение низких доз АСК для первичной профилактики ССО показало умеренную эффективность и позволяло предотвратить только 1,6 большого ССС на 1000 пациенто-лет; т. е. для предотвращения одного события необходимо пролечить 176 пациентов в течение 3,8 года. Однако у пациентов с высоким и очень высоким риском, а также с высоким АД на момент включения использование Аспирина сопровождалось значимым преимуществом (предотвращение 3,1–3,3 ССС/пациенто-лет); в этих подгруппах для предотвращения события необходимо пролечить всего 82–91 пациента в течение 3,8 года. Самое значимое преимущество от терапии АСК было выявлено в подгруппе больных с уровнем креатинина > 150 ммоль/л, в которой назначение препарата позволяло предотвратить 13 больших ССС/1000 пациенто-лет (7 из которых — сердечно-сосудистая смерть), а для предотвращения одного события требуется пролечить только 22 пациента в течение 3,8 года.

Так как развитие кровотечений не зависело от ССР, преимущества назначения АСК очевидно превосходят риск у пациентов в подгруппе с высоким базовым ССР.

Таким образом, в ходе субанализа был сделан вывод, что терапия АСК в качестве первичной профилактики у пациентов с АГ обладает преимуществом в тех случаях, когда несмотря на адекватную гипотензивную терапию у больного сохраняется высокий риск ССС (на уровне 11–15 событий/1000 пациенто-лет). На основании этого исследователи предложили включить в рекомендации информацию о том, что низкие дозы АСК показаны пациентам с умеренным повышением уровня креатинина, а также она может быть рассмотрена в случае высокого и очень высокого общего ССР или у больных с более высоким уровнем АД. Как только ССР снижается за счет интенсивной гипотензивной терапии, абсолютная польза от назначения АСК уменьшается, тогда как абсолютный риск геморрагических осложнений (кроме, возможно, внутричерепных кровоизлияний) остается прежним независимо от достигнутого уровня АД.

Результаты исследования HOT и, в частности, его субанализа вскоре были включены в обновленные рекомендации по лечению АГ. В настоящее время, согласно европейским рекомендациям [1], АСК может быть назначена только в случае достижения целевого АД. Антиагрегантная терапия, преимущественно низкодозовая, должна проводиться всем пациентам с ССЗ в анамнезе (класс IA), а также рассматриваться у пациентов со сниженной почечной функцией или высоким ССР (класс IIA-B). Применение АСК не рекомендуется у больных с низким и средним риском, так как в этом случае преимущество от лечения не превосходит его отрицательные эффекты (класс IIIA). Необходимо отметить, что, по данным последнего метаанализа, при первичной профилактике низкими дозами АСК наблюдалось уменьшение онкологической заболеваемости и общей смертности [17].

Отечественные рекомендации, основанные на европейских, также предлагают применять АСК в низких дозах (75–150 мг в сутки) после перенесенного ОИМ, ОНМК или транзиторной ишемической атаки, если нет угрозы кровотечения [18]. Субанализ исследования HOT здесь также находит свое отражение: низкая доза АСК показана пациентам старше 50 лет с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина или с очень высоким риском ССО даже при отсутствии других ССЗ [18]. Отмечено, что польза от снижения риска ССО при использовании АСК превышает риск развития кровотечения. Для минимизации риска геморрагического ОНМК лечение АСК следует начинать только после достижения целевых цифр АД [18].

В то же время американские рекомендации по профилактике ССЗ [19] предлагают назначать АСК в дозе 75–100 мг в сутки всем пациентам старше 50 лет без признаков ССЗ (уровень 2В). При этом в комментариях отмечается, что влияние АСК на общую смертность в 10-летний период незначительно и не зависит от уровня ССР. У пациентов с умеренным и высоким риском польза от снижения риска ОИМ на фоне терапии нивелируется повышением риска больших кровотечений. Вне зависимости от степени риска нет смысла от длительного назначения пациенту препарата, польза от которого мало ощутима. Таким образом, АСК, вероятно, следует назначать только тем пациентам, у которых предотвращение ОИМ значительно важнее, чем опасность геморрагических осложнений.

Литература

1. Mancia G. et al. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. 2013. 31 (7): p. 1281–357.
2. Costanzo S. et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in healthy unrelated male-female pairs of European regions: the dietary habit profile in European communities with different risk of myocardial infarction — the impact of migration as a model of gene-environment interaction project // J Hypertens. 2008. 26 (12): p. 2303–2311.
3. Wolf-Maier K. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States // JAMA. 2003. 289 (18): p. 2363–2369.
4. Redon J. et al. Stroke mortality and trends from 1990 to 2006 in 39 countries from Europe and Central Asia: implications for control of high blood pressure // Eur Heart J. 2011. 32 (11): p. 1424–1431.
5. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. 2003. 21 (6): p. 1011–1053.
6. Mansia G. et al. ESH-ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Blood Press. 2007. 16 (3): p. 135–232.
7. Britton K. A., Gaziano J. M., Djousse L. Normal systolic blood pressure and risk of heart failure in US male physicians // Eur J Heart Fail. 2009. 11 (12): p. 1129–1134.
8. Kalaitzidis R. G., Bakris G. L. Prehypertension: is it relevant for nephrologists? // Kidney Int. 2010. 77 (3): p. 194–200.
9. Lawes C. M. et al. Blood pressure indices and cardiovascular disease in the Asia Pacific region: a pooled analysis // Hypertension. 2003. 42 (1): p. 69–75.
10. Brown D. W., Giles W. H., Greenlund K. J. Blood pressure parameters and risk of fatal stroke, NHANES II mortality study // Am J Hypertens. 2007. 20 (3): p. 338–341.
11. Vishram J. K. et al. Impact of age on the importance of systolic and diastolic blood pressures for stroke risk: the MOnica, Risk, Genetics, Archiving, and Monograph (MORGAM) Project // Hypertension. 2012. 60 (5): p. 1117–1123.
12. Conroy R. M. et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project // Eur Heart J. 2003. 24 (11): p. 987-10-03.
13. Antithrombotic Trialists, C. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009. 373 (9678): p. 1849–1860.
14. Hansson L. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. 1998. 351 (9118): p. 1755–1762.
15. Zanchetti A. et al. Benefit and harm of low-dose aspirin in well-treated hypertensives at different baseline cardiovascular risk // J Hypertens. 2002. 20 (11): p. 2301–2307.
16. Jardine M. J. et al. Aspirin is beneficial in hypertensive patients with chronic kidney disease: a post-hoc subgroup analysis of a randomized controlled trial // J Am Coll Cardiol. 2010. 56 (12): p. 956–965.
17. Rothwell P. M. et al. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials // Lancet. 2012. 379 (9826): p. 1602–1612.
18. Чазова И. Е., Ратова Л. Г., Бойцов С. А. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–27.
19. Vandvik P. O. et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. 141 (2 Suppl): p. e637S-68S.

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: avmelekhov@gmail.com

Abstract. As HOT research has shown that taking acetylsalicylic acid by patients with arterial hypertension (AH) reduced the risk of development of cardiovascular complications and myocardial infarction. Research results and the results if its subanalysis have been already accounted for in renewed recommendations on AH treatment.