Достоинства и недостатки нефропротективной стратегии (обзор литературы)

Нефропротекция, часто являющаяся альтернативой иммуносупрессивной терапии, представляет собой комплекс методов лечения и профилактики прогрессирования хронической болезни почек (ХБП).

Нефропротекция: показания и противопоказания

Накоплен успешный опыт применения нефропротективной стратегии при диабетической нефропатии (ДН), нефросклерозе при гипертонической болезни, морбидном ожирении и метаболическом синдроме, а также при мезангиопролиферативном нефрите (IgA-нефропатии) и мембранозном нефрите [1, 2]. Удовлетворительного ответа на нефропротекцию можно ожидать у больного с протеинурией более 0,5 г/л, контролируемой артериальной гипертензией (АГ) и с креатинином крови, не превышающим 300 мкмоль/л без тенденции к быстрому увеличению [1, 3, 4].

Нефропротективные методы не должны применяться при острой почечной недостаточности (ОПН) и хронической терминальной почечной недостаточности, когда единственным жизнеобеспечивающим методом лечения является заместительная почечная терапия. Нефропротекция не эффективна при диффузных заболеваниях почек высокой активности (первичные и вторичные быстропрогрессирующие нефриты, острый лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит), когда показаны высокие дозы глюкокортикостероидов и цитостатиков, плазмаферез. Нефропротективные методы нередко уступают по результативности этиотропной (антибактериальной, противовирусной) терапии нефропатий с установленной этиологией — диффузный нефрит при подостром инфекционном эндокардите, ВИЧ-ассоциированные нефропатии, HCV-позитивный криоглобулинемический мезангиокапиллярный нефрит, HBV-позитивная мембранозная нефропатия, малярийная нефропатия, паратуберкулезный нефрит, паранеопластические нефропатии.

Механизмы реализации нефро­протективных методов

Нефропротективные методы неспецифичны: они воздействуют на общие неиммунные механизмы прогрессирования ХБП с целью стабилизации скорости клубочковой фильтрации (СКФ), снижения смертности больных ХБП как от терминальной уремии, так и от экстраренальных проявлений ХБП, в первую очередь — от сердечно-соcудистой патологии. Нефропротективная стратегия направлена на ингибицию протеинурического ремоделирования тубулоинтерстиция с прогрессирующим тубулоинтерстициальным фиброзом. Одновременно она замедляет ремоделирование эндотелия почечных сосудов (фокальный гломерулосклероз), а также тормозит концентрическую гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [3, 5, 6]. Нефропротекция отличается от иммуносупрессивной и этиотропной терапии универсальным подходом, а также меньшей тяжестью и большей обратимостью побочных эффектов.

Крайне важно, что при ХБП у нефропротективного и кардиопротективного эффектов имеются ряд общих механизмов реализации и целевых показателей: снижение протеинурии, нормализация АГ, дислипидемии, анемии, фосфорно-кальциевого обмена, инсулинорезистентности (ИР), гиперсимпатикотонии, гиперурикемии.

Снижение протеинурии

По данным ряда исследований [5–7], снижение протеинурии является независимым предиктором стабилизации функции почек и ремиссии хронического нефрита. Наиболее выраженный антипротеинурический эффект характерен для ингибиторов АПФ (иАПФ) и блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина (БРА) и реализуется вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и коррекции эндотелиальной дисфункции.

При нефросклерозе при гипертонической болезни (ГБ) также обнаружена прямая зависимость между степенью снижения протеинурии и риском исхода в терминальную ХПН, cердечно-сосудистую смертность. При ДН снижение протеинурии с поддержанием ее на уровне остаточной в течение 12 месяцев вдвое уменьшает риск исхода в терминальную ХПН. По данным метаанализа, как при ДН, так и при недиабетических нефропатиях риск исхода в терминальную стадию ХБП коррелирует со степенью снижения протеинурии.

Коррекция артериальной гипертензии

Коррекция артериальной гипертензии является ключевым фактором нефропротекции. Во II–IV стадиях ХБП нормализация артериального давления (АД) снижает общую и сердечно-сосудистую смертность, а также уменьшает частоту исхода в терминальную ХПН. Корреляция нефропротективного эффекта с антигипертензивным обнаружена при нефропатиях, протекающих с гиперфильтрацией, — ДH, метаболическом синдроме. При нормализации АД у больных ДН риск исхода в терминальную ХПН снижается в 3–5 раз [2]. По данным многих исследований [8–10] коррекция АГ тормозит скорость прогрессирования ХБП и исход в терминальную уремию только в том случае, когда сопровождается снижением протеинурии. Степень снижения АД при ХБП должна быть тем выраженнее, чем выше исходная протеинурия [11].

Комбинированная нефропротекция

Для достижения нефропротективного эффекта часто требуются превышающие среднетерапевтические дозы блокаторов РААС, антагонистов кальция (АК), бета-1-адреноблокаторов (БАБ), диуретиков, статинов, аллопуринола, что при монотерапии может привести к нестабильности гемодинамики, водно-электролитного обмена, острому повреждению почек, печени, других органов. Тем более что по мере увеличения стадии ХБП со снижением почечного клиренса лекарств нарастает риск токсических и гемодинамических побочных эффектов. Так, использовать нефропротективные эффекты метформина и глитазонов возможно в полной мере только в 1-й стадии ХБП [12]. На более поздних стадиях ХБП увеличивается риск лактацидоза, гипергидратации. По той же причине даже на ранних стадиях ХБП должны применяться низкие дозы аллопуринола (до 300 мг/сут), которые нормализуют уровень мочевой кислоты лишь у половины больных [13]. Применение более высоких доз при ХБП приводит к некротизирующему васкулиту с острым тубулоинтерстициальным нефритом и токсическим гепатитом. В 3–4 стадиях ХБП учащаются побочные мио- и гепатотоксические эффекты статинов и фибратов, хотя начиная с 2–3 стадии ХБП максимально высок риск сердечно-сосудистых осложнений и гиполипидемическая терапия рекомендуется независимо от уровня липидов крови [14–16]. Терапия ХБП блокаторами РААС должна проводиться под контролем содержания креатинина и калия в сыворотке крови, особенно начиная с 3-й стадии ХБП и у больных пожилого возраста. Наряду с известными обратимыми формами преренальной ОПН, ассоциированной с двусторонним стенозом почечных артерий, приводятся описания необратимой ОПН, осложняющей длительное применение блокаторов РААС (late onset renal failure from angiotensin blockade — LORFFAB) [17].

Комбинированная нефропротекция (multidrug подход), воздействующая одновременно на разные механизмы прогрессирования ХБП и использующая как основной, так и плейотропные эффекты препарата, часто позволяет добиться цели быстрее и с большей безопасностью вследствие применения более низких доз за счет синергизма препаратов.

По данным P. Ruggenenty и соавт. [7], при комбинированной терапии ХБП скорость утраты СКФ замедлилась более чем в 8 раз по сравнению с монотерапией иАПФ. При исследовании STENO-2 [18], включавшем больных инсулинонезависимым сахарным диабетом (ИНСД), при достижении одновременного контроля за гликемией, АГ и дислипидемией риск развития ДН уменьшился в 2 раза, а риск сердечно-сосудистых осложнений снизился в 1,5 раза.

За счет использования в комбинации с иАПФ низких доз тиазидов (в расчете на гипотиазид — 12,5–25 мг в сут) индуцированные тиазидами осложнения (гипокалиемия, вторичная активация РААС, негативное влияние на инсулинорезистентность, липидный и пуриновый обмен, кислотно-основное состояние крови (КОС)) нейтрализуются блокаторами РААС, а доза последних в комбинации может быть уменьшена [19]. Высокоэффективна комбинация блокаторов РААС с индапамидом [20, 21]. Комбинация иАПФ или БРА с антагонистами кальция II–III поколения (амлодипином, верапамилом МВ, лацидипином, нитрендипином) позволяет увеличить контроль за АД высокого риска в 2 раза и дополнительно снизить протеинурию, не увеличивая дозу блокаторов РААС [22–24].

Присоединение БАБ или карведилола повышает эффективность блокаторов РААС в отношении распространенной при ХБП трудноконтролируемой гипертензии с гиперрениемией и гиперсимпатикотонией [25, 26]. Уникальным является антиангинальный и антиаритмический эффекты БАБ и их влияние на кардиомиопатию с ХСН. Дополнительное усиление антипротеинурического и кардиопротективного эффектов дает присоединение к антиадренергическим средствам метаболических препаратов — активных метаболитов витамина D (кальцитриола, парикальцитола), препаратов железа и эритропоэтина [27, 28].

Несмотря на неспецифичность нефропротекции, выбор комбинации нефропротективных препаратов не должен быть случайным [4]. Он определяется формой и стадией ХБП (табл. 1). Так, периндоприл с индапамидом или трандолаприл в сочетании с верапамилом МВ замедляют развитие ДН вследствие максимального влияния на протеинурию [2]. Аналогичный нефропротективный эффект при недиабетических нефропатиях, по данным исследований REIN и AASK, обеспечивается рамиприлом, что связывают с его нормализующим действием на проницаемость гломерулярного фильтра и апоптоз [5]. Телмисартан, наиболее липофильный БРА, по антипротеинурическому эффекту не уступает рамиприлу, но реже приводит к осложнениям. Содержащие SH-группу иАПФ (каптоприл, зофеноприл) или комбинация БРА с дигидропиридиновыми АК и статинами наиболее эффективны для вторичной профилактики острого инфаркта миокрада и острого нарушения мозгового кровообращения у больных ХБП. Другим основанием для индивидуальной комбинированной терапии ХБП является преодоление резистентности к блокаторам РААС (табл. 2). Резистентность к блокаторам РААС, формирующаяся у 15–20% больных ХБП на 2–3 месяце лечения, проявляется рецидивом протеинурии и АГ с ускорением темпа прогрессирования ХБП, ГЛЖ и фиброза миокарда. Выбор препарата, присоединяемого к иАПФ, зависит от причин и механизмов формирования резистентности. Так, на феномен «ускользания» альдостерона от действия блокаторов РААС эффективно влияют спиронолактоны (Верошпирон, эплеренон) [29]. Феномен «ускользания» ренина от блокаторов РААС нейтрализуется БАБ, активными аналогами витамина D (кальцитриол, парикальцитол), особенно полно блокируют почечную продукцию ренина его прямые ингибиторы — алискирен (Расилез) [30].

Заключение

Нефропротекция результативна при диабетической и недиабетических нефропатиях на разных стадиях хронической болезни почек.

Нефропротекивный эффект может сопровождаться кардиопротекцией.

Наиболее эффективна и безопасна комбинированная нефропротекция — с использованием блокаторов РААС, диуретиков, антагонистов кальция II–III поколения, бета-1-адреноблокаторов, а также препаратов, нормализующих липидный, фосфорно-кальциевый, пуриновый обмен и эритропоэз.

Литература

1. Мухин Н. А., Фомин В. В. Нефропротективная стратегия. В кн.: Нефрология. Рук-во для врачей. Ред. Е. М. Шилова. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2007, c. 629–644.
2. Шестакова М. В., Дедов И. И. Cахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: Медицинское информационное агентство, 2009, 482 c.
3. Николаев А. Ю., Милованов Ю. С. Нефропротективная стратегия: влияние на прогрессирование хронической болезни почек. В кн.: Лечение почечной недостаточности. Рук-во для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2011, с. 226–279.
4. Николаев А. Ю. Возможности и перспективы нефропротективной стратегии // Терапевтический архив. 2012, № 6, с. 77–80.
5. Моисеев С. В., Арутюнов Г. П., Фомин В. В. Ингибиторы АПФ и нефропротекция при хронических заболеваниях почек с протеинурией // Клиническая нефрология. 2009, № 2, с. 31–36.
6. Jafar T. H., Stark P. C., Schmid C. H., Landa M. AIPRD study group: progression of CKD: the role of BP control, proteinuria and ACE inhibition. A patient-level meta-analysis // Ann. Int. Med. 2003. Vol. 139. P. 244–252.
7. Ruggenenti P., Perticucci E. REIN study group. Role of Remission Clinics in the longitudinal treatment of CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19: 1213–12124.
8. Laverman G. D., Anderson S., Rossing P. Renoprotection with and without blood pressure reduction // Kidney Int. 2005. Vol. 67 (Suppl 94). S. 54–59.
9. Wright Ir., Bakris G., Greene T. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results of the AASK trial // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 2421–2431.
10. Ruilope L. M., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agents: which is more important? // NDT. 2006. Vol. 21. P. 843–845.
11. Ruggenenti P., Perna A. REIN-2 study group. Blood pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic CKD // Lancet. 2005, 365: 939–946.
12. Despres J. Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk on patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes // Diabet Metab. 2003, 29: 653–661.
13. Gatto A. L., Saag K. G. Management of hyperuricemia and Gout in CKD // AJKD. 2008, 52: 994-10-09.
14. Tunon J., Blanco-Colio L. M., Martin-Ventura J. L. Intensive treatment with statins and progression of cardiovascular disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19: 2696–2699.
15. Amann K., Benz K. Statins — beyond lipids in CKD // Nephrol. Dial. Transplant. 2011, 26: 407–410.
16. Keech A., Simes R. J., Barter P. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study) // Lancet. 2005, 366: 1849–1861.
17. Onuigbo M. A., Onuigbo N. T. Late-onset renal failure from angiotensin blockade (LORFFAB) in 100 CKD patients // Int. Urol. Nephrol. 2008. Vol. 40. P. 233–239.
18. Gaede P., Vedel P., Larsen N. STENO-2. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // New. Engl. J. Med. 2003, 348: 383–393.
19. Rahman M., Pressel S., Davis B. R. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with ACEI or calcium channel blocker versus diuretics: a report of ALLHAT trial // Arch Int Med. 2005, 165: 936–946.
20. Marre M., Fernandez M., Garsia-Puig J. Value of natrilix SR in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria // J. Hypertens. Res. 2002, 20 (Suppl. 4): 338–342.
21. ADVANCE collaborate group. Effect of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // Lancet. 2007, 10. P. 140–167.
22. Alleman Y., Fraile B., Lambert M. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients uncontrolled with monotherapy: Ex-FAST study // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2008, 10: 185–194.
23. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimen based on valsartan or amlodipine: the VALUE trial. // Lanset. 2004, 363: 2022–2031.
24. Danlof B., Sever P. S. ASCOT investigation: prevention of cardiovascular events with amlodopine adding perindopril // Lancet. 2005, 366: 895–906.
25. McGavin J., Keating G. Bisoprolol. A review of its use in chronic heart failure // Drugs. 2002, 62: 2677–2696.
26. Cice G., Ferrara L., Andrea A. Carvedilol increases two-year survival in dialysis payients with cardomyopathy // J Am. Coll Cardiol. 2003, 41: 1438–1444.
27. Zhang Z. et al. Combination therapy with AT1 blockers and vitamin D analog markedly ameliorates diabetic nephropathy: blockade of compensatory renin release // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008, 41: 15896–15901.
28. Fishbane S. Erythropoiesis-stimulating agent treatment with full anemias correction: a new perspective // Kidney Int. 2009, 75: 358–365.
29. Pitt B., Remme W. J., Zannad F. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // New. Engl. J. Med. 2003, 348: 1309–1321.
30. Schmieder R. E., Philipp T. Guerediaga J. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren a 12 month randomized traial with hydrochlorthiazide // Circulation. 2009, 119: 417–425.

А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

Контактная информация: malkoch@mail.ru