Современные методы лечения псориаза: местная терапия, согласно действующим руководствам

Псориаз является клинически гетерогенным заболеванием, характеризующимся разной степенью тяжести и широким спектром проявлений у различных пациентов. Клиническая классификация делит псориаз на легкий, при котором кожные бляшки поражают менее 3% площади поверхности тела, средней степени тяжести, при котором кожное поражение захватывает 3–10% площади поверхности тела, и тяжелый, когда пораженными оказываются более 10% площади поверхности тела [1]. Степень воздействия заболевания на пациента зависит от того, какие области тела поражены, а также от того, как псориаз влияет на повседневную жизнь пациентов. Когда псориатические высыпания поражают видимые участки тела, например, лицо, волосистую часть головы и кисти, болезнь оказывает значительное влияние на качество жизни, также как и в случаях, когда псориаз ухудшает функциональное состояние пациента (при поражении ладоней, стоп и области половых органов) [2].

Существует широкий спектр средств лечения псориаза, как местных, так и системных. Хотя по поводу достижений в области биологической терапии велось множество дискуссий, в данной статье в основном описываются пациенты, у которых имеет место легкий псориаз или псориаз средней степени тяжести и которым, в целом, достаточно только местной терапии. В настоящее время для местной терапии псориаза доступен ряд средств:

• умягчители;
• окклюзионная терапия:
• деготь;
• дитранол;
• ретиноиды для местного применения;
• глюкокортикостероиды для местного применения;
• аналоги витамина D для местного применения;
• фиксированная комбинация аналога витамина D/глюкокортикостероида;
• ингибиторы кальциневрина.

Применение каждого из этих средств характеризуется определенными преимуществами и недостатками, а выбор осуществляется на основе предпочтений пациента и врача, а также эффективности терапии.

Местная терапия используется для лечения легкого псориаза и псориаза средней степени тяжести. По мере возрастания тяжести заболевания могут потребоваться более токсичные средства терапии.

Вариабельность клинической картины псориаза требует различных подходов к лечению, и принятая в настоящий момент концепция выступает за использование терапии в соответствии со степенью тяжести заболевания. Препараты с меньшим количеством побочных эффектов применяются при лечении легкого псориаза и псориаза средней степени тяжести, а более агрессивная терапия применяется при неэффективности вышеобозначенной (рис. 1).

Эффективность менее современных методов лечения псориаза

В ранних исследованиях было показано, что назначение вазелина замедляло обновление эпителия, и это вспомогательное вещество, применявшееся в качестве средства монотерапии, позволяло достичь улучшения индекса PASI (индекс площади поражения и тяжести псориаза) при сравнении с плацебо; однако эти исследования проводились до наступления эры адекватно контролируемых рандомизированных испытаний. Окклюзионная терапия одиночных бляшек также клинически эффективна: в исследовании длительное ношение окклюзионных повязок (в течение 3 недель) позволяло достичь значимого улучшения (p < 0,01), сохранявшегося через 4 недели после окончания лечения [3].

Исторически каменноугольный деготь и дитранол использовались для лечения псориаза легкой и средней степени тяжести. Несмотря на то, что клинические данные, характеризующие применение этих средств терапии, ограничены, они применялись в течение многих лет, и клинические испытания схемы лечения Гокермана с использованием каменноугольного дегтя, проводившиеся в 1980-х гг., являются источником некоторых данных об эффективности данного вида лечения [4–6]. В рамках этих исследований было обнаружено, что увеличение дозы каменноугольного дегтя, наряду с ежедневным применением ультрафиолета-B (УФ-В), позволяло достичь очищения кожи от псориатических бляшек за 18–21 день, у 90% пациентов кожа оставалась чистой в течение периода, превышавшего один год [4]. Дитранол в составе схемы Инграма также по-прежнему используется в клинической практике, при применении в возрастающих концентрациях 0,01–10% в комбинации с ежедневым облучением УФ-В он позволял достичь клинически значимых результатов: у 80–100% пациентов исчезновение бляшек происходило за 18–21 день [7, 8]. Тем не менее, в настоящее время объем применения обоих этих методов лечения уменьшается, поскольку они выглядят крайне неэстетично и обычно требуют стационарного лечения, что приводит к появлению чувства отвращения к терапии у пациента и повышению медицинских расходов.

Современные методы лечения и Кокрановский обзор

В последние годы для местного лечения псориаза стали доступны аналоги витамина D и глюкокортикостероиды (различной активности). Хотя могут иметь место некоторые опасения относительно побочных эффектов данных лекарственных средств (особенно при длительном применении), они оказались клинически эффективными в лечении легкого псориаза и псориаза средней степени тяжести.

Недавний Кокрановский обзор (систематический обзор всех доступных надежных доказательных данных о преимуществах и рисках вмешательства в области определенного заболевания, проведенный в соответствии со строгими правилами, обеспечивающими его полноту), сравнивал эффективность различных средств местной терапии псориаза с плацебо [9].

В общей сложности обзор затрагивал данные 131 рандомизированного клинического испытания, включавшего 21 488 участников, длительностью от 1 до 24 недель (типичная продолжительность составляла около 6 недель). Эффективность измерялась посредством оценки исследователем глобальных улучшений, отрицательная разница свидетельствовала в пользу метода лечения. Главная находка заключалось в том, что аналоги витамина D, глюкокортикостероиды, дитранол и тазаротен превосходили плацебо в лечении хронического бляшковидного псориаза [9].

Из нескольких средств терапии, рассмотренных в данном исследовании, аналоги витамина D и глюкокортикостероиды продемонстрировали наибольшую общую эффективность. Однако, несмотря на доказанную значительно большую эффективность по сравнению с плацебо, применение аналогов витамина D характеризовалось значительной вариабельностью выраженности эффекта, стандартизированное среднее различие находилось в диапазоне от –0,82 до –1,90 (95% доверительный интервал [ДИ]: от –1,34 до –0,29 и от –2,09 до –1,71 соответственно). Из препаратов класса глюкокортикостероидов лишь одному не удалось доказать большую эффективность по сравнению с плацебо, а очень активные глюкокортикостероиды продемонстрировали большую эффективность по сравнению с активными кортикостероидами (стандартизованное среднее различие: –1,42 по сравнению с –1,09). Обзор исследований, непосредственно сравнивавших аналоги витамина D и глюкокортикостероиды, показал подобные сопоставимые эффекты двух средств терапии, ни одно из которых не проявило значимых преимуществ при нанесении на кожу (глюкокортикостероиды оказались более эффективными в лечении псориаза кожи волосистой части головы). Кроме того, двухкомпонентная мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата (мазь Дайвобет®), представляющая собой фиксированную комбинацию аналога витамина D (кальципотриола) и глюкокортикостероида (бетаметазона дипропионата) продемонстрировала большую эффективность, чем любой из глюкокортикостероидов (стандартизованное среднее различие: –0,46, 95% ДИ, диапазон эффекта лечения: от –0,60 до –0,31) или аналоги витамина D в качестве средств монотерапии (стандартизованное среднее различие: –0,46, 95% ДИ, диапазон эффекта лечения: от –0,27 до –0,66).

Доказательства эффективности фиксированной комбинации (двухкомпонентного препарата кальципотриола/бетаметазона дипропионата)

Результаты нескольких клинических испытаний показали, что двухкомпонентная мазь кальципотриола/бетаметазона, наносимая один раз в сутки, более эффективна в лечении псориаза, чем бетаметазона дипропионат или кальципотриол в качестве монотерапии, с более быстрым началом действия [10–12]. В одном двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность 4-недельного лечения двухкомпонентным препаратом кальципотриола/бетаметазона дипропионата, местными формами бетаметазона дипропионата или кальципотриола, наносившимися один раз в день. В конце 4-недельного лечения двухкомпонентным препаратом кальципотриола/бетаметазона дипропионата среднее изменение индекса PASI составило –74,4, а при применении бетаметазона и кальципотриола — –61,3 и –55,3 соответственно [11]. Объединенный анализ четырех исследований также установил, что большая часть пациентов в группе комбинированного препарата после 4 недель достигла индекса PASI величиной 75, по сравнению с пациентами из групп бетаметазона дипропионата или кальципотриола (рис. 2) [10].

Безопасность местной терапии псориаза

Имели место некоторые опасения в отношении длительного применения средств местной терапии в лечения псориаза, особенно длительного применения глюкокортикостероидов. Побочные эффекты, которые могут возникнуть при применении глюкокортикостероидов, особенно класса высокоактивных препаратов, затрагивают, в основном, кожу и не носят системного характера; они могут включать в себя атрофию кожи и развитие стрий [9, 13]. Существует риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при длительном применении глюкокортикостероидов в чрезмерных дозах; тем не менее, оно развивается гораздо реже, чем нежелательные явления со стороны кожи [13]. Еще одной серьезной проблемой, сопряженной с долгосрочным использованием местных форм глюкокортикостероидов, является тахифилаксия, при которой эффективность лечения уменьшается вследствие его длительности [13]. Были разработаны схемы лечения, целью которых была попытка избежать этого: высокоактивные глюко­кортикостероиды наносились два раза в день в течение 2 недель, после чего они наносились только в выходные дни [13]. Вследствие наличия вышеобозначенных нюансов, длительная кортикостероидная терапия, в целом, не рекомендуется.

Специалисты, проводившие Кокрановский обзор, обнаружили, что вероятность развития местных нежелательных реакций при использовании аналогов витамина D выше, чем при применении активных глюкокортикостероидов; в долгосрочных исследованиях до 40% пациентов, получавших аналоги витамина D, испытали развитие нежелательных реакций со стороны кожи, в основном, в виде раздражения [9]. Известно, что традиционные лечебные средства, каменноугольный деготь и дитранол также вызывают дозозависимое местное раздражение.

Опубликованы данные о безопасности двухкомпонентного препарата кальципотриола/бетаметазона дипропионата, используемого с перерывами по необходимости в течение срока, достигавшего 52 недель, в сравнении со схемой поочередного 4-недельного использования двухкомпонентного препарата кальципотриола/бетаметазона дипропионата и кальципотриола в течение 52 недель или 4-недельного использования двухкомпонентного препарата кальципотриола/бетаметазона дипропионата с последующим применением кальципотриола в течение 48 недель [14, 15]. Двухкомпонентная мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата хорошо переносилась; частота развития нежелательных явлений, вызывающих особый интерес, характерных для длительного применения местных глюкокортикостероидов, была низкой во всех трех группах и существенно не различалась между ними [15]. Кроме того, лечение двухкомпонентным препаратом кальципотриола/бетаметазона дипропионата сохраняло эффективность при применении в данном режиме в течение 52 недель [14].

Следует отметить, что большинство нежелательных явлений, которые могут возникнуть при применении средств местной терапии, затрагивают в основном кожу и не носят системного характера; соотношение «польза/риск» при применении средств местной терапии более благоприятно, чем при применении биологических препаратов. Авторы Кокрановского обзора не обнаружили разницы между плацебо и любым из средств местной терапии при оценке системных нежелательных явлений [9].

Текущие версии рекомендаций по лечению псориаза

Два национальных руководства (Германии и США) обобщают имеющиеся доказательные данные, полученные в отношении различных средств местной терапии [16, 17]. Американское руководство классифицирует имеющиеся доказательные данные с учетом качества методологии следующим образом [16]:

1. Ориентированные на пациента доказательные данные хорошего качества.
2. Ориентированные на пациента доказательные данные ограниченного качества.
3. Другие доказательные данные, включая консенсусные руководства.

Немецкие руководства градируют вмешательства в диапазоне от 1 (убедительные доказательства) до 4 (слабые доказательства) — в отношении эффективности, в соответствии с доказательными данными, свидетельствующими в пользу вмешательств [17]:

1. Исследования с доказательными данными степени А1 или A2, результаты которых преимущественно соответствуют друг другу.
2. Исследования с доказательными данными степени А1 или B, результаты которых преимущественно соответствуют друг другу.
3. Исследования с доказательными данными степени B или C, результаты которых преимущественно соответствуют друг другу.
4. Малое количество или отсутствие систематических эмпирических данных.

Вкратце, уровень доказательности данных подразумевает следующее: (A1): метаанализ, который включает по меньшей мере одно рандомизированное исследование со степенью доказательности А2; (A2): высококачественное, рандомизированное, двойное слепое сравнительное клиническое исследование; (B): рандомизированное клиническое исследование более низкого качества или другое сравнительное исследование; (С): несравнительное исследование и (D): мнение экспертов.

Оба руководства приведены в табл. 1. Кроме того, немецкое руководство включает рейтинговую таблицу средств терапии (классифицированных по различным характеристикам: эффективность, безопасность/переносимость индукционной терапии, безопасность/переносимость поддерживающей терапии и простота использования) (табл. 2).

Общие выводы одинаковы в обоих руководствах: наивысший уровень доказательности получен для аналогов витамина D и кортикостероидов. В американском руководстве комбинированной мази кальципотриола/комбинации бетаметазона присвоен уровень доказательности 1, степень рекомендации А. Хотя в немецкое руководство не внесены отдельные пункты, касающиеся местной комбинированной терапии, описывающее их краткое резюме утверждает, что эффективность комбинированных препаратов витамина D и активного глюкокортикостероида очень высока.

Результаты группового обсуждения в ходе 19?го Конгресса Европейской академии дерматологии и венерологии (2010 г.)

В ходе сессии вопросов и ответов после презентаций участникам симпозиума были заданы некоторые вопросы, в частности, касающиеся мнения относительно того, когда следует переводить пациента на системную терапию, данных об эффективности комбинированного лечения, стоимости биологической терапии.

Были отмечены следующие важные моменты.

Важным аспектом лечения псориаза является управление ожиданиями пациента, а также объяснение ему, что цель лечения заключается в очищении кожи от псориаза, но поскольку полное излечение недостижимо, это не всегда возможно. Существуют специальные руководства для помощи в принятии решения о том, когда переводить пациентов с местной на системную терапию, однако выбор может варьировать в зависимости от отдельных факторов, таких как, например, наличие у пациента псориатического артрита.

Группа описала начало лечения пациента двухкомпонентным препаратом кальципотриола/бетаметазона дипропионата или местными препаратами в течение 1 месяца, затем в случае отсутствия изменений (и приверженности пациента лечению) подключение фототерапии. Мнения о том, когда начинать системную терапию при отсутствии очищения кожи пациентов на фоне фототерапии, варьировались среди участников группы.

В отношении комбинации кальципотриол/бетаметазон имеются впечатляющие данные рандомизированных клинических испытаний, указывающие на то, что данное сочетание превосходит любой из компонентов при применении в качестве монотерапии. Других запатентованных комбинированных лекарственных препаратов, с которыми можно было бы проводить сравнение, крайне мало. Другие методы лечения использовались в течение десятилетий, но данные клинических испытаний менее однозначные. Тем не менее, есть некоторые данные, касающиеся комбинации мометазона и салициловой кислоты, которые свидетельствуют об улучшенной эффективности относительно монотерапии мометазоном, возможно, вследствие того, что салициловая кислота улучшает всасывание мометазона.

Стоимость биологических препаратов в странах, представляющих группу, сопоставима.

Заключение

Для местного лечения легкого псориаза и псориаза средней степени тяжести доступен ряд терапевтических средств, некоторые из которых лучше других поддерживаются клиническими данными. Среди лекарственных средств, рассматривавшихся в недавнем Кокрановском обзоре этой терапевтической области, двумя средствами с наивысшим уровнем доказанности пользы применения, а также обладающими наибольшей эффективностью по сравнению с плацебо были глюкокортикостероиды и аналоги витамина D [9]. Кроме того, еще более выраженная эффективность по сравнению с глюкокортикостероидами либо аналогами витамина D в качестве средств монотерапии была свойственна их фиксированной комбинации (двухкомпонентная мазь кальципотриола/бетаметазона дипропионата). Это наблюдение, наряду с настоящими рекомендациями относительно использования комбинации аналогов витамина D/глюкокортикостероидов немецкого и американского руководств, поддерживает применение двухкомпонентных препаратов кальципотриола/бетаметазона дипропионата для местной терапии легкого псориаза и псориаза средней степени тяжести.

Литература

1. National Psoriasis Foundation [WWW document] 2010. URL http://www.psoriasis.org/netcommunity/sublearn03_mild (last accessed 22 March 2011).
2. Weiss S. C., Kimball A. B., Liewehr D. J., Blauvelt A., Turner M. L., Emanuel E. J. Quantifying the harmful effect of psoriasis on health-related quality of life // J Am Acad Dermatol. 2002; 47: 512–518.
3. Griffiths C. E., Tranfaglia M. G., Kang S. Prolonged occlusion in the treatment of psoriasis: a clinical and immunohistologic study // J Am Acad Dermatol. 1995; 32: 618–622.
4. Menter A., Cram D. L. The Goeckerman regimen in two psoriasis day care centers // J Am Acad Dermatol. 1983; 9: 59–65.
5. Jordan W. P. Jr., Clarke A. M., Hale R. K. Long-term modified Goeckerman regimen for psoriasis using an ultraviolet B light source in the home // J Am Acad Dermatol. 1981; 4: 584–591.
6. Harber L. C., Armstrong R. B., Leach E. E., Walther R. R., Fleiss J. L. Preliminary report: modified Goeckerman therapy for hospitalized patients: ambulatory day care center and improved quantitative dosimetry // J Invest Dermatol. 1981; 77: 162–166.
7. Weigand D. A., Everett M. A. Clearing of resistant psoriasis with anthralin // Arch Dermatol. 1967; 95: 554–559.
8. Ingram J. T. The approach to psoriasis // Br J Med. 1953; 2: 591–594.
9. Mason A. R., Mason J., Cork M., Dooley G., Edwards G. Topical treatments for chronic plaque psoriasis (Review). The Cochrane Library, 2009.
10. Anstey A. V., Bibby A. J. A pooled analysis of studies with a new cacipotriol/betamethasone two-compound product shows effective and rapid response in psoriasis vulgaris. Presented at the 62 nd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD) 2004. Poster P1.
11. Douglas W. S., Poulin Y., Decroix J. et al. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipropionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris // Acta Derm Venereol. 2002; 82: 131–135.
12. Kragballe K., van de Kerkhof P. C. Consistency of data in six phase III clinical studies of a two-compound product containing calcipotriol and betamethasone dipropionate ointment for the treatment of psoriasis // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006; 20: 39–44.
13. Lebwohl M., Ting P. T., Koo J. Y. M. Psoriasis treatment: traditional therapy / Ann Rheum Dis. 2005; 64 (Suppl. 2): ii83–ii86.

Дж. Мерфи*
К. Райх**

* Национальное подразделение фотобиологии больниц Бомонт и Матер, отделение дерматологии, больница Матер, Дублин, Ирландия
** Дерматологическая клиника Гамбурга, Гамбург, Германия

Контактная информация об авторах для переписки: gillanmmurphy@gmail.com