Ферментозаместительная терапия при хроническом панкреатите, возможные механизмы ее эффективности

В гастродуоденопанкреатическом комплексе существуют внутренние взаимосвязи, позволяющие существовать системе саморегуляции, синхронности, последовательности, интеграции и самоконтроля деятельности входящих в нее органов пищеварения. Определена довольно жесткая иерархия механизмов управления, благодаря которой при срыве местной системы саморегуляции автоматически включаются более высокие уровни управления и контроля, мобилизующие нейроэндокринные механизмы коррекции [1, 2].

Дуоденопанкреатический контур регуляции и саморегуляции секреции электролитов и ферментов достаточно сложен и многокомпонентен по своим механизмам, мультипараметричен по рецептируемым составляющим дуоденального химуса и продуктам ацинарной и дуктулярной секреции, особенно в управлении секрецией ферментов поджелудочной железы (ПЖ) [2]. Стимулирующие влияния на секрецию ПЖ осуществляются через блуждающий нерв путем высвобождения ацетилхолина, дуоденального холецистокинина и секретина, нейротензина, норадреналина, оксида азота, гистамина, инсулина, которые могут также выступать в роли вазодилататоров и усиливать кровоток в железе, что играет роль в интенсивной панкреатической секреции. Ингибиторы панкреатической секреции, такие как глюкагон, соматостатин, энкефалин, кальцитонин, кальцитонин-рилизинг-пептид, желудочный ингибирующий пептид, панкреатический полипептид, пептиды У и УУ, нор­адреналин могут оказывать прямое и непрямое воздействие на ациноцит. Прямой эффект реализуется через специфические мембранные рецепторы, а непрямой — посредством угнетения высвобождения стимуляторов секреции и уменьшением кровотока в железе. Торможение секреции панкреатических ферментов по принципу обратной связи происходит при повышении их содержания и активности в крови и полости двенадцатиперстной кишки (ДПК). Кроме того, секреция ПЖ зависит от давления секрета в ее протоковой системе [3, 4].

Расположенные на базальной мембране рецепторы к секретину, холецистокинину (ХЦК), ацетилхолину, гастрину и другим биологически активным веществам очень специфичны и, как показали исследования, могут располагаться как во всей ПЖ, так и на определенных клетках [5–8].

Хронический панкреатит — воспалительное заболевание, при котором со временем развивается функциональная недостаточность ПЖ, обусловленная необратимыми морфологическими изменениями ее тканей [9]. На ранних этапах ХП могут формироваться выраженные морфологические изменения в ткани ПЖ при осложненном течении, что может привести к быстрому возникновению панкреатической недостаточности. Особенностью развития ХП является одновременное присутствие острого и хронического воспаления с фиброзирующими изменениями, гиперферментемия при экскреторной ферментной недостаточности (рис. 1) [10]. Значительные морфологические изменения приводят к быстрому возникновению панкреатической недостаточности, если отсутствует адекватная ферментная терапия этой группы больных.

В норме в кишечном секрете насчитывается 22 фермента, участвующих в обработке пищевых веществ. В основном это завершающая стадия переваривания пищевых веществ, начатого в желудке. В полости ДПК происходит активация трипсиногена панкреатического сока, осуществляется переход его в трипсин. В секрете присутствуют липаза, амилаза и т. д. Весь этот комплекс кишечных ферментов необходим для участия их в адаптации пищеварительной системы в условиях меняющейся среды. Снижение выработки ферментов приводит к тому, что пищевой субстрат не расщепляется до простых соединений и не переводится в водорастворимое состояние, соответственно, не переходит во внутреннюю среду организма. Не происходит поступление их в кровь, а затем в ткани и клетки. Нарушается кругооборот веществ между кровью и пищеварительным трактом. Меняется аминокислотный состав кишечного содержимого. Пищеварительный тракт пытается обеспечить присутствие в своем содержимом недостающих компонентов. Естественно, что эти процессы возможны лишь до тех пор, пока в организме имеются запасы незаменимых материалов. Факторы, приводящие к изменению состава аминокислот в содержимом кишечника, мало изучены, но, несомненно, основную роль играет недостаток ферментов, снижение их гидролитической активности, отсюда меняется скорость гидролиза белков. Торможение конвейера обработки пищевого субстрата может приводить к парадоксальному действию — разрушению пищеварительных ферментов, усугубляя ферментную недостаточность в кишечном содержимом.

Для нормального состояния слизистой оболочки тонкой кишки и ее функций: синтетической, мембранного пищеварения, всасывания, осуществления регенерационных процессов необходимо поступление в полость кишки питательных веществ и пищеварительных соков, в составе которых должны быть активные гидролазы, которые доводят питательные вещества до уровня, когда они могут быть доставлены и утилизированы в различных жизненно важных тканях. Это предполагает постоянную «работу» пищеварительного конвейера, но он не может быть постоянным. В деятельности пищеварительного тракта хорошо выражена периодичность деятельности пищеварительного аппарата, которая находится под контролем нервных и гуморальных стимуляторов. ПС имеет активную фазу секреторной периодики ПЖ и «фазу покоя».

Помимо этого, секреция ферментов ПЖ регулируется по принципу отрицательной обратной связи, что способствует созданию в полости ДПК ферментативной активности в широком диапазоне.

Подавляющее большинство работ по исследованию возвратного торможения панкреатической секреции (ПС) и роли в нем ферментов секрета ПЖ выполнено с акцентом на роль в этом торможении панкреатических протеиназ и их зимогенов — трипсиногена и химотрипсиногена (рис. 2). Этот механизм необходим, чтобы предупредить внутриацинарную активацию трипсиногена [11].

Установлено, что торможение секреции обеспечивается активатором рилизинга ХЦК I-клетками дуоденальной слизистой. Это нашло подтверждение в том, что ингибитор трипсина снимает дуоденальные тормозные эффекты трипсина. Вместе с тем трипсиноген и трипсин тормозят ПС при кислой реакции дуоденального содержимого, когда нет условий для триптического протеолиза. Торможение ПС вызывают не только трипсин, химотрипсин и их зимогены, но и α-амилаза и панкреатическая липаза. Однако сенсорный порог их эффектов с дуоденальной слизистой существенно выше, чем для трипсина. Механизм возвратного торможения ПС гидролазами — сложный процесс и не может быть объяснен только блокадой протеолиза из полости ДПК, высвобождением стимуляторов рилизинга ХЦК.

Возвратное торможение ПС можно представить так:

1. Секреция ПЖ ферментов осуществляется рефлекторно пара- и эндокринно в зависимости от рН и ферментативной активности дуоденального содержимого по принципу отрицательной обратной связи.
2. Торможение секреции ферментов производят свободные от связи с субстратами ферменты, которые должны поступить извне в достаточном количестве, т. к. «лишние» ферменты могут превратиться в субстрат. В данном случае основную роль играет лечащий врач, который может регулировать количество вводимых ферментов, оценивая действие их по положительным эффектам у больного.
3. Минимальная концентрация фермента в дуоденальном содержимом тормозит секрецию именно этого фермента — селективное торможение.
4. С увеличением концентрации фермента тормозится секреция и разноименных ферментов, а также гидрокарбонатов — генерализованное торможение ПС.
5. В реализации возвратного торможения ПС ведущее значение имеют вагусный, холецистокининовый и секретиновый механизмы с триптической инактивацией нескольких стимуляторов рилизинга ХЦК как основного стимулятора секреции панкреатических зимогенных и активных гидролаз.
6. ДПК с ее мультихемосенсорной способностью, которая резко убывает в дистальных отделах тонкой кишки. Причем рецепция разных ферментативных активностей в неодинаковой мере представлена по длине ДПК — слизистая начальной ее части наиболее реактивна к протеиназам, дистальной части — к амилазе, низкая реактивность слизистой к липазе более равномерно распределена по длине ДПК. В естественных условиях ХЦК выступает в роли паракринного стимулятора вагусных эффектов.

Ферменты и их зимогенные предшественники покидают синтезируемые их гландулоциты через апикальную часть ациноцита (рис. 2). Транспорт ферментов, относительное постоянство их содержания и активности при патологических состояниях (гипо- и гиперферментемии), значительно меняется, сохраняя необходимое количество ферментов, но необходимое их количество зависит от адаптационных возможностей в каждом конкретном случае. Зависит от состояния клеток-продуцентов соответствующих гидролаз (их ферментативный потенциал) и условий оттока из желез их секретов. От морфофункционального состояния ферментпродуцирующего и секретотранспортирующего компонентов. Спектр панкреатических ферментов меняется при их транспорте через ациноциты желез.

Кроме всего прочего, ферменты выполняют многоплановую метаболическую роль в организме. Желудочные и панкреатические гидролазы выполняют регулирующую роль в функциональной активности секреции ПЖ и желудочных желез.

На секрецию ПЖ ферментов оказывает влияние система саморегуляции, которая переплетается с механизмами дуоденопанкреатической саморегуляции. Функциональное назначение механизмов дуоденопанкреатической саморегуляции в том, что она играет информационную роль в регуляторном обеспечении соответствующего ферментного спектра панкреатического секрета составу и свойствам дуоденального химуса, срочной адаптации ПС к виду и количеству нутриентов в химусе для оптимизации тонкокишечного пищеварения. В последние годы проблема регуляторной роли сериновых протеиназ и специальных рецепторов их на мембранах клеток многих органов (протеиназоактивируемые рецепторы (ПАР)) привлекает все большее внимание. ПАР в реализации эффектов используют классический механизм G-белков и последующих вторичных мессенджеров.

Таким образом, ферментам ПЖ отводится роль гидролаз нутриентов пищи, электролиты секретов обеспечивают оптимизацию среды (рН, «текучесть»), в которой происходит гидролиз нутриентов, а в комплексе они осуществляют регуляцию пищеварительных функций как стимуляторы или ингибиторы секреторной деятельности ПЖ.

С целью исследования роли ацетилхолина, серотонина и цитокинов в прогрессировании и формировании осложнений ХП обследовано 50 больных ХП, алкогольной этиологии (48 мужчин, 2 женщины) в возрасте от 30 до 60 лет. Контрольная группа включала 15 клинически здоровых лиц. Установлено, что у больных ХП повышен уровень серотонина (5-гидрокситриптамина (5-НТ)) как натощак, так и после стандартного завтрака. У здоровых лиц после завтрака имеет место тенденция к увеличению 5-НТ в крови и достоверное повышение уровня ацетилхолина (Ах) (р < 0,05). У больных после завтрака наблюдается тенденция к снижению Ах (р > 0,05) в сравнении с высоким исходным уровнем 1,8 ± 0,4 млмоль/л (контроль — 0,8 ± 0,06 ммоль/л) и достоверное повышение 5-НТ (р < 0,05). У больных ХП в нашем исследовании содержание 5-НТ возрастало вдвое (0,36–0,43 мкг/мл; контроль — 0,19 ± 0,03 мкг/мл), несмотря на то, что исходный уровень 5-НТ у больных уже высокий. Отчасти высокий уровень 5-НТ указывает на повышение роли 5-НТ как стимулятора секреторной активности, но, кроме того, поскольку 5-HT является и медиатором воспаления, его высокое содержание свидетельствует о наличии воспалительной реакции, которая усиливается после пищеварительной стимуляции. О наличии постоянной воспалительной реакции указывает повышенный уровень провоспалительных цитокинов в период ремиссии, который не снижается до контрольных значений (интерлейкин-1β (ИЛ-1β): ремиссия — 320,5 ± 58,0, контроль — 37,1 ± 7,6; интерферон-γ (ИФ-γ): ремиссия — 214,7 ± 35,4, контроль — 39,0 ± 7,2 пг/мл).

Уменьшение экзосекреторного потенциала ПЖ ведет к напряженной секреции оставшейся функционирующей массы гландулоцитов и может быть одной из причин, усугубляющих патологию ПЖ. Из-за низкого содержания ферментов в двенадцатиперстной кишке отсутствует сигнальная, регуляторная роль гидролаз, реализующаяся по принципу отрицательной обратной связи. Полиферментные дуоденальные инстилляции дают суммированный генерализованный ингибирующий панкреатическую секрецию эффект. Восстановить регуляторные нарушения пищеварительного конвейера можно только с помощью заместительной ферментной терапии. На фоне малого количества ацинарных клеток зимогенных гранул в клетке много. При этих условиях может возникнуть внутриклеточная активация профермента и аутофагия ацинарных клеток. Возникают зоны острого воспаления, происходит «ускользание» фермента в кровь, отсюда гиперферментемия на фоне ферментной недостаточности. Адаптивная ферментемия — скорая помощь организма самому себе при хронических часто рецидивирующих заболеваниях с очагами острого воспаления [12].

Таким образом, в результате сниженного содержания ферментов в ДПК отсутствует механизм торможения секреторной активности ацинарных клеток по принципу обратной связи. Для восстановления «конвейера» пищеварительного процесса, физиологических регуляторов как секреции, так и ингибирования секреторной активности ПЖ необходим прием ферментных препаратов, что поможет восстановить физиологические секреторно-ингибирующие взаимоотношения, остановит повышенный синтез собственных ферментов, предупреждая острое воспаление ПЖ. Нельзя забывать, что в результате повышенного содержания 5-НТ и провоспалительных цитокинов создается фон, на котором возможно развитие иммунного и/или нейрогенного воспаления, непосредственных участников возникновения и поддержания болевого синдрома. Ферментативный препарат для заместительной терапии при сниженной экскреторной секреции ПЖ должен отвечать нескольким обязательным требованиям: быстрое высвобождение ферментов в тонкой кишке, без потери ферментативной активности (рН = 6,0). Отсутствие отрицательного действия на прохождение с пищей: необходимо быстро миновать привратник и «поступить» в полость ДПК. Стойкая однородность ферментов, нетоксичность и отсутствие аллергических и других побочных реакций. Препараты должны иметь разные варианты ферментативной активности, что позволит подобрать наиболее эффективную дозу препарата.

В настоящее время обсуждается эффективность капсулированных минитаблетированных препаратов панкреатина в коррекции экзокринной недостаточности ПЖ и их влияние на болевой синдром при ХП. Применение ферментов в данной лекарственной форме позволяет избегать инактивации липазы под действием кислоты и обеспечивает одновременный переход ферментов и питательных веществ из желудка в кишечника.

Врач должен подобрать оптимальную дозу конкретному больному, что позволит рассчитать продолжительность курса в зависимости от имеющегося отклонения от физиологического пищеварительного процесса. При тяжелой степени панкреатической недостаточности у больных ХП ферментные препараты принимаются постоянно, с содержанием не менее 40 000–50 000 МЕ липазы во время обеда и ужина, половинная доза — во время завтрака и полдника. Ряд авторов предлагает назначение ферментных препаратов для поддержания адекватного нутритивного статуса со стеатореей легкой степени даже при отсутствии клинических проявлений панкреатической недостаточности [13, 14].

Проводится также коррекция недостаточности экзокринной функции ПЖ, связанной с заболеваниями (муковисцидоз, рак поджелудочной железы, состояния после резекционных операций на ПЖ), приводящими к первичному уменьшению секреторной функции ПЖ. В этих случаях пациенты, как правило, получают ферментные препараты постоянно, так как у них имеется тяжелая степень панкреатической недостаточности.

На фармакологическом рынке в России появился новый капсулированный минитаблетированнный препарат — Пангрол® в двух дозировках: 10 000 ЕД липазы и 25 000 ЕД липазы. Кишечнорастворимые капсулы Пангрола содержат минитаб­летки, произведенные по инновационной технологии Eurand Minitabs® Technology, благодаря которой они имеют одинаковый размер ~2 × 2 мм. Одинаковый размер минитаблеток способствует равномерности перемешивания с пищей и оптимальной активации ферментов, обеспечивает одновременный пассаж минитаблеток с химусом из желудка в ДПК [15]. Липаза из минитаблеток быстро и полно высвобождается в кишечнике (> 95% в течение 30 минут), что имеет большое значение, так как активность препарата главным образом определяется ферментативной активностью липазы. Таким образом, препарат Пангрол® соответствует всем требованиям, предъявляемым к современным ферментным лекарственным средствам.

Литература

1. Коротько Г. Ф. Рециркуляция ферментов пищеварительных желез. Краснодар, 2011, 143 с.
2. Коротько Г. Ф., Восканян С. Э. Механизмы формирования свойств панкреатического секрета // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003, приложение № 20. С. 16–25.
3. Коротько Г. Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы // Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. Т. 9. № 4. С. 6–15.
4. Коротько Г. Ф., Восканян С. Э. Механизмы формирования свойств панкреатического секрета // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003, приложение № 20. С. 16–25.
5. Tang C., Biemond I. Lamers Cholecystokinin receptors in human pancreas and gall bladder muscle: a comparative study // Gastroenterology. 1996, 111: p. 1621–1626.
6. Saillan-Barreau C., Dufresne M., Clerc P., Sanchez D. et al. Evidence for a functional role of the cholecystokinin B gastrin receptor in the human fetal adult pancreas // Diabetes. 1999, 34: p. 390–394.
7. Tarsova N. I., Copeland T. D., Farnsworth D. W. et al. Anti-peptide antibodies specific for the gastrin-cholecystokinin-B receptor // Lett. Pept. Sci. 1995, 1: p. 221–228; 1995 — у Morrisset, 2003.
8. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: Медицина, 2008. 512 с.
9. Martinez J., Abad-Gonzalez A., Aparicio J. R. et. al. The Spanish Pancreatic Club recommendation fo the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: Part 1 (diagnosis) // Pancreatology. 2013, vol. 13, Issue 1, P. 8–17.
10. Винокурова Л. В., Трубицына И. Е., Ткаченко Е. В. Стадии развития хронического панкреатита // Терапевтический архив. 2011, № 2. С. 57–61.
11. Коротько Г. Ф. Физиология системы пищеварения. Краснодар, 2009, 607 с.
12. Коротько Г. Ф. Механизмы эффективности моно- и полиферментных препаратов в гастроэнтерологии // Вестник клуба панкреатологов, 2013, № 2, с. 7–9.
13. Enrique Dominguez-Munoz J. Хронический панкреатит и стойкая стеаторея: какую дозу ферментов считать оптимальной? // Клиническая гастроэнтерологияы и гепатология. Русское издание. 2011, т. 4, № 4; с. 231–237.
14. Martinez J., Abad-Gonzalez A., Aparicio J. R. et. al. The Spanish Pancreatic Club recommendation fo the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: Part 2 (treatment) // Pancreatology. 2013, vol. 13, Issue 1, p. 18–28.
15. Kolodziejczyk M. K., Zgoda M. M. Eurand Minitabs® — theb innovative application formula of a pancreatic enzyme complex (Pangrol® 10 000–25 000) // Polimery w Medycynie. 2010, т. 40, № 2, Р. 21–28.

Л. В. Винокурова, доктор медицинских наук
И. Е. Трубицына, доктор медицинских наук
Е. А. Дубцова, доктор медицинских наук
М. А. Агафонов
И. С. Шулятьев¹, кандидат медицинских наук

ГБУЗ ЦНИИГ ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: shuliatev@yandex.ru