Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий: международные и российские рекомендации и их реализация в реальной к

Проведенные ранее исследования показали, что фибрилляцией предсердий (ФП) страдает 2 млн человек в Америке и около 4 млн в Европе [1, 2]. ФП чаще встречается у пожилых пациентов [1], ожидается, что ФП будет еще большей проблемой, учитывая все больше стареющее население.

Пациенты с ФП имеют в 5 раз больший риск возникновения инсульта в сравнении с другими идентифицированными факторами риска инсульта (артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность (СН), ишемическая болезнь сердца) [3]. Частота инсульта у пациентов с ФП широко варьирует от 1% до 20% ежегодно (в среднем 4,5% в год) в зависимости от сопутствующей патологии и предшествующих цереброваскулярных событий [4]. Антитромботическая терапия стала установленным методом профилактики инсульта у пациентов с ФП. Назначение антагонистов витамина К (АВК) — это всегда баланс между увеличивающимся риском кровотечения от 1% до 12% в год и снижением риска ишемических событий, в связи с чем препарат рекомендовался для лиц с высоким риском тромбоэмболических событий [4]. В новых рекомендациях [5] снижен порог тромбоэмболического риска для начала антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП. В статье рассматриваются различные схемы стратификации риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и геморрагических осложнений у пациентов с ФП, а также их выполнение и качество антитромботической терапии на амбулаторном этапе.

Целью настоящего исследования явилась оценка реализации международных и российских рекомендаций, а также оценка качества антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП на амбулаторном этапе.

Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт и историй болезни 304 пациентов с ФП, проходивших лечение в ФГБУЗ СМКЦ им. Семашко ФМБА РФ в период с января 2007 г. по декабрь 2011 г. Критериями исключения из исследования были: ревматические пороки сердца, послеоперационная ФП, клинический тиреотоксикоз, синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта. Средние величины представлены как средняя арифметическая и стандартное отклонение. Нормальность распределения определена с помощью критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Оценка риска развития инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с ФП проводилась по шкалам CHADS

₂ и CHA₂DS₂-VASc. Риск развития кровотечения оценен при помощи шкалы HAS-BLED. Время нахождения в терапевтическом диапазоне было подсчитано как отношение значения международного нормализованного отношения (МНО) в пределах терапевтического интервала (от 2,0 до 3,0), деленного на общее число измерений у всех пациентов, получавших варфарин в течение года (2011 г.). Статистический анализ выполнен с использованием программы SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, II).

Результаты и их обсуждение

В исследование было включено 304 пациента: 205 мужчин (67,4%) и 99 женщин (32,6%). Средний возраст женщин был 72 ± 9 лет, мужчин — 66 ± 10 лет (р < 0,001). Среди обследованных пациентов пароксизмальную форму ФП имели 39 (12,8%) пациентов, персистирующую — 121 (39,8%), постоянную — 144 (47,4%).

Наиболее распространенными факторами риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) были гипертоническая болезнь — 90,1% и ишемическая болезнь сердца — 75,7%. Инфаркт миокарда в анамнезе имели 23% пациентов, перенесенный инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или системную тромбоэмболию — 19,1%, сахарный диабет — 13,5%, сердечную недостаточность (фракция выброса 40% и менее) — 4,3%. У 54 (17,8%) пациентов была проведена чреспищеводная эхокардиография (ЧП ЭХОКГ). В 42,6% случаев выявлены тромбы в ушке левого предсердия, эффект спонтанного контрастирования также в 42,6% случаях.

Множество схем стратификации риска было разработано с целью определения риска инсульта у пациентов с ФП (низкий, умеренный или высокий) и управления им [2, 7]. Среди наиболее известных шкала CHADS₂, где баллы соответствуют присутствию известных факторов риска: СН, АГ, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет (один балл), предшествующий инсульт или ТИА (два балла), отражая их большую ассоциацию риска [6]. Анализ 12 опубликованных схем стратификации риска на репрезентативной выборке 1000 пациентов с ФП показал, что пропорция пациентов, классифицируемых в группу низкого риска, варьирует от 7% до 42%, в зависимости от использованной схемы стратификации риска [6]. В аналогичном анализе, выполненном G. Y. Lip и соавт. [8] (n = 1084), было показано, что процент пациентов, отнесенных в группу низкого риска, колеблется от 9% до 48% при использовании различных схем. Важно отметить, что, применяя схему Birmingham 2009, которая является адаптацией CHADS₂, известной как схема CHA₂DS₂-VASc (включающая дополнительные факторы риска (ФР): сосудистые заболевания, возраст 65–74 года, женский пол, только 9% пациентов были отнесены в группу низкого риска. Из них частота ТЭО была 0% (в сравнении с 1,4% при использовании модели CHADS2). Этот анализ указывает на то, что по меньшей мере 90% пациентов с ФП должны быть зачислены в группу среднего и высокого риска ТЭО. Недавний ретроспективный анализ 73 538 пациентов с ФП, проведенный в Дании, в котором оценивалась предсказательная ценность новой схемы, показал, что частота ТЭО на 100 человеко-лет у пациентов, имеющих 0 баллов по шкале CHADS

₂, была 1,67 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,47–1,89) и 0,78 (95% ДИ 0,58–1,04) для шкалы CHA2DS2-VASc в течение 1 года [9]. В другом исследовании, в котором наблюдались 79 844 пациента с ФП врачами общей практики в Великобритании [10], в течение 4 лет ежегодная частота инсульта у пациентов, имеющих 0 баллов по шкале CHADS₂, была 1% и 0, 5% при оценке по шкале CHA₂DS₂-VASc. В небольшом исследовании, проведенном в Китае, CHA₂DS₂-VASc была независимым предиктором тромбоза ушка левого предсердий у пациентов с пароксизмальной формой ФП [11]. Последнее (2012 г.) руководство Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) [5] по лечению пациентов с ФП рекомендовало использовать только CHA₂DS₂-VASc для стратификации риска ТЭО.

В нашем исследовании в соответствии с критериями риска по шкале CHADS₂ в группе высокого риска тромбоэмболических осложнений находились 54 (17,8%) человека, среднего — 229 (75,3%) человек, низкого — 21 (6,9%) человек, в то же время при стратификации риска с использованием шкалы CHA₂DS₂-VASc доля пациентов высокого риска увеличивалась до 254 (83,6%) человек, а пациентов среднего и низкого риска уменьшалась до 38 (12,5%) и 12 (3,9%) человек соответственно (рис.). Таким образом, при использовании шкалы CHADS₂ наибольшая пропорция пациентов была в группе среднего риска, а при использовании шкалы CHA

₂DS₂-VASc в группе высокого риска. Подобные результаты были получены в исследовании при сравнении классической CHADS₂ и Birmingham 2009 (CHA2DS2-VASc) шкал [8].

До недавнего времени оральные антикоагулянты, такие как варфарин, были единственно одобренными оральными антикоагулянтами для профилактики инсульта у больных с ФП. В 2007 г. R. G. Hart и соавт. [12] опубликовали данные метаанализа 29 рандомизированных клинических исследований, оценивших эффективность и безопасность антитромботических препаратов (включая АВК) у пациентов с неклапанной ФП. Обзор 6 исследований [12], которые сравнивали АВК с плацебо или контрольной группой, показал, что урегулированные дозы варфарина снижают относительный риск (ОР) инсульта на 64% (95% ДИ 49–74) в сравнении с плацебо или контролем (53 события на 2396 человеко-лет в сравнении с 133 событиями на 2207 человеко-лет). При анализе только ишемического инсульта, снижение ОР инсульта на фоне варфарина составило 26% (95% ДИ 54–77). Общая смертность при лечении АВК также снижалась на 26% (95% ДИ 3–43) по сравнению с контролем (110 против 143 смертей).

С учетом европейских и национальных рекомендаций [5, 13] показания к назначению АВК в нашем исследовании были у 292 (96%), в то же время назначены они были лишь в 112 (38,4%) случаях. Причины, по которым не была назначена терапия антикоагулянтами, были: отказ от приема варфарина пациентами — 16 (5,5%) человек; невозможность контроля МНО на амбулаторном этапе — 20 (6,8%) человек; когнитивные нарушения, мнестико-интеллектуальное снижение, энцефалопатия — 12 (4,1%) человек; высокий риск кровотечения — 12 (4,1%) человек; злоупотребление алкоголем — 2 (0,7%) человека. В остальных случаях причина не была указана. По данным разных авторов частота применения варфарина колеблется от 17% до 57% [14–19]. Наиболее частыми причинами, по которым антикоагулянтная терапия не назначается, являются пожилой возраст пациентов, высокий риск травматизма, деменция, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе [16, 17, 20].

В группе пациентов, которым был назначен варфарин, большинство были мужчины — 88 (78,6%), женщинам несколько реже назначались АВК — 24 (21,4%). Наши данные согласуются с данными S. Agarwal и соавт. [21], которые выявили аналогичную взаимосвязь.

Особенностью клинического эффекта варфарина является ограниченно узкий терапевтический диапазон МНО в сочетании с большой вариабельностью дозы, необходимой для адекватного антикоагулянтного эффекта [22]. АВК часто остаются недоиспользованными в клинической практике. Так, например, в ретроспективном когортном исследовании госпитализированных пациентов (n = 945) с ФП, проведенном в США, 86% пациентов были классифицированы в группу высокого риска ТЭО, из них только 55% были назначены АВК [23]. В нашем исследовании аналогичное количество больных были классифицированы в группу высокого риска осложнений, частота назначения АВК была еще более низкой.

Антикоагулянтная терапия считается адекватной, если время МНО в терапевтическом диапазоне составляет не менее 65% [5]. Доля времени нахождения МНО в целевом диапазоне в нашем исследовании составила 40,6%. Доля времени ниже и выше целевого диапазона была 48% и 11,4% соответственно. Средние значения времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне в европейских странах составляют 63% [24]. Другие исследования свидетельствуют о более низких показателях 51% и 56,7% [19, 25]. Недавнее исследование [25] показало, что более низкие показатели времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне имеют пациенты при наблюдении врачами общей практики в сравнении с теми, кто наблюдается кардиологами.

Профилактика тромбоэмболических осложнений ассоциирована со значительным увеличением риска кровотечений, современные руководства [5, 14] рекомендуют оценивать индивидуальный риск кровотечений перед началом антитромботической терапии независимо, назначаются ли АВК, или новые оральные антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота (АСК)/клопидогрель, или только АСК (класс I; уровень доказанности А). Так как многие факторы риска инсульта являются и факторами риска кровотечений, риск больших кровотечений увеличивается у пациентов, имеющих больше баллов по шкале CHADS₂ [7, 26, 27]. Сравнение различных схем оценки риска кровотечений, использованных в исследовании [28], у кагорты пациентов (n = 7329) с ФП показало, что схема HAS-BLED обладает лучшей предсказательной ценностью. Факторы риска, включенные в схему HAS-BLED (1 балл за каждый) — АГ, нарушение функции печени и почек, перенесенный инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильное МНО, возраст ≥ 65 лет, сопутствующее применение лекарств или алкоголя. Предсказательная ценность HAS-BLED была оценена в сравнении с альтернативной схемой HEMORR

₂HAGES в датском регистре 118 584 пациентов с ФП [29]. HEMORR₂HAGES, как и HAS-BLED балловая схема, в которой в 2 балла оценивается перенесенное кровотечение и один балл за другие факторы риска, включая: нарушение функции печени или почек, злоупотребление алкоголем, опухоль, возраст > 75 лет, уменьшенное количество тромбоцитов или нарушение их функции, неконтролируемая гипертония, анемия, генетические факторы, чрезмерный риск падения, инсульт [30]. Две использованные схемы имели одинаковую возможность предсказать частоту госпитализаций или частоту смерти от больших кровотечений в течение года. Обе схемы одинаково демонстрировали увеличение риска кровотечений по мере увеличения количества баллов [29]. Авторы заключили, что, однако, простота использования HAS-BLED дает преимущества, так как более легко может быть использована в клинической практике. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) и Всероссийское научное общество аритмологов (ВНОА) в своем руководстве 2011 года [14], Канадское сердечно-сосудистое общество (Canadian Cardiovascular Society, ССS) [26] и ESC 2012 г. [5] рекомендовали использование HAS-BLED перед началом антикоагулянтной терапии у больных с ФП. Значение индекса ≥ 3 баллов по этой шкале свидетельствует о высоком риске кровотечения и требует особой осторожности при назначении любого антитромботического препарата. Шкалу HAS-BLED следует использовать для идентификации модифицируемых факторов риска, которые можно корректировать, но не следует использовать для выделения пациентов, непригодных для антикоагулянтной терапии.

При анализе риска развития кровотечения с использованием шкалы HAS-BLED высокий риск кровотечения (3 и более баллов) имели 2 (1,8%) человека до назначения антикоагулянтной терапии. Во время терапии варфарином наблюдалось 3 (2,7%) случая крупных кровотечения (желудочно-кишечное кровотечение) и 22 (19,6%) случая малых кровотечений. Носовые кровотечения составили 6 (5,4%) случаев, десневые кровотечения — 6 (5,4%) случаев, гематурия — 6 (5,4%) случаев, маточное кровотечение — 1 (0,9%) случай, легочные кровотечения и кровохарканье — 3 (2,7%) случая. В 3 (2,7%) случаях наблюдались обширные гематомы.

За время наблюдения у 14 (12,5%) человек, получавших варфарин, развился инсульт. В 7 (50%) случаях время нахождения в терапевтическом диапазоне составило менее 60%, в 2 (14,3%) случаях время нахождения в терапевтическом диапазоне было в пределах 61–70%, в 1 (7,1%) случае — более 70%. В 3 (21,4%) случаях инсульт развился у пациентов, которым был назначен варфарин, но впоследствии отказавшихся от дальнейшего приема препарата, в 1 (7,1%) случае варфарин был отменен в связи с развитием кровотечения.

Наше исследование показало, что в соответствии с современными рекомендациями большинство включенных в наше исследование пациентов были классифицированы в группу высокого риска ТЭО, лишь чуть больше трети больных, которым показано назначение антикоагулянтной терапии, ее получают в реальной клинической практике. И даже среди пациентов, получающих терапию АВК, частота ТЭО остается высокой, по причине низкого нахождения показателей МНО в терапевтическом диапазоне, что не соответствует современным рекомендациям. Это требует необходимости разработки специальных программ обучения пациентов, увеличения количества подготовленных специалистов, кабинетов антикоагулянтной терапии на амбулаторном этапе с целью повышения качества антикоагулянтной терапии.

Выводы

1. Частота назначения антикоагулянтной терапии пациентам среднего и высокого риска тромбоэмболических осложнений остается крайне низкой — 38,4% случаев.
2. У пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, доля времени нахождения МНО в целевом диапазоне не соответствует современным стандартам и составляет 40,6%.
3. Большинство пациентов, перенесших тромбоэмболические осложнения, имели неудовлетворительные показатели времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне.

Литература

1. Go A. S., Hylek E. M., Phillips K. A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study // JAMA. 2001; 285: 2370–2375.
2. Fuster V., Ryden L. E., Cannom D. S. et al. ACC/AHA/ECS 2006 guidelines for management of patients with atrial fibrillation — full text. A report of the American College of Cardiology / American Heart Assosiation Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and Heart Rhythm Society // Europace. 2006; 8: 651–745.
3. Wolf P. A., Abbott R. D., Kannel W. B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. 199; 22: 983–988.
4. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials // Arch Intern Med. 1994; 154: 1449–1457.
5. Camm J., Lip G. Y., Raffaele De Caterina et al. 2012 focused update of the ECS Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of European Heart Rhythm Association // ECS Guidelines. 2012; 1–29.
6. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation // Stroke. 2008; 39: 1901–1910.
7. Singer D. E., Albers G. W., Dalen J. E. et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines (8 th Edition) // Chest. 2008; 133: 546 S—92 S.
8. Lip G. Y., Nieualaat R., Pisters R. et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor based approach: The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // Chest. 2010; 137: 263–272.
9. Oleson J. B., Lip G. Y., Hansen M. L. et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study // BMJ. 2011; 342: d124.
10. Van Staa T. P., Setakis E., Di Tanna G. L. et al. A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79,884 atrial fibrillation patients in general practice // J Thromb Haemost. 2011; 9: 39–48.
11. Tang R. B., Dong J. Z., Liu X. P. et al. Is CHA2DS2-VASc score a predictor of left atrial thrombus in patients with paroxysmal atrial fibrillation? // Thromb Haemost. 2011; 105: 1107–1109.
12. Hart R. G., Perce L. A., Aguilar M. I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation // Ann Intern Med. 2007; 146: 857–867.
13. Сулимов В. А., Голицын С. П., Панченко Е. П., Попов С. В., Ревишвили А. Ш., Шубик Ю. В. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА 2011.
14. Darkow T., Vanderplas A. M., Lew K. H. et al. Treatment patterns and real-world effectiveness of warfarin in nonvalvular atrial fibrillation within a managed care system // Curr Med Res Opion. 2005; 21: 1583–1494.
15. Lackner T. E., Battis G. N. Use of warfarin for nonvalvular atrial fibrillation in nursing home patients // Arch Fam Med. 1995; 4: 1017–1026.
16. Abdel-Latif A. K., Peng X., Messinger-Rapport B. J. Predictors of anticoagulation prescription in nursing home residents with atrial fibrillation // J Am Med Dir Assoc. 2005; 6: 128–131.
17. Gurwitz J. H., Monette J., Rochon P. A. et al. Atrial fibrillation and stroke prevention with warfarin in the long-term care setting // Arch Intern Med. 1997; 157: 978–984.
18. Lau E., Bungard T. J., Tsuyuki R. T. Stroke prophylaxis in institutionalized elderly patients with atrial fibrillation // J Am Geriatr Soc. 2004; 52: 428–433.
19. McCormick D., Gurwitz J. H., Goldberg R. J. et al. Prevalence and quality of warfarin use for patients with atrial fibrillation in the long-term care setting // Ach Intern Med. 2001; 161: 2458–2463.
20. Quilliam B. J., Lapane K. L. Clinical correlates and drug treatment of residents with stroke in long-term care // Stroke. 2001; 32: 1385–1393.
21. Agarwal S., Bennett D., Smith D. J. Predictors of warfarin use in atrial fibrillation patients in the inpatient setting // Am J Cardiovasc Drugs. 2010; 10: 37–48.
22. Ansell J., Hirsh J., Hylek E. et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8 th Edition) // Chest. 2008; 133: 160 S —98 S.
23. Waldo A. L., Becker R. C., Tapson V. F., Colgan K. J. For the NABOR Steering Committee. Hospitalized patients with atrial fibrillation and a high risk of stroke are not being provided with adequate anticoagulation // J Am Coll Cardoil. 2005; 46: 1729–1736.
24. Gallagher A. M., Setakis E., Plumb J. M. et al. Risk of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients // Tromb Haemost. 2011; 106: 968–977.
25. Han S. Y., Palmery S. T., Broderick S. H. et al. Quality of anticoagulation with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the community setting // J Electrocardiol. 2012; Article in Press.
26. Cairns J. A., Connolly S., McMurtry S. et al. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thrombormbolism in atrial fibrillation and flutter // Can J Cardiol. 2011; 27: 74–90.
27. Hylek E. M., Evans-Molia C., Shea C. et al. Major hemorrhage and tolerability of wafarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation // Circulation. 2007; 115: 2689–96.
28. Lip G. Y., Frison L., Halperin J. L., Lane D. A. Comparative validation of novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLEND (Hypertention, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposion, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score // J Am Coll Cardiol. 201; 57: 173–80.
29. Olesen J. B., Lip G. Y., Hansen P. R. et al. Bleeding risk in ‘real word’ patients with atrial fibrillation: comparison of two established bleeding prediction schemes in nationwide cohort // J Thromb Haemost. 2011; 9: 1460–1467.
30. Gaga B. F., Yan Y., Milligan P. E. et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atril Fibrillation (NRAF) // Am Heart J. 2006; 151: 713–719.

---

Е. В. Сердечная*, доктор медицинских наук, профессор
Е. Л. Чумак*, **

* ГБОУ ВПО Северный ГМУ, Архангельск
** ФГБУЗ СМКЦ им. Н. А. Семашко ФМБА РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: Serdechny@yandex.ru