Отдаленные результаты лечения гонадотропинзависимого преждевременного полового развития аналогами люлиберина

Лечение гонадотропинзависимого преждевременного полового развития (ППР) аналогами люлиберина преследует две основные цели:

• остановить прогрессирование вторичных половых признаков, вызывающих эмоциональные и психологические проблемы у ребенка и его родителей;
• снизить темпы костного созревания и тем самым увеличить конечный рост ребенка [1].

Терапия аналогами люлиберина для лечения центральных форм преждевременного полового развития используется в мире уже более 30 лет. В России лечение аналогами люлиберина активно используется с 1994 г., но к настоящему моменту долгосрочных и катамнестических исследований не проводилось. В Санкт-Петербурге лечение ППР аналогами люлиберина началось в 2002 г.

Люлиберин у половозрелого человека секретируется в импульсном режиме [2]. Постоянное введение агонистов люлиберина приводит к постоянной повышенной концентрации его в крови, что способствует десенситизации гонадотрофов гипофиза и подавлению секреции гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Сокращение секреции гонадотропных гормонов гипофиза ведет к снижению уровня половых стероидов в яичниках или яичках.

Трипторелин — синтетический декапептид, являющийся структурным аналогом люлиберина пролонгированного действия, в 100 раз активнее нативного гонадотропин-рилизинг-гормона (люлиберина). После непродолжительной стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением синтеза половых гормонов. Трипторелин рассматривается в качестве препарата выбора при лечении идиопатического варианта ППР, гипоталамической гамартомы и, по согласованию с нейрохирургами, других церебральных вариантов гонадотропинзависимого ППР [3]. Кроме того, этот препарат может быть использован у больных с гонадотропиннезависимым вариантом ППР при переходе ППР в гонадотропинзависимое состояние (например, после удаления стероидпродуцирующей опухоли половых желез или надпочечника) и у пациентов с выраженной задержкой роста на фоне пубертата (например, при врожденной дисфункции коры надпочечников, изолированной соматотропной недостаточности). В этих случаях целью лечения является предотвращение преждевременного слияния эпифизарных щелей и улучшение ростового прогноза.

В ряде зарубежных публикаций доложено о высокой эффективности данной терапии в отношении блокирования секреции гонадотропных гормонов и прогрессии полового созревания, но по-прежнему дискутируются вопросы об эффективности в отношении конечного роста, сроков завершения терапии и восстановления работы гипоталамо-гипофизарной оси, безопасности терапии.

Все больше работ посвящено проблемам психологического состояния детей с ППР. Показано негативное влияние ранней активации гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси на психологическое состояние детей, а также изменение психики уже во взрослом состоянии. Активно дискутируется вопрос о необходимости психологической оценки как дополнительного критерия назначения или отмены терапии.

Лечение трипторелином (Дифере­лин, 3,75 мг) в Санкт-Петербурге с 2002 г. получили 68 пациентов с гонадотропинзависимым ППР (52 девочки и 16 мальчиков), 26 из них еще продолжают терапию. Группа детей с ППР, получавших лечение, включала в себя пациентов с заболеваниями семи нозологических форм. Идиопатическое ППР имели 40 детей (37 девочек и 3 мальчика), гипоталамическую гамартому — 3 детей (2 девочки и 1 мальчик), глиальную опухоль — 1 ребенок (1 мальчик), органическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) — 15 детей (9 девочек и 6 мальчиков), врожденную гиперплазию коры надпочечников (ВГКН) — 7 человек (2 девочки и 5 мальчиков), синдром Сильвера–Рассела — 2 ребенка (2 девочки). Возраст появления первых симптомов ППР отличался в зависимости от основного заболевания (табл. 1). Следует отметить, что в ряде случаев при поздней диагностике ППР учитывались данные анамнеза о появлении вторичных половых признаков и скорость их прогрессирования.

Пациенты с гипоталамическими гамартомами имели самый ранний возраст манифестации заболевания, наиболее быстро прогрессирующее течение и неблагоприятный ростовой прогноз по сравнению с другими центральными формами ППР. При этом следует отметить, что наиболее раннее начало терапии позволяет улучшить ростовой прогноз. У пациентов с глиальными опухолями ЦНС, напротив, был выявлен наиболее поздний срок возникновения первых симптомов ППР.

Скорость роста до начала лечения трипторелином была наиболее высокой у детей в группе с гипоталамическими гамартомами. Показатель SDS (отклонение от среднего по возрасту) роста/костный возраст имел отрицательное значение у всех детей, а наиболее значимые отличия наблюдались в группе с гамартомами. Назначение трипторелина в режиме 1 раз в 28 дней внутримышечно в дозе 3,75 мг привело к значительному снижению скорости роста.

Скорость роста на первом году терапии аналогами люлиберина составила в среднем 6,0 см/год, что оказалось в 1,8 раза ниже скорости роста до лечения. На втором году терапии скорость роста снизилась до 4,5 см/год, а после 2 лет лечения составила 4,3 см/год, что в 2,5 раза ниже, чем до начала терапии.

Наиболее существенным симптомом, позволяющим оценить эффективность лечения трипторелином, явилась эволюция вторичных половых признаков.

У девочек лечение аналогом люлиберина приводило к уменьшению объема грудных желез, к регрессии половых признаков и даже полному их исчезновению, пропадал лобковый волосяной покров, а уровень андрогенов надпочечников соответствовал препубертатному уровню. Эхография таза демонстрировала медленное уменьшение объема матки и яичников, уменьшение фолликулов, которые постепенно исчезали полностью. Объем яичников уже через 1 год лечения приближался к допубертатным величинам.

У мальчиков лечение аналогом люлиберина приводило к остановке роста лобкового волосяного покрова, к уменьшению объема яичек. Отмечались изменения в поведенческих реакциях: уменьшалась частота эпизодов перепада настроения, стабилизировалось психоэмоциональное состояние. Средний показатель объема тестикул, до лечения равный 11,5 (8–18) мл, в процессе лечения снижался и через 2 года терапии достигал в среднем 8,0 мл.

Через 1 год лечения аналогами люлиберина уровни гонадотропинов, а также эстрадиола и тестостерона статистически значимо снизились до уровня, равного допубертатным значениям. Через 2 и более года не отмечалось статистически значимого повышение ЛГ, ФСГ и половых стероидов, что свидетельствовало об адекватном подавлении гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси и эффективности проводимой терапии (р < 0,001). Терапия аналогами люлиберина оказывала эффективное и стойкое влияние на подавление процесса полового созревания.

Для оценки адекватности лечения аналогами люлиберина проводили мониторинг степени полового развития и темпов роста каждые 3–6 месяцев, исследовали костный возраст 1 раз в 6–12 месяцев, определяли базальные или стимулированные уровни ЛГ, ФСГ, а также уровни половых стероидов.

Наиболее дискутируемым в настоящее время является вопрос о сроках окончания терапии.

Консенсусом о применении аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона у детей установлено, что для определения сроков окончания терапии недостаточно полагаться только на клинические критерии (хронологический возраст, длительность терапии, календарный возраст, рост, скорость роста, целевой рост). Решая вопрос о завершении лечения, необходимо учитывать мнение родителей пациента, психосоциальный статус ребенка, а также средний возраст менархе в данной популяции.

Был проведен анализ параметров физического и полового развития после отмены препарата в группе пациентов, завершивших лечение трипторелином. Показатели темпов физического развития (SDS роста, скорость роста, SDS скорости роста) выраженно снизились на момент отмены терапии. Соотношение костного и хронологического возраста до лечения и после отмены статистически значимо отличалось, что свидетельствовало о торможении прогрессирования календарного возраста и улучшении ростового прогноза. Конечный прогнозируемый рост на момент отмены в среднем был на 10,0 ± 1,2 см выше, чем до лечения. Базальные уровни ЛГ и ФСГ, имевшие пубертатные значения до терапии, статистически значимо снижались через 1 год лечения и возвращались к исход­ному пубертатному уровню через 12 мес после отмены лечения.

Наблюдения пациентов после прекращения лечения свидетельствовали о восстановлении у них функции половых желез. Результаты сперматогенеза, овуляции, способности к оплодотворению у детей пока еще не могут быть исследованы в связи с недостаточно длительным периодом после окончания лечения. Вместе с тем клинические проявления полового развития после завершения лечения трипторелином убедительно доказывают обратимость антигонадотропного воздействия препарата, и функция половых желез успешно восстанавливается после окончания продолжительного лечения. О восстановлении функции половых желез свидетельствует скорое появление признаков полового созревания после окончания лечения независимо от того, как долго оно проводилось. У девочек объем груди увеличивается со 2-го месяца после окончания лечения и далее увеличивается в соответствии с нормальным половым созреванием. Менструация появляется через 6–24 месяца. Появление менструации не зависит от того, были ли месячные до начала лечения. Однако замечено более раннее возобновление менархе у девочек с наличием таковых до начала лечения. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что регулярный менструальный цикл устанавливается у 60–96% девушек, что не отличается от данных общей популяции. Волосяной покров восстанавливается быстро и в скором времени достигает нормального развития для девочек данного возраста. У мальчиков объем яичек увеличивается быстро, также как и размер полового члена. Дальнейшее половое созревание происходит соответственно возрасту и нормальному развитию ребенка. Биологические показатели подтверждают нормальное функционирование половых желез: содержание в крови половых гормонов, измеренное через год после остановки лечения, быстро восстанавливается до уровня, соответствующего данному возрасту. Количество ЛГ, выделяемое при стимуляции люлиберином, достигало физиологических значений через различные периоды времени: от 6 до 24 месяцев.

В процессе наблюдения за больными нами отмечается вполне удовлетворительная переносимость препарата с отсутствием значимых побочных эффектов. То, что вводить препарат нужно один раз в 4 недели, позволяет ребенку и его близким не вспоминать о болезни в интервале между инъекциями, а ребенку легче адаптироваться в дошкольной, школьной и социальной среде. Кроме того, лечение аналогом люлиберина позволяет избежать перепадов настроения, наблюдаемых обычно при ППР. Единственный побочный эффект, который наблюдался при лечении трипторелином, — это иногда возникающая болезненность инъекций, но боль можно уменьшить, если делать инъекцию сразу же после приготовления раствора.

За весь период наблюдения нами не было отмечено никаких серьезных побочных эффектов, заставляющих прекратить терапию. В ряде случаев наблюдалось увеличение веса больных. При длительном применении препарата у детей отмечено снижение костной плотности (остеопения). Назначение препаратов кальция и витамина D3 приводило к нормализации плотности костной ткани. Необходимо отметить, что все нежелательные эффекты препарата объясняются быстрым снижением уровня половых стероидов и отмечались только у детей с поздним началом лечения, когда высокий уровень половых гормонов имелся у ребенка в течение 2–3 лет. В трех случаях у девочек после первой инъекции препарата, в ответ на резкое снижение уровня эстрогенов, отмечалась однократная реакция эндометрия в виде маточного кровотечения, но это не требовало коррекции терапии в связи с быстрым прекращением.

Таким образом, 11-летние клинические наблюдения по эффективности и отсроченным эффектам лечения ППР трипторелином позволяют сделать следующие выводы:

1. Лечение аналогами люлиберина адекватно подавляет активацию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, что сопровождается снижением скорости роста, полового развития и прогрессирования костного возраста. Это приводит к увеличению конечного роста до 10 см, по сравнению с не получавшими лечение пациентами.
2. Терапия аналогами люлиберина вызывает торможение функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы только в период лечения, после отмены препарата система активируется полностью через 12 месяцев, а менструальный цикл восстанавливается через 6–24 месяца.
3. Пациенты с гипоталамической гамартомой имеют наиболее раннее начало заболевания, более прогрессирующее течение заболевания и наиболее неблагоприятный ростовой прогноз по сравнению с другими формами гонадотропинзависимого ППР.
4. Лечение аналогами люлиберина является безопасным, серьезных побочных эффектов не было отмечено на протяжении всего периода терапии.

Литература

1. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002.
2. Ranke M. B., Mullis P.-E. Diagnostics of endocrine function in children end adolescents. Karger. 2011. P. 310–350.
3. Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии. М., 2006. С. 346–370.

Е. Б. Башнина¹, доктор медицинских наук, профессор
Т. Е. Корытко

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: bashnina@mail.ru