Факторы прогрессирующего течения хронического гепатита С

Проблема вирусных гепатитов сохраняет актуальность уже на протяжении многих десятилетий. Инфицирование вирусами гепатита В, С, D (HBV, HCV, HDV) в большинстве случаев регистрируется среди лиц трудоспособного возраста (20–50 лет) и у части пациентов может приводить к длительному персистированию. Со временем хронический вирусный гепатит (ХВГ) может стать инвалидизирующим заболеванием, которое длительно прогрессирует и имеет социальные последствия при развитии неблагоприятных исходов (временная нетрудоспособность, затем преждевременная потеря нетрудоспособности и смерть больных). Широкое распространение вирусов гепатита В, С, D, отсутствие профилактической вакцинации против HCV, формирование среди лиц трудоспособного возраста неблагоприятных исходов ХВГ, а именно цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), которые являются показанием для проведения трансплантации печени, а также относительно высокая стоимость современной противовирусной терапии (ПВТ) являются причинами, по которым ХВГ включены в перечень социально значимых заболеваний. Рассчитанное в настоящее время бремя гепатита С в РФ подтвердило социальную значимость гепатита С, так как только треть государственных расходов обусловлены прямыми медицинскими затратами. Большая часть затрат и потерь приходилась на осложнения гепатита С (такие как декомпенсированный ЦП, ГЦК) и трансплантацию печени, развитие которых можно было бы предотвратить при своевременно начатой ПВТ тех пациентов, кто уже инфицирован [1].

В то же время необходимо проведение мероприятий, направленных на предотвращение новых случаев инфицирования вирусами гепатитов. Однако своевременное выявление пациентов с хронической HBV-, HCV- и HDV-инфекциями осложняется тем, что их клинические проявления неспецифические. В подавляющем большинстве случаев это симптомы астеновегетативного и диспепсического синдромов (усталость, слабость, снижение трудоспособности, аппетита, поташнивание, дискомфорт в правом подреберье). Кроме того, у 60–70% пациентов с ХВГ и ЦП течение заболевания вообще бессимптомное. В ряде случаев дебютом заболевания может быть уже декомпенсация развившегося неблагоприятного исхода — цирроза печени (отечно-асцитический синдром, печеночная энцефалопатия, желудочно-кишечные кровотечения, гепаторенальный синдром). Все это затрудняет своевременную диагностику ХВГ и препятствует выявлению больных, инфицированных HBV, HCV, HDV [2–4].

В настоящее время все методы диагностики, применяющиеся при обследовании больных ХВГ, можно разделить на две группы: методы, позволяющие выявлять компоненты вирусов гепатита и антитела к ним (метод ИФА — HBsAg, HBeAg, анти-HBcore IgM и G, анти-HDV IgM и G, анти-HCV; метод ПЦР — РНК HCV, ДНК HBV, РНК HDV, генотипы вирусов, мутации генома), и методы, позволяющие определять степень повреждения ткани печени (биохимические исследования крови — уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), ФиброТест, АктиТест, ФиброМетр; инструментальные методы — ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, фиброэластография; пункционная биопсия печени) [2–4].

При первичном выявлении антител к HCV в крови проводится, в первую очередь, биохимическое исследование крови для определения активности АлАТ и АсАТ. Повышение уровня аминотрансфераз (АлАТ и AсАT) в крови является чувствительным, но неспецифическим маркером повреждения гепатоцитов, и чаще всего информативно при диагностике острых паренхимато��ных заболеваний печени различной этиологии, когда их уровень повышается в десятки раз. У 30–40% больных хроническим гепатитом С (ХГС) регистрируется нормальная активность АлАТ/АсАТ в крови, для которых характерно медленное прогрессирование заболевания. Однако у 1/4 больных на фоне нормальных показателей АлАТ/АсАТ в крови по данным пункционной биопсии печени регистрируется прогрессирующее течение заболевания (A ≥ 2 и/или F ≥ 2 по шкале METAVIR), что говорит о необходимости комплексного обследования больных ХГС для своевременного выявления пациентов с прогрессирующими стадиями заболевания [5, 6].

Обращает на себя внимание, что только у трети больных хроническими вирусными гепатитами В и С регистрируются неблагоприятные исходы заболевания. Известно, что темпы формирования ЦП у больных ХГС обусловлены скоростью прогрессии фиброза, связанной с выраженностью воспалительных изменений в ткани печени. Прогрессирование хронических гепатитов в ЦП может наступать быстро (менее чем за 20 лет), средними темпами (за 20–50 лет) и медленно (более чем за 50 лет) [3, 4]. Для лечащего врача скорость прогрессии к ЦП у больных ХВГ является ключевой характеристикой пациента, поскольку именно больные, у которых возможно быстрое формирование ЦП, являются первоочередными кандидатами для проведения ПВТ.

В настоящее время подходы к ПВТ должны быть индивидуализированы, т. е. необходимо учитывать факторы конкретного пациента, с одной стороны, для оценки вероятности прогрессии заболевания и развития его неблагоприятных исходов, а с другой стороны, для определения вероятности успеха применения зарегистрированных схем комбинированной ПВТ. В настоящее время показано, что максимальная вероятность успеха двойной ПВТ (пегилированным интерфероном с рибавирином) может быть достигнута при наличии всех благоприятных факторов прогноза достижения устойчивого вирусологического ответа (не­определяемый уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV в крови через 24 недели после окончания терапии) у больного ХГС, инфицированного генотипом 1 HCV: возраст менее 40 лет; РНК HCV < 4 × 10⁵ Ед/мл; генотип СС rs12979860 гена ИЛ-28 В; невыраженный фиброз ≤ F2 (шкала METAVIR); ИМТ < 30 кг/м², отсутствие метаболического синдрома и инсулинорезистентности. Среди больных ХГС есть пациенты, у которых существует минимальный шанс ответа на двойную ПВТ (при стадиях фиброза печени F3 и F4) [9], определенный риск развития побочных эффектов лечения, и, в то же время, имеется выраженный фиброз печени, что говорит о риске развития неблагоприятного исхода заболевания. Поскольку у больных ХГС со стадиями фиброза печени F3 и F4 эффективность стандартной двойной ПВТ пегилированным интерфероном и рибавирином составляет ~25%, а фиброз печени является независимым предиктором «неответа» на ПВТ при инфицировании генотипом 1 HCV, пациенты данной группы являются кандидатами для тройной ПВТ с включением в схему лечения ингибиторов протеазы HCV (эффективность которой возрастает до 52–65%). Однако даже при назначении тройной схемы ПВТ (пегилированный интерферон, рибавирин, ингибитор протеазы) у больного ХГС, инфицированного генотипом 1 HCV, минимальная вероятность ответа на ПВТ ожидается при сочетании следующих факторов: РНК HCV > 4 × 10

⁵ Ед/мл; генотипы СТ/ТТ rs12979860, TT/TG rs8099917 гена ИЛ-28В; выраженный фиброз печени или цирроз F3-F4 (шкала METAVIR); возраст более 40 лет; наличие метаболического синдрома и инсулинорезистентности; ИМТ > 30 кг/м², нулевой ответ на проведенную ранее ПВТ. Таким категориям пациентов в ближайшее время представится возможность лечения безинтерфероновыми схемами терапии с включением прямых противовирусных агентов [2, 7, 8].

Факторы, которые способны снижать эффективность комбинированной ПВТ, могут одновременно ускорять и темпы прогрессирования фиброза печени при ХГС с формированием ЦП: возраст более 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол, раса (не европейская), злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа, метаболический синдром, ко-инфекция (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), HBV, HDV) [2, 4].

Независимым фактором прогрессии ХГС в ЦП является длительность инфицирования: при давности заболевания 20–30 лет вероятность развития ЦП возрастает на 30%. У лиц мужского пола выше степень выраженности воспалительных процессов в ткани печени при ХГС, а также выявлена корреляция с ускоренным фиброгенезом и частотой развития ГЦК [4, 10]. У женщин при наступлении менопаузы скорость прогрессирования фиброза печени существенно возрастает, тем самым уменьшая влияние гендерных различий на частоту развития ЦП в исходе ХГС среди пациентов старше 50 лет [11]. Было показано, что у женщин эстрогены оказывают антифиброзный эффект. Заместительная гормональная терапия в менопаузе снижает прогрессирование фиброза печени, а беременность может оказывать благоприятное влияние на скорость прогрессирования фиброза печени в будущем [12].

До настоящего времени влияние расы на прогрессирование фиброза печени является предметом дискуссии. Так, не выявлено значимых различий в скорости развития фиброза печени у американцев белой расы по сравнению с американцами черной расы [13].

Заслуживают особого внимания метаболические нарушения у больных ХГС в прогнозе исхода заболевания. В основе метаболического синдрома лежит резистентность к инсулину, встречающаяся у ~30–70% больных ХГС. Инсулинорезистентность снижает эффективность ПВТ у больных ХГС и влияет на прогрессирование заболевания [2, 4, 14]. Показано, что HCV-инфекция индуцирует развитие стеатоза печени, который ассоциируется с гипобеталипопротеинемией, особенно у больных ХГС, инфицированных генотипом 3 HCV. В то же время факторы, связанные со стеатозом печени, такие как ожирение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет 2-го типа и гиперлипидемия, тоже могут способствовать развитию стеатоза у больных ХГС. Стеатоз печени, обусловленный избыточной массой тела, способствует более быстрому прогрессированию в цирроз печени [15–17]. Выявлено, что снижение массы тела на 10% ассоциируется со значительным уменьшением стеатоза печени и повышением эффективности проводимого лечения больным ХГС [18]. В целом, стеатоз печени, резистентность к инсулину и сахарный диабет 2-го типа увеличивают как риск прогрессии фиброза печени, так и риск развития ГЦК [19]. Среди пациентов с метаболическими нарушениями перегрузка железа ассоциируется как с прогрессированием фиброза печени, так и с «ответом» на ПВТ [20].

Показано, что ко-инфекция ВИЧ/HCV значимо повышает скорость формирования ЦП. Учитывая более быструю прогрессию ХГС в ЦП на фоне ВИЧ-инфекции по сравнению с больными ХГС без ко-инфекции ВИЧ, своевременно начатая противовирусная терапия ХГС у ВИЧ-инфицированных пациентов позволит снизить смертность больных, обусловленную хронической HCV-инфекцией [2, 4].

Важную роль в прогрессировании ХГС играет алкоголь, злоупотребление которым влияет как на прогрессию фиброза печени, так и на риск развития ГЦК [21].

По данным ряда авторов, выявлена обратная связь между количеством потребляемого кофе и прогрессированием ХГС. Показана корреляция употребления кофе с низкой частотой регистрации прогрессирующего течения ХГС [22].

Существуют противоречивые данные о связи витамина D с прогрессированием ХГС. По данным ряда авторов, дефицит витамина D может повлиять на эффективность ПВТ и прогрессию заболевания [23]. По данным других авторов, различий в уровне витамина D в зависимости от степени фиброза и чувствительности к ПВТ у больных ХГС выявлено не было [24].

Кроме того, показано, что курение табака и конопли ассоциируется с увеличением внутрипеченочной воспалительной реакции (скоростью гистологической активности), что, в свою очередь, коррелирует с индексом фиброза печени [25].

Таким образом, существует целый ряд факторов как со стороны HCV, так и со стороны макроорганизма, играющих несомненную роль в развитии неблагоприятных исходов ХГС и влияющих на эффективность ПВТ. Однако эти факторы не позволяют сделать отдаленных прогнозов в отношении формирования ЦП. На сегодняшний день мы можем только диагностировать стадию фиброза печени на момент обследования больного. Предсказать вероятность формирования неблагоприятного исхода через 10–20–50 лет у пациента в первый год инфицирования невозможно, в связи с чем необходим поиск маркеров раннего прогнозирования развития ЦП. Разнообразие клинических проявлений хронической HCV-инфекции и темпов прогрессирования фиброза печени в настоящее время также не позволяют составить индивидуальный прогноз течения заболевания. Учитывая, что только у одной трети пациентов развивается ЦП и, в свою очередь, быстрая прогрессия в ЦП регистрируется только у трети пациентов, с другой стороны, высокая стоимость ПВТ и возможность развития тяжелых побочных эффектов, ранние предикторы риска развития ЦП позволят выделить кандидатов для ПВТ, которым в первую очередь необходима противовирусная терапия. Это позволит предотвратить риск развития ЦП и ГЦК.

В последние годы активно ведется поиск генетических детерминант в качестве ранних маркеров риска развития ЦП. Раннее считалось, что мутации генов, кодирующих синтез различных белков, приводят к тем или иным наследственным болезням, являющимся моногенными заболеваниями, т. е. обусловлены мутациями одного гена. Как правило, к наследственным заболеваниям приводят хромосомные (изменение строения хромосом: выпадение участка, удвоение участка, поворот участка на 180° градусов, перенос участка на другую (негомологичную) хромосому и т. п.), геномные (изменение количества хромосом) и генные мутации. Генные мутации встречаются чаще, и изменения первичной структуры ДНК генов под действием мутаций менее значительны, чем при хромосомных мутациях.

По мере расшифровки структуры генома человека стало понятно, что далеко не все мутации генов приводят к возникновению наследственной патологии. Выявлено, что наиболее частым изменением структуры генов является однонуклеотидный полиморфизм (англ. single-nucleotide polymorphism, SNP), обусловленный точечными мутациями в определенных позициях дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), для которых в той или иной популяции существуют различные варианты последовательностей. Полиморфизм гена представляет собой разные генетические варианты одного и того же гена, что обуславливает изменение функциональной активности кодируемого белка, а это, в свою очередь, определяет предрасположенность к различным заболеваниям и индивидуальные особенности развития защитных реакций, которые возникают либо спонтанно, либо при действии на организм различных факторов окружающей среды (ультрафиолетовое или рентгеновское излучение, высокая температура, химические вещества, токсины, вирусы и т. д.).

Фенотипические проявления точечных мутаций зависят от многих факторов. В отличие от мутаций, которые напрямую ведут к возникновению наследственных заболеваний, точечные мутации способствуют возникновению заболевания лишь в сочетании с различными неблагоприятными факторами. Это мультифакториальные, полигенные заболевания, для возникновения которых необходимо наличие нескольких неблагоприятных полиморфизмов генов в сочетании с сопутствующим заболеванием и факторами внешней среды. В отличие от моногенных заболеваний, полигенные болезни контролируются сразу несколькими генами, не подчиняются законам Менделя и не соответствуют классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Наличие генов предрасположенности не означает, что у человека обязательно могут развиться те или иные патологические состояния. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов. Полиморфизм генов не позволяет определить время появления заболевания, но дает возможность выявить особенности обмена веществ, метаболизма лекарственных препаратов, индивидуальный риск предрасположенности к заболеваниям и негативному влиянию факторов окружающей среды. Изменения функциональной активности полиморфных генов делают организм восприимчивым к одним заболеваниям и резистентным к другим.

Результаты многочисленных исследований показали, что ЦП является мультифакториальным заболеванием и связан с действием многих факторов, в том числе и генетических. В последние годы активно изучаются генетические детерминанты, оказывающие влияние на скорость прогрессии ХГ в ЦП. Для поиска генетических факторов риска развития определенного заболевания используется метод полного геномного сканирования, который позволяет анализировать огромное число полиморфизмов генов, находящихся в различных участках генома человека и, в большинстве своем, выбранных вне зависимости от их предполагаемой функциональной значимости.

Как известно, фиброгенез в ткани печени — это каскад реакций, который запускается при повреждении печени различными факторами [26]. И, конечно, как идет данный процесс у конкретного пациента, мы увидеть не сможем. Детальное изучение генома человека привело не только к идентификации генов, мутации которых служат непосредственной причиной многих наследственных болезней, но и к выяснению генетической природы факторов, влияющих на течение патологического процесса. Именно полиморфизм генов (разные варианты одного гена) отвечает за реакции, которые возникают у конкретного человека при действии на организм различных факторов (вирусы, токсины и т. д.). Поэтому изучение фенотипических проявлений полиморфизма генов поможет нам приоткрыть занавес процесса фиброгенеза у конкретного пациента.

Генетический полиморфизм является основой предиктивной медицины. В настоящее время клиницисты уже использует генетический маркер, SNP в позициях rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28В. В последние годы доказана значимость полиморфизмов гена ИЛ-28В, кодирующего интерферон лямбда 3-го типа и расположенного на 19-й хромосоме, как предиктора достижения устойчивого вирусологического ответа при использовании стандартной двойной ПВТ и тройной терапии с включением ингибиторов протеазы у пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV. Высоким предсказательным значением в отношении достижения устойчивого вирусологического ответа обладает однонуклеотидный полиморфизм в позиции rs12979860 гена ИЛ-28В. У пациентов со спонтанным клиренсом HCV при остром гепатите С генотип СС rs12979860 гена ИЛ-28В приблизительно в 2 раза чаще встречается по сравнению с теми, у которых сформировался хронический гепатит. Среди пациентов ХГС, инфицированных генотипом 1 HCV, европеоидной расы, леченных двойной ПВТ и имевших генотипы СС, СТ и ТТ rs12979860 гена ИЛ-28В, устойчивый вирусологический ответ достигался в 69%, 33% и 27% соответственно. Учитывая высокое предсказательное значение определения полиморфизма rs12979860 гена ИЛ-28В в отношении достижения устойчивого вирусологического ответа на этапе решения вопроса о назначении ПВТ по сравнению с уровнем вирусной нагрузки, стадии фиброза печени, возраста и пола пациента, это послужило основанием для включения данного теста в план обследования пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV, перед назначением ПВТ [27–29].

Возможно, в недалеком будущем мы уже будем использовать новые генетические маркеры риска развития ЦП у больных ХГС. Анализ литературных данных показал, что имеется спектр кандидатных генов, возможно оказывающих влияние на формирование ЦП при хронических вирусных гепатитах. Генетический анализ — это перспективный метод неинвазивной диагностики риска развития ЦП, для проведения которого необходима только кровь пациента. Преимущество генетических маркеров состоит в том, что они независимо от возраста пациента и других факторов несут информацию о предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям.

Таким образом, клиницисту, наблюдающему больного ХГС, необходимо определять факторы неблагоприятного прогноза течения заболевания и оценивать факторы прогноза успеха противовирусной терапии. Несмотря на большой арсенал современных диагностических методик, даже комплексное динамическое обследование пациента не позволяет доктору сделать индивидуальный отдаленный прогноз у конкретного больного. Выявление генетических предикторов, ускоряющих или замедляющих прогрессирование заболевания, позволит оценивать индивидуальные риски развития неблагоприятных исходов ХГС у каждого пациента, что, в свою очередь, позволит выбрать оптимальные схему и сроки начала противовирусной терапии.

Работа выполнена в рамках гранта Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых (договор № 14.124.13.4013-МД от 04.02.2013 г.).

Литература

1. Ющук Н. Д., Знойко О. О., Якушечкина Н. А. и др. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2013, № 2 (69), с. 18–33.
2. Рекомендации по диагностике и ведению взрослых больных гепатитом С // РЖГГК. 2013. Т. 23. № 2. С. 41–70.
3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection // Journal of Hepatology. 2012, vol. 57, p. 167–185.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology. 2011, vol. 55, p. 245–264.
5. Nunnari G., Pinzone M. R., Cacopardo B. Lack of clinical and histological progression of chronic hepatitis C in individuals with true persistently normal ALT: the result of a 17-year follow-up // J Viral Hepat. 2013, Apr; 20 (4): e131–7. doi: 10.1111/jvh.12029.
6. Uto H., Mawatari S., Kumagai K. et al. Clinical features of hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferase levels // Hepat Mon. 2012, Feb; 12 (2): 77–84. doi: 10.5812/hepatmon.829.
7. Ramachnadran et al. UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2012; 35 (6): 647–662.
8. Ghany et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011 Oct; 54 (4): 1433–44. doi: 10.1002/hep.24641.
9. Foster G. R. Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C: pharmacological and clinical differences between peginterferon-alpha-2a and peginterferon-alpha-2b // Drugs. 2010; 70 (2): 147–165. doi: 10.2165/11531990–000000000–00000.
10. Chiba T., Matsuzaki Y., Abei M. et al. Multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related liver cirrhosis // J Gastroenterol. 1996; 31: 552–558.
11. Rigamonti C. et al. Gender and liver fibrosis in chronic hepatitis: the role of iron status // Aliment Pharmacol Ther. 2005, 21: 1445–1451.
12. Di Martino V., Lebray P., Myers R. P. et al. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure // Hepatology. 2004; 40: 1426–1433.
13. Terrault N. A., Im K., Boylan R. et al. Fibrosis progression in African Americans and Caucasian Americans with chronic hepatitis C // Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6: 1403–1411.
14. Harrison S. A. Insulin resistance among patients with chronic hepatitis C: etiology and impact on treatment // Clin Gastroenterol Hepatol. 2008, 6 (8): 864–876.
15. Serfaty L., Andreani T., Giral P., Carbonell N., Chazouilleres O., Poupon R. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C // J Hepatol. 2001; 34: 428–434.
16. Hayman A. V. et al. Prevalence and predictors of hepatic steatosis in adults with newly diagnosed chronic liver disease due to hepatitis C // Medicine (Baltimore). 2009, 88: 302–306.
17. Leandro G., Mangia A., Hui J. et al. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data // Gastroenterology. 2006; 130: 1636–1642.
18. Jensen D. M. Individualizing HCV treatment with peginterferon and ribavirin: what needs to be done? // Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2009, 2 (1): 5–10.
19. Pekow J. R., Bhan A. K., Zheng H., Chung R. T. Hepatic steatosis is associated with increased frequency of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C-related cirrhosis // Cancer. 2007; 109: 2490–2496.
20. Bonkovsky H. L., Lambrecht R. W., Shan Y. Iron as a co-morbid factor in nonhemochromatotic liver disease // Alcohol. 2003; 30: 137–144.
21. Tagger A., Donato F., Ribero M. L. et al. Case-control study on hepatitis C virus (HCV) as a risk factor for: hepatocellular carcinoma the role of HCV genotypes and the synergism with hepatitis B virus and alcohol. Brescia HCC Study // Int J Cancer. 1999; 81: 695–699.
22. Freedman N. D., Everhart J. E., Lindsay K. L. et al. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology. 2009; 50: 1360–1369.
23. Gal-Tanamy M. et al. Vitamin-D: An innate antiviral agent suppressing Hepatitis C virus in human hepatocytes // Hepatology. 2011, 54 (5): 1570–1579.
24. Corey K. E., Zheng H., Mendez-Navarro J. et al. Serum vitamin D levels are not predictive of the progression of chronic liver disease in hepatitis C patients with advanced fibrosis // PLoS One. 2012; 7 (2): e27144. doi: 10.1371/journal.pone.0027144.
25. Hezode C., Roudot-Thoraval F., Nguyen S. et al. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2005; 42: 63–71.
26. Gressner O. A., Weiskirchen R., Gressner A. M. Evolving concepts of liver fibrogenesis provide new diagnostic and therapeutic options // Comp Hepatol. 2007, Jul 30; 6: 7.
27. Ge D., Fellay J., Thompson A. J. et al. Genetic variation in IL28 B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature, 2009; 461 (7262): 399–401.
28. Rauch A., Kutalik Z., Descombes P. et al. Genetic variation in IL28 B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study // Gastroenterology. 2010; 138 (4): 1338–1345.
29. Thomas D. L., Thio C. L., Martin M. P. et al. Genetic variation in IL28 B and spontaneous clearance of hepatitis C virus // Nature. 2009; 461 (7265): 798–801.

---

К. Р. Дудина*^{, 1}, доктор медицинских наук
К. А. Царук**
С. А. Шутько*, кандидат медицинских наук
Н. О. Бокова*
Н. Д. Ющук*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ГКУЗ ИКБ № 1 ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: dudinakr@mail.ru