Исследование эффективности и безопасности применения тилорона в терапии рецидивирующего лабиального герпеса у взрослых

Оролабиальный герпес [1, 2] — это инфекционный процесс на красной кайме и слизистой губ, вызываемый ВПГ-1.

По данным исследований, выполненных в 1999–2004 гг., ВПГ-1 было поражено в среднем 57,7% населения США, у лиц в возрасте 50 лет распространенность вируса ВПГ-1 среди населения США и Канады составила 80–90% [3]. В России ежегодно госпитализируется с ВПГ 2,5 миллиона больных, большее их количество лечится амбулаторно. Рецидивы ВПГ-1 отмечаются от 1 до 12 раз в год. Частота лабиального герпеса увеличивается у детей дошкольного возраста [4].

Сегодня на фармацевтическом рынке России представлено большое количество противовирусных средств (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) [5]. Однако противовирусные средства не обладают иммуностимулирующей фармакологической активностью. В настоящее время медицина располагает новыми знаниями о патогенезе простого рецидивирующего лабиального герпеса, путях распространения ВПГ-1 в популяции; появились доступные для практического здравоохранения методы диагностики герпеса, разработаны новые противовирусные лекарственные препараты и комплексные методы его медикаментозного лечения. Существенную трудность представляют недостаточная грамотность населения, что приводит к позднему обращению больных к врачу, а также пассивность врачей и недооценка ими важности проблемы лабиального герпеса.

Целью настоящей работы было исследование эффективности и безопасности применения Амиксина (активное вещество — тилорон) у пациентов с рецидивирующим лабиальным герпесом в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии с ацикловиром.

Материалы и методы исследования

Пострегистрационное проспективное клиническое исследование проводилось в соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)» (ОСТ № 42–511–99 от 29.12.98 г.), «Положением о порядке проведения экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств» (№ 291-22/81 от 04.11.99 г.), Приказом № 103 «О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств» (от 24.03.2000 г.). Исследование выполнено в соответствии с принципами Декларации Хельсинки/Токио/Венеция/

В исследование было включено (1-й день исследования) 60 пациентов с клинически верифицированным диагнозом «рецидивирующий простой лабиальный герпес» в возрасте старше 18 лет. Все пациенты с диагнозом «рецидивирующий простой лабиальный герпес» были рандомизированы на 4 исследуемые группы: I исследуемая группа (15 человек), получавшая в период обострения Амиксин по 125 мг (1 таблетка) однократно на 1-й, 2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й и 18-й дни от начала лечения; II исследуемая группа (15 человек), получавшая в период обострения ацикловир (5% мазь) местно на пораженные участки красной каймы губ и слизистой в течение 7 дней; III исследуемая группа (15 человек), получавшая в период обострения комбинацию Амиксина по 125 мг (1 таблетка) однократно на 1-й, 2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й и 18-й дни от начала лечения и ацикловира (5% мазь) местно на пораженные участки красной каймы губ и слизистой в течение 7 дней; IV исследуемая группа (15 человек) — контрольная группа, не получавшая противогерпетических средств. Все пациенты обратились к врачу в первые 48 часов от появления симптомов лабиального герпеса. Критериями исключения из исследования являлись: отказ пациента от участия в программе клинического исследования, повышенная чувствительность к компонентам препаратов Амиксин (таблетки для приема внутрь 125 мг) и ацикловир (5% мазь для местного применения); беременность, кормление грудью; тяжелые соматические заболевания, влияющие на течение инфекционного процесса и иммунного статуса пациента; прием иммуномодуляторов и системных противовирусных средств менее чем за 3 месяца до момента включения в программу или во время участия в программе (включая период наблюдения после завершения курса лечения); наличие на момент включения в программу любого острого инфекционного заболевания, кроме лабиального герпеса.

Для оценки клинической эффективности и безопасности противовирусной терапии лабиального герпеса применялись следующие методы исследования: анализ амбулаторных карт, истории болезни и жизни пациента, физикальные методы исследования, катамнестическое наблюдение, лабораторные методы исследования — диагностика ВПГ-1 методом качественной и количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) (детектирующий амплификатор «DT-96», Россия; флюоресцентный детектор «Джин-4», Россия), общий анализ крови (анализаторы Advia 120 «Bayer Diagnostics», Германия; Sysmex XT 2000 i, Hoffman La Roche, Швейцария), оценка иммунного и интерферонового статусов пациента (автоматический иммунологический анализатор Beckman Coulter, США), определение уровней Ат в крови пациента к ВПГ-1 (иммунохимический анализатор ARCHITECT i2000, Abbott Laboratories, США).

Основными параметрами эффективности монотерапии Амиксином, ацикловиром (5% мазь для местного применения), а также комбинации Амиксина с ацикловиром были выбраны длительность текущего рецидива, длительность и интенсивность местных симптомов рецидива по 3-балльной шкале (зуд, жжение, боль, гиперемия, отечность), длительность основных стадий заболевания (везикулярная, эрозивная и стадия эпителизации), длительность периода интоксикации (головная боль, слабость), оценка пациентом проведенной терапии по 10-балльной шкале качества жизни (КЖ), продолжительность ремиссии, частота повторных рецидивов, их длительность, лабораторные параметры (динамика показателей клинического анализа крови, иммунологических показателей, интерферонового статуса, уровня Ат к ВПГ-1 в крови), которые оценивались в периоды терапии и наблюдения через 90 дней после окончания терапии. Мониторинг безопасности проводимой терапии включал оценку частоты, характера, выраженности, длительности возникающих неблагоприятных побочных реакций (НПР) и их связи с приемом препарата.

С целью оценки частоты рецидивов лабиального герпеса наблюдение за пациентами после проведенного лечения выполнялось до 90-го дня исследования.

Статистическую обработку материала исследования проводили c применением пакета статистических программ Statistica 10.0. Определялись средняя (М), стандартная ошибка средней (SEM), доверительный интервал. C целью проверки гипотез применялись методы, основанные на сравнении с распределением Стьюдента — двухвыборочный t-критерий для зависимых выборок. Значимое различие между показателями составило 5%.

Результаты

У всех пациентов при включении в исследование был верифицирован рецидивирующий лабиальный герпес на основании местных и общих клинических симптомов, положительного результата качественной и количественной ПЦР-идентификации ВПГ-1 и появления IgG к ВПГ-1 в крови всех пациентов (табл. 1–4). Анализ иммунологического и интерферонового статусов пациентов с ВПГ-1 при включении в исследование представлен в табл. 5.

Прием Амиксина в виде монотерапии и его комбинации с ацикловиром в форме 5% мази приводили к достоверному сокращению длительности текущего рецидива, длительности и интенсивности местных симптомов рецидива по 3-балльной шкале, длительности основных стадий заболевания и периода интоксикации, продолжительности рецидива, продолжительности ремиссии по сравнению с пациентами контрольной группы. При этом применение комбинированной терапии Амиксином и ацикловиром в форме 5% мази сопровождалось достоверными изменениями основных клинических параметров и КЖ пациентов уже к концу «1» дня наблюдения. При применении ацикловира в форме 5% мази в виде монотерапии все вышепречисленные показатели имели достоверную динамику, за исключением средних значений показателей длительности (боль, гиперемия, отечность) местных симптомов ВПГ-1 и продолжительности периода интоксикации (табл. 2, 3). Динамика средних значений гематологических, иммунологических показателей и параметров интерферонового статуса пациентов на фоне различных режимов лечения лабиальной формы рецидивирующего простого герпеса представлены соответственно в табл. 4 и 5. Выявлено достоверное увеличение уровня CD3+, CD4+, CD8+ естественных киллеров (англ. Natural killer cells (NK cells), NK), реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) спонтанной и индуцированной, IgG в крови при значимом снижении уровня IgM в крови у пациентов, принимавших Амиксин и его комбинацию с ацикловиром. В группах пациентов с лабиальным герпесом, принимавших монотерапию Амиксином и его комбинацию с ацикловиром обнаружено значимое увеличение средних значений показателей сывороточного интерферона, спонтанного интерферона, индуцированного интерферона — альфа и гамма.

Повторный рецидив лабиальной формы простого герпеса в течение всего периода наблюдения наблюдался в контрольной группе у 9 пациентов, средняя длительность рецидива составила 9 ± 1,3 дня, в группе монотерапии ацикловиром — у 6 пациентов (длительность 7 ± 1,1 дня), в группе монотерапии амиксином — у 1 пациента (длительность 5 дней). В группе комбинированной терапии Амиксин + ацикловир не зарегистрировано повторных рецидивов болезни.

В исследовании зарегистрированы НПР при приеме Амиксина (кратковременный озноб, n = 2) и ацикловира в форме мази 5% (усиление зуда в месте нанесения, n = 3) как в виде монотерапии, так и в условиях комбинированного приема лекарственных средств (кратковременный озноб, n = 1; усиление зуда в месте нанесения, n = 1). Все НПР по тяжести оценены как легкие, т. к. отсутствовала необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезали самостоятельно с течением времени, а также относящиеся к предсказуемым НПР (тип А).

Обсуждение

Нами обнаружен выраженный терапевтический эффект Амиксина и его комбинации с ацикловиром (5% мазь), в первую очередь связанный с противовирусной, а также с иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью Амиксина, а также локальной противовирусной активностью ацикловира при лабиальной форме рецидивирующего простого герпеса. В медицинской литературе показано, что прямая противовирусная активность Амиксина в отношении ВПГ-1 связана с блокадой синтеза вирусных белков и нуклеиновых кислот, а также с индукцией синтеза эндогенных интерферонов в фибробластах и лейкоцитах, что нарушает репродуктивный цикл вирусов, формируя дефектные интерферирующие частицы в инфицированных клетках, которые не способны заражать здоровые клетки. Механизм интерфероногенного действия Амиксина был подтвержден в нашем исследовании фактом увеличения средних значений показателей спонтанного, индуцированного интерферона-альфа и интерферона-гамма в крови пациентов с лабиальным герпесом. Дополнительно Амиксин обладает противовоспалительной активностью, что было подтверждено в исследовании эффективности лекарственного препарата в отношении клинических проявлений локального воспаления [6].

Эффективность Амиксина в отношении увеличения продолжительности межрецидивных периодов у пациентов с лабиальной формой ВПГ-1 связана с реставрацией неспецифического, клеточного и гуморального видов иммунитета в организме пациента, что было зарегистрировано в нашем исследовании: нормализацией уровня NK, выполняющих цитотоксическую и цитокин-продуцирующую функции, вызывающих апоптоз и лизис инфицированной клетки, нормализацией показателей клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+), повышением продукции высокоаффинных Ат (IgG в иммунограмме и IgG к ВПГ-1), увеличением синтеза интерферонов-альфа и гамма, спонтанного интерферона.

Увеличение эффективности терапии при приеме комбинации Амиксина и ацикловира (5% мазь) при ВПГ-1 связано с местной блокадой синтеза вирусной ДНК и защитой неинфицированных клеток ацикловиром посредством его активного продукта — ацикловиртрифосфата.

Настоящее исследование выявило наибольшую эффективность и безопасность комбинированного приема Амиксина и ацикловира (5% мазь) в отношении длительности рецидива, длительности и интенсивности местных симптомов герпетической инфекции, основных стадий заболевания, периода интоксикации, продолжительности ремиссии, гематологических и иммунологических параметров, КЖ у пациентов с лабиальной формой рецидивирующего ВПГ-1.

Заключение

Таким образом, в исследовании эффективности применения препарата Амиксин при рецидивирующем лабиальном герпесе у взрослых продемонстрирована целесообразность внедрения в клиническую практику эффективных комбинированных схем применения противовирусных средств с разным механизмом действия (прямым и непрямым) в соответствии с концепцией «многоцелевой терапии».

Литература

1. Higgins C., Schofield J., Tatnall F., Leigh I. Natural history, management and complications of herpes labialis // J. Med. Virol. 1993; 1: 22–26.
2. James D., Berger Т., Dirk M. Andrews’ Diseases of the Skin: clinical dermatology. Saunders Elsevier, ISBN 0–7216–2921–0; 2006. 968 p.
3. Recurrent Herpes Labialis Asessment and Non-prescription Treatment, Canadian Council on Continuing Education in Pharmacy CCCEP № 268-04-05, 2008; 25 p.
4. Whitley R., Kimberlin D., Roizman B. Herpes simplex viruses // Clin. Infect. Dis. 1998; 26: 541–555.
5. Emmert D. Treatment of Common Cutaneous Herpes Simplex Virus Infections // Am. Fam. Physician. 2000; 61 (6): 1697–1704.
6. Lepparanta O., Tikkanen J., Bespalov M., Koli K., Myllarniemi M. The BMP-inducer tilorone identified by high-throughput screening is antifibrotic in vivo // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2013.

И. В. Сарвилина, доктор медицинских наук

МЦ «Новомедицина», Ростов-на-Дону

Контактная информация: isarvilina@mail.ru