Уретрит у женщин под маской хронического цистита. Современный выбор терапии

Цистит у женщин — одно из наиболее частых заболеваний в урологической и терапевтической практике. Однако насколько истинна заболеваемость бактериальным циститом? До того, как попасть к специалисту, пациентка, как правило, пытается поставить диагноз и подобрать лечение самостоятельно, руководствуясь советами подруг и интернета, где любое нарушение мочеиспускания может быть однозначно расценено как «цистит».

Уретриту у женщин незаслуженно уделяется крайне мало внимания, зачастую эта проблема вообще игнорируется. Тем не менее следует отметить, что воспаление слизистой мочеиспускательного канала не является гендерно-детерминированным заболеванием и может встречаться как у мужчин, так и у женщин.

Второй аспект, на котором хотелось бы остановиться, — негативные последствия антибактериальной терапии. Длительный бесконтрольный прием антибиотиков закономерно приводит к дисбиозу кишечника и влагалища. Клинические проявления нарушения кишечного микробиоценоза по степени тяжести варьируют от легкой диареи до тяжелейшего колита со смертельным исходом и могут проявляться отсроченно: зафиксированы случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после завершения курса антибактериальной терапии [1, 2].

Этот феномен явился обоснованием к назначению самостоятельно или в комплексе с противомикробной терапией так называемых пробиотиков, которые Всемирная Организация Здравоохранения определила как «микроорганизмы, которые, будучи принятыми в живом состоянии в соответствующем количестве, обеспечивают хорошее самочувствие и здоровье организма хозяина» [3]. Наиболее часто в урологии и гинекологии применяют различные штаммы лактобацилл — как вагинально, так и орально. [4]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности Lactobacillus crispatus интравагинально как средства профилактики возвратных циститов у женщин было показано, что в течение 10 недель по завершении курса лечения обострение цистита возникло у 15% женщин, получавших препарат Lactin-V по сравнению с 27% рецидивов в группе плацебо [5]. В двойном слепом рандомизированном исследовании, включавшем 252 пациентки с рецидивным течением урогенитальной инфекции (УГИ), применяли орально

L. rhamnosus GR1 и L. reuteri RC-14, что привело к снижению обострений на 50%, хотя эффективность длительного приема триметоприм-сульфаметоксазола была еще выше [6]. Применение пробиотиков для профилактики рецидивов УГИ у женщин рекомендовано рекомендациями Европейской ассоциации урологов European Association of Urology (EAU) с уровнем доказательности «C» [7].

Мы можем вылечить пациентку с УГИ посредством эрадикации возбудителя или подсаживания полезной микрофлоры (пробиотики) — и позволить ей выздороветь за счет создания адекватных условий для нормального функционирования организма, в первую очередь — иммунной системы. Назначение пробиотиков лечит больного, но эффект может оказаться кратковременным, так как подсаженные чужеродные лактобациллы не всегда приживаются и через некоторое время отторгаются. Выход из такой, казалось бы, тупиковой ситуации есть — использование пребиотиков, то есть препаратов, обеспечивающих благоприятные условия существования собственной микрофлоре. Пребиотики — вещества немикробного происхождения, селективно стимулирующие рост, метаболическую активность и размножение собственной нормальной микрофлоры человека. Пребиотики являются питательным субстратом и источником энергии для бифидобактерий и лактобацилл, составляющих основу нормальной кишечной микрофлоры. Наиболее эффективным из известных пребиотиков является лактулоза, пребиотическое действие которой начинается с дозы от 0,3 г в сутки.

Таким образом, комбинация этиотропного препарата с лактулозой позволит избежать стандартных для антибиотикотерапии осложнений. Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели прямое открытое проспективное несравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности Экомеда, включающего азитромицин и лактулозу, у пациенток с уретритом, ассоциированным с внутриклеточными инфекциями.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 14 пациенток, обратившихся в МЦ «Биовэр» с жалобами на нарушение мочеиспускания. Критериями включения были:

• женский пол;
• репродуктивный возраст;
• многократные (не менее трех) курсы предшествовавшей антибактериальной терапии в анамнезе, осложнившиеся дисбиозом кишечника и/или влагалища;
• внутриклеточные инфекции, передаваемые половым путем (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum), обнаруженные в соскобе уретры на момент обращения;
• нарушение мочеиспускания;
• лейкоцитурия с преобладанием числа лейкоцитов в первой порции двухстаканного теста.

Критерии исключения:

• беременность или лактация;
• интеркурретные соматические заболевания в стадии декомпенсации;
• интеркурретные инфекционные заболевания в активной стадии (острые или обострение хронических);
• онкологические заболевания;
• наличие постоянного катетера или камня в мочевом пузыре;
• операции на органах мочеполовой системы в срок менее трех месяцев до включения в исследование.

Таким образом, для включения в исследование целенаправленно отбирались молодые небеременные женщины без тяжелых соматических заболеваний, страдающие хроническим (непрерывно-рецидивирующим) уретритом, плохо переносящие антибактериальную терапию, с нестабильностью кишечного и влагалищного микробиоценоза. Влагалищный дисбиоз в настоящем исследовании мы определяли по характерным изменениям при микроскопии влагалищного мазка и по результатам посева на микрофлору, а кишечный дисбиоз оценивали по характеру и частоте стула, без микробиологической верификации.

Возраст больных составил в среднем 28,7 ± 4,2 года (колебания от 22 до 43 лет), то есть все участницы исследования были репродуктивного возраста; на момент обращения небеременные.

Больным проводился осмотр в гинекологическом кресле с пальпацией уретры, общий анализ крови, общий анализ мочи (двухстаканная проба), исследование соскоба уретры и цервикального канала на наличие ДНК Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum методом полимеразной цепной реакции (ПЦР); посев этого же материала на бактериальную микрофлору и внутриклеточные инфекции, а также микроскопия окрашенного по Граму влагалищного мазка для выявления сопутствующего вагинита и кандидоза влагалища. Пациентки самостоятельно заполняли визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) по оценке интенсивности боли/дизурии (от 0 баллов — боли нет, до 10 баллов — боль нестерпимая) и качества жизни (от 0 баллов — невыносимо плохо, до 5 баллов — отлично). Исследования проводили при поступлении, через 2 недели от начала лечения и через 6 недель.

Все пациентки принимали препарат Экомед в первоначальной дозе 750–1000 мг (в зависимости от массы тела) с последующим ежедневным приемом в дозе 500 мг один раз в сутки в течение семи дней (курсовая доза — до 4,5 г азитромицина). Более длительный, чем указано в инструкции, прием препарата обусловлен течением заболевания (хроническое, непрерывно-рецидивирующее) и безуспешностью предшествующих курсов терапии, что позволяет предположить переход возбудителя в персистирующую форму, нечувствительную к стандартной терапии. Учитывая особенности фармакокинетики действующего антибактериального вещества, сохраняющегося в очаге воспаления в эффективных концентрациях до недели после приема последней дозы, пациентки находились под действием противомикробной терапии в течение двух недель, после чего проводилось первое контрольное обследование. Помимо этиотропной терапии все больные принимали препарат Канефрон Н по 50 капель трижды в день в течение месяца — с целью элиминации продуктов распада микробных клеток, стимуляции диуреза и потенцирования действия антибиотика.

Результаты исследования

Спектр предъявляемых в момент обращения жалоб был следующий: постоянная ноющая боль в области уретры — у всех 14 пациенток; усиление боли в момент мочеиспускания — у 8 женщин; усиление боли при наполнении мочевого пузыря — у 7 больных. Диспареунию отмечали все пациентки, равно как и влагалищные выделения, которые у 9 были транзиторными, а у 5 — постоянными. Связь ухудшения состояния с половым актом отмечали 12 пациенток. Интенсивность боли колебалась от 5 до 9 баллов (в среднем 7,4) по ВАШ; качество жизни было оценено в среднем на 1,8 балла (от 1 балла до 3).

Продолжительность заболевания (от появления первых симптомов до обращения к врачу) составила 5,2 года (от 2 до 11 лет). В среднем пациентки получили по 7,6 курса антибактериальной терапии, 6 человек принимали антибиотики длительное время в сниженных дозах с профилактической целью. Считаем важным отметить, что только в 64,2% лечение назначал врач (терапевт, уролог, гинеколог, венеролог), а в 35,8% пациентки занимались самолечением.

В анамнезе у всех были инфекции, передающиеся половым путем: трихомониаз у 6 больных, хламидиоз — у 7, уреаплазмоз — у 12, ассоциация возбудителей — у 11 пациенток. Все больные получали по поводу этих заболеваний соответствующую терапию с контролем излеченности.

У всех 14 пациенток преобладала лейкоцитурия в первой порции двухстаканного теста. ДНК

Chlamydia trachomatis в соскобе уретры/соскобе цервикального канала была обнаружена у 6/2 пациенток, ДНК Mycoplasma genitalium — у 6/3, ДНК Ureaplasma urealyticum — у 8/2. Таким образом, у всех пациенток в соскобе уретры присутствовали внутриклеточные возбудители, причем почти у половины из них (6 больных) выявлена сочетанная инфекция. В то же время в цервикальном канале выявляемость инфекционного агента была значительно ниже — возможно, как следствие предшествовавшего местного лечения у гинеколога. Рост внутриклеточных возбудителей в отделяемом цервикального канала был получен только у одной больной, в отделяемом уретры — у 9 пациенток. Такая ситуация опять же объясняется многократными предшествующими курсами терапии, приведшими к развитию персистенции микроорганизмов.

Рост кишечной палочки в диагностически значимом титре (10⁴ КОЕ/мл) был получен только у одной пациентки, у двух выявлен гемолитический стафилококк, еще у одной — коринебактер, также в титре 10⁴ КОЕ/мл. У остальных 10 больных моча была стерильна. В отделяемом влагалища, напротив, микробный пейзаж отличался значительным разнообразием. У 10 больных выявлен рост Candida albicans, у двух — Staphylococcus spp., у 3 трех — Enterobacter. Во влагалищном мазке число лейкоцитов колебалось от 25 до 60, палочки Додерляйна не были выявлены ни в одном случае, у половины (7 пациенток) обнаружены ключевые клетки. Таким образом, у всех включенных в исследование пациенток имелся дисбиоз влагалища.

Все пациентки получали однотипную терапию, определенную протоколом настоящего исследования; переносимость лечения была хорошая, ни в одном случае не развился сколько-нибудь значимый побочный эффект.

Через две недели отмечены отличные результаты (прекращение боли, восстановление качества жизни до 5 баллов по ВАШ, нормализация анализов мочи, прекращение роста возбудителя) у половины женщин (7 пациенток), хорошие результаты (снижение интенсивности боли до 1 и меньше, повышение качества жизни до 4 и выше, существенное улучшение анализов мочи, прекращение роста возбудителя) у 5 больных, у двух результат был расценен как удовлетворительный, поскольку боль держалась на уровне 3 баллов, сохранялась диспареуния, умеренная лейкоцитурия). У 11 пациенток отмечена положительная тенденция в течении вагинита, ни у одной не было ухудшения с этой стороны, как во время любого предшествующего курса антибиотиков. Ни у одной пациентки не развилась диарея, равно как и не изменился характер стула.

У 9 пациенток прослежены ближайшие отдаленные результаты (через 6 недель) после начала терапии. У всех сохранялся достигнутый эффект, более того, из пяти женщин с «хорошим» результатом лечения трое перешли в разряд «отличного» результата, ни у одной не было прогрессирования дисбиоза влагалища и кишечника.

Обсуждение

Экоантибиотики биоэквивалентны обычным антибиотикам по противомикробной активности, а по профилю безопасности — значительно превосходят их, поскольку сохраняют баланс кишечной микрофлоры в процессе лечения, препятствуют развитию антибиотик-ассоциированной диареи и

Clostridium difficile-ассоциированной диареи; поддерживают иммунный статус и обладают лучшей терапевтической переносимостью, чем обычные антибиотики [8].

Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые, будучи в достаточном количестве в кишечнике, оказывают положительное действие на здоровье макроорганизма. К пробиотикам относят Lactobacillus rhamnosus GG, L. reuteri, Bifidobacteria; некоторые штаммы L. casei и L. acidophilus. Пробиотики предупреждают или купируют ротавирус-индуцированную или антибиотик-ассоциированную диарею, снижают концентрацию канцерогенных энзимов в кишечнике, снижают ирритацию желудочно-кишечного тракта, уменьшают воспаление, вызванное дисбиозом, нормализуют стул, уменьшают аллергизацию организма, предотвращают развитие острых инфекций респираторного тракта и мочеполовой системы [8].

Пребиотики — это частично ферментированные ингредиенты, создающие условия наибольшего благоприятствования развитию гастроинтестинальной микрофлоры и оказывающие тем самым все перечисленные выше эффекты. Синергичное сочетание пробиотика и пребиотика называется синбиотиком. К пребиотикам относят инулин, олигофруктозу, галактоолигосахариды (лактулозу). Это диетические волокна с хорошо доказанным благотворным влиянием на кишечную микрофлору. Есть убедительные данные о положительном опосредованном воздействии пребиотиков на липидный и минеральный метаболизм, профилактику рака, иммунный ответ на воспаление [9].

При оптимальном соотношении видов микроорганизмов, населяющих кишечник человека (так называемая микробиота) формируется истинный симбиоз (нормобиоз), обеспечивающий хорошее самочувствие и здоровье организма-хозяина. При изменении микробного пейзажа в ту или иную сторону развивается дисбиоз, приводящий к разбалансировке многих органов и систем. Предложена идея пребиотического эффекта, который определяют как «выборочная стимуляция роста и/или активности определенной части кишечной микробиоты для обеспечения хорошего самочувствия и здоровья макроорганизма». Пребиотический эффект, обусловленный приемом ряда продуктов, пищевых волокон, является хорошо изученным фактом. Доказан пребиотический эффект инулина, олигофруктозы, лактулозы (стимуляция роста и активности Bifidobacterium) [10].

Выводы

Назначение экоантибиотиков, содержащих пребиотик лактулозу, потенцирует восстановление собственного микробиоценоза пациента, создает предпосылки для полного выздоровления, профилактирует рецидив инфекций урогенитального тракта. Добавление лактулозы к антибиотику никоим образом не сказывается на его антимикробной активности, не оказывает негативного влияния на переносимость препарата. Проведение после курса экоантибиотиков фитотерапии оптимально сбалансированным препаратом (Канефрон Н) закрепляет достигнутый эффект.

Получены первые весьма обнадеживающие данные об эффективности и безопасности Экомеда, содержащего комбинацию азитромицина и лактулозы, необходимо продолжать исследования по этому направлению.

Литература

1. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R., Wang Z., Miles J. N., Shanman R., Johnsen B., Shekelle P. G. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012, May 9; 307 (18): 1959–69. doi: 10.1001/jama.2012.3507.
2. Cremonini., Videlock E. J. Probiotics are associated with a decreased risk of antibiotic-associated diarrhoea // Evid Based Med. 2013, Apr; 18 (2): 71–72. doi: 10.1136/eb-2012–100863. Epub 2012, Aug 14.
3. Alexandre Y., Le Blay G., Boisrame-Gastrin S., Le Gall F., Hery-Arnaud G., Gouriou S., Vallet S., Le Berre R. Probiotics: A new way to fight bacterial pulmonary infections? // Med Mal Infect. 2013, Jun 29. pii: S0399–077 X (13)00155–8. doi: 10.1016/j.medmal.2013.05.001.
4. Caudieux P., Reid G. Probiotics for the prophylaxis of uncomplicated recurrent urinary tract infections in females. In: Naber K. G., Schaeffer A. J., Heyns C. F., Matsumoto T., Shoskes D. A., Bjerklund-Johansen T. E., editors. Urogenital Infections International Consultation on Urological Diseases and European Association of Urology. Arnhem, The Netherlands; 2010. P. 278–87.
5. Stapleton A. E., Au-Yeung M., Hooton T. M., Fredricks D. N., Roberts P. L., Czaja C. A. et al. Randomized, placebo-controlled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probioticgiven intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection // Clin Infect Dis. 2011; 52: 1212–1217.
6. Beerepoot M. A., Ter Riet G., Nys S., van der Wal W. M., de Borgie C. A., de Reijke T. M. et al. Lactobacilli vs. antibioticsto prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women // Arch Intern Med. 2012; 172: 704–712.
7. Grabe M., Bjerklund Johansen T. E., Botto H., Cek M., Naber K. G., Tenke P., Wagenlehner F. M. E. Guidelines on urological infections. In: Urology EAo, editor. European Association of Urology guidelines. Arnhem, Netherlands: European Association of Urology; 2011. P. 1–112.
8. De Vrese M., Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics // Adv Biochem Eng Biotechnol. 2008; 111: 1–66. doi: 10.1007/10_2008_097.
9. Roberfroid M., Gibson G. R., Hoyles L., McCartney A. L., Rastall R., Rowland I., Wolvers D., Watzl B., Szajewska H., Stahl B., Guarner F., Respondek F., Whelan K., Coxam V., Davicco M. J., Leotoing L., Wittrant Y., Delzenne N. M., Cani P. D., Neyrinck A. M., Meheust A. Prebiotic effects: metabolic and health benefits // Br J Nutr. 2010, Aug; 104, Suppl 2: S1–63. doi: 10.1017/S0007114510003363.
10. Slavin J. Fiber and prebiotics: mechanisms and health benefits // Nutrients. 2013, Apr 22; 5 (4): 1417–1435. doi: 10.3390/nu5041417.

---

Е. В. Кульчавеня*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Бреусов**, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ,
** ООО МЦ «Биовэр», Новосибирск

¹ Контактная информация: urotub@yandex.ru