Перспективы использования препаратов на основе органических солей кальция. Молекулярные механизмы кальция

Несмотря на то, что дефицит кальция является одним из самых распространенных и имеющих серьезные метаболические последствия нутриентных дефицитов, начальные стадии его развития, как правило, диагностируются с опозданием, а мероприятия по коррекции дефицита кальция задерживаются на несколько лет. Ранние симптомы дефицита кальция включают онемение в пальцах рук и ног, судороги и подергивания в мышцах, раздражительность, нарушение когнитивных способностей. Оставаясь без компенсации в течение длительного времени, дефицит кальция приводит к обменным нарушениям, в том числе остеопении и остеопорозу, повышает риск переломов и онкологических заболеваний.

Кальций — повсеместно распространенный химический элемент, участвующий в разнообразных физиологических процессах. Обычно дефицит кальция ассоциируется преимущественно с остеопорозом. Однако современные молекулярно-биологические исследования показали, что круг физиологических эффектов кальция неизмеримо шире, чем роль просто строительного материала для костей. Систематического анализа всего массива молекулярно-биологических, биоинформационных и физиологических данных о кальциевых белках до сих пор не было проведено [1]. Такой систематический анализ принципиально важен, во-первых, для борьбы с устоявшимися мисконцепиями вроде «кальциевые белки активируются только в присутствии витамина D», «кальций вызывает атеросклероз и повышает давление» [2, 3], «куда уж кальций-то, и так все хрустит» и т. п. и, во-вторых, для установления перспективных направлений терапевтического применения кальциевых препаратов.

Системно-биологические анализы [4, 5], учитывающие сложную сеть функциональных взаимодействий между сотнями различных белков, ДНК/РНК и других молекул, указывают на сложную пространственно-временную иерархию активации тех или иных групп кальциевых белков. Если, например, сигнальные кальций-зависимые белки «живут» секунды и даже доли секунды, то кальций-зависимые белки дентина зубов и других видов костной ткани обновляются в течение недель и месяцев. Кроме того, другие молекулы и ионы (в частности, ионы магния) непосредственно участвуют в поддержании уровней физиологического распределения кальция по тканям и органеллам каждой клетки и уровням активности кальция.

Установление биологических функций кальциевых белков необходимо для установления ранее неизвестных направлений терапевтического использования препаратов органического кальция — терапия аллергических реакций, преодоление и профилактика болезней зависимости (алкогольной, наркотической, никотиновой). Неожиданным результатом анализа всех Са²⁺-зависимых белков явилось установление ноотропных, нейропротекторных, гемостатических ролей кальция.

При анализе 23 500 белков протеома человека было установлено, что функции 2145 белков в той или иной мере зависят от уровня содержания кальция в организме (например, изменяются уровни экспрессии белка), а 625 из 2145 белков непосредственно связывают ион Са²⁺ как кофактор. В целом ионы кальция необходимы для функционирования многочисленных мембранных белков (как правило, белков-рецепторов) и внутриядерных белков (белки транскрипции и метаболизма ДНК). Кроме того, ионы кальция принимают значительное участие в процессах межклеточной адгезии и формирования структуры соединительной ткани, регуляции клеточного апоптоза и воспаления, синаптической трансмиссии и роста аксонов (рис.). При дефиците кальция активность всех этих процессов будет нарушаться.

Проведенный анализ позволил установить группы тех функций белков, активность которых в существенной степени зависит преимущественно от кальция. Результаты указывают на перспективы исследований ноотропных, нейропротекторных, нейротрансмиттерных, гемостатических ролей кальция; изучение взаимосвязей между обеспеченностью кальцием и формированием болезней зависимости, аритмии, нарушениями иммунитета, воспаления и аллергических реакций, состоянием кожи и ряда других.

Таким образом, результаты проведенного анализа указывают на достаточно широкий круг заболеваний, одной из важнейших патогенетических причин которых может являться дефицит кальция, оказывающий негативное влияние на биологическую активность сотен соответствующих Са²⁺-зависимых белков.

Восполнение дефицита кальция может быть предпринято с использованием препаратов на основе различных солей кальция. Существенной проблемой для проведения наиболее эффективной для пациента компенсации диетарного дефицита кальция является выбор наиболее приемлемого препарата, основанный на понимании существенных различий между фармакологическими субстанциями кальция. Для принятия эффективного решения о выборе наиболее подходящего для пациента препарата кальция врачу необходима информация о фармакокинетике и фармакодинамике различных соединений кальция. Ранее нами была проанализирована доказательная база по использованию неорганических (карбонат, фосфат) и органических солей кальция (цитрат кальция, глюконат кальция, лактат кальция и др.); сформулированы современные принципы коррекции дефицита кальция, показано преимущество использования органических солей кальция в клинической практике и лучшее усвоение органических солей по сравнению с неорганическими [1].

Усвоение карбоната кальция в значительной степени зависит от кислотности желудка (лучшее усвоение наблюдается при более низких рН) — ведь карбонат кальция нерастворим в воде и его усвоение в организме происходит исключительно за счет взаимодействия с хлороводородной кислотой желудочного сока:

CaCO₃ + 2HCl → CaCl₂ + CO₂↑ + H₂O

При поступлении карбоната кальция внутрь в составе твердых лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы), а также в форме порошков данная реакция, проходящая с образованием углекислого газа, происходит в желудке. При этом расходуется часть соляной кислоты желудочного сока, необходимого для переваривания пищи. При приеме карбоната кальция в количестве 1000 мг (типичная дозировка таблеток карбоната кальция) образуется углекислый газ в количестве 0,01 моль (что соответствует приблизительно 220 мл). Такой объем углекислого газа в желудке будет вызывать чувство распирания, желудочно-кишечный дискомфорт и отрыжку углекислым газом. При наличии в желудке эрозивных повреждений растягивание слизистой желудка вследствие накопления углекислого газа крайне нежелательно. При белковом питании упоминаемый выше антацидный эффект карбоната кальция приводит к задержке пищевого транзита в желудке.

Кальций Сандоз® Форте содержит карбонат кальция и органическую соль кальция — лактоглюконат. Препарат выпускается в форме шипучих таблеток для приготовления раствора для питья. В 1 таблетке содержится смесь 1132 мг лактоглюконата кальция и 875 мг карбоната кальция (суммарно 500 мг элементарного кальция), наряду с 1662 мг лимонной кислоты. Следует подчеркнуть, что пациент получает эти 500 мг Са

²⁺ именно в виде раствора для питья. Во время приготовления водного раствора из таблеток происходит полное (100%) необратимое химическое взаимодействие карбоната кальция с лимонной кислотой с образованием цитрата кальция и улетучиванием из получаемого раствора образующегося при реакции углекислого газа:

3CaCO₃ + 2C₆H₈O₇ → Ca₃(C₆H₅O₇)₂ + 3CO₂↑ + 3H₂O

Эта химическая реакция хорошо известна из общей химии и обусловлена вытеснением более слабой угольной кислоты более сильной лимонной [6]. Вследствие того, что углекислый газ удаляется из раствора практически полностью, данная реакция протекает необратимо и весь карбонат кальция переходит в органический цитрат кальция, который и поступает в организм пациента.

Лимонная кислота входит в состав 1 таблетки препарата в количестве 1662 мг, что достаточно для полного растворения карбоната кальция в составе таблетки: в соответствии с приведенным выше уравнением реакции, для растворения 875 мг карбоната кальция достаточно около 1200 мг лимонной кислоты в виде моногидрата. При растворении таблетки препарата Кальция Сандоз® Форте в воде в полученном растворе оказываются катионы кальция в окружении анионов органических кислот (цитрата, лактата и глюконата), которые стабилизируют ионы кальция в растворе и обеспечивают хорошую биодоступность ионизированной формы кальция [7].

Свойства смеси солей в основе препарата Кальций Сандоз® Форте были изучены в экспериментальных и клинических исследованиях. Исследование всасывания кальция из четырех различных добавок проводилось при прохождении через динамическую, управляемую компьютером модель ЖКТ. Было установлено, что биодоступность (абсорбция, всасывание) кальция убывала в ряду Са лактат-глюконат > Са лактат > Са цитрат > Са карбонат. При этом для всех органических солей (лактат-глюконат, лактат, цитрат) биодоступность кальция была одинаковой вне зависимости от приема пищи [8–10].

Одним из важных результатов анализа является установление кальций-зависимых белков, осуществляющих эффекты витамина D. Традиционно принято считать, что витамин D влияет на обмен кальция, а кальций практически не влияет на биологические эффекты витамина D. В действительности системно-биологические данные показывают, что взаимодействие между кальцием и витамином D двунаправлено. С использованием биоинформационного анализа эффектов витамина D было установлено, что рецептор витамина D может потенциально воздействовать на экспрессию 7835 генов человека. Среди этих генов только 525 (25%) генов кодируют кальций-зависимые белки.

Экспрессия 75% Са-зависимых белков (1620 из 2145 белков) не зависит от витамина D, что указывает на необходимость персонализированного и раздельного назначения препаратов органического кальция и витамина D.

С практической точки зрения особенно важно, что витамин D в гипердозах (20–4500 от рекомендуемого суточного потребления в 400 МЕ/сут) вызывает общеизвестную симптоматику интоксикации (повышение внутричерепного давления), требующую срочного проведения гемодиализа. В РФ описаны «вспышки» гипервитаминоза D, вызванного употреблением в пищу растительного масла с добавками концентрата эргокальциферола. По этой причине гипердозирование витамина D является опасной практикой и без точной диагностики выраженного гиповитаминоза D назначение витамина D подряд всем пациентам неоправданно.

В заключение следует рассмотреть устоявшийся стереотип о необходимости совместного приема витамина D и кальция. Часто в состав того или иного препарата кальция входят одновременно и кальций (как правило, карбонат кальция) и витамин D. Цель одновременного приема заключается в том, что витамин D стимулирует повышение экспрессии кальций-транспортирующих ионных каналов в различных типах клеток. Однако осуществление биологических эффектов витамина D занимает определенное время. Во-первых, витамин D, обычно использующийся в форме холекальциферола (витамин D₃), должен трансформироваться в активные формы в печени и в почках, что занимает не менее 2–3 часов. Затем активные формы витамина D (25-гидроксивитамин D, 1,25-дигидроксивитамин D) должны транспортироваться к целевым клеткам и стимулировать процессы экспрессии кальциевых каналов. Данный процесс займет еще 1–2 часа. В то же время пик концентрации кальция в плазме крови при пероральном приеме достигается уже через 1–2 часа, после чего уровни кальция в плазме начинают падать.

Очевидно, что за 1–2 часа витамин D₃ не успеет проявить свои биологические эффекты, способствующие усвоению кальция. По этой причине, с точки зрения фармакокинетики, представляется более рациональным не одновременный, а раздельный прием кальция и витамина D. Сначала принимается витамин D (причем, желательно, в активной форме), а затем, через 3–4 часа, препарат кальция. При таком способе приема фармакокинетический эффект витамина D на всасывание кальция будет максимален. Иначе говоря, прием витамина D за несколько часов до приема препарата кальция как бы подготавливает клетки организма к более полноценному усвоению кальция.

Заключение

Веками в медицине использовалась коррекция кальция для терапии самых различных патологий с использованием лечебных и лечебно-столовых минеральных вод. Современная доказательная медицина показала, что нарушения минерального обмена, в том числе дефицит кальция, сопровождают «болезни цивилизации» и повышают риск коморбидных состояний (артериальная гипертония и атеросклероз часто коморбидны с остеопорозом, сахарным диабетом 2-го типа, ожирением, онкологическими заболеваниями и т. д.). Очевидно, что столь важный элемент, обслуживающий более 2000 белков, функция которых зависима от обеспеченности организма кальцием, не может быть «предан гонениям» вследствие тех или иных предрассудков или, попросту, вследствие низкой информированности в этой области. Наметившийся в последние годы тренд сокращения потребления молочных продуктов и настороженного отношения к препаратам кальция при этих патологиях очевидным образом противоречит результатам системно-биологического анализа ролей кальциевых белков и данным доказательной медицины.

Любому практикующему врачу необходимо ясно осознавать роль обеспеченности кальцием и роль двигательной активности пациента для нормальной компартментализации кальция в организме. Такая симптоматика, как хруст в суставах, позвоночнике при движении, кальцификация атеросклеротических бляшек на дуге аорты и в других сосудах (по данным ангиографии и аускультации), имеет максимальное распространение среди пациентов, ведущих малоподвижный образ жизни и потребляющих недостаточное количество кальция. Важным условием «кальцификации» является наличие у пациентов хронического воспаления на поверхности эндотелия сосудов и на поверхности суставов. По результатам проведенного анализа очевидно существование большой группы кальций-связывающих ферментов (5-липоксигеназы, фосфолипазы и др.), преобразующих омега-3 полиненасыщеные жирные кислоты и направляющих каскад арахидоновой кислоты по пути не увеличения, а остановки (разрешения) воспаления, равно как и других кальций-зависимых процессов регуляции воспаления.

Литература

1. Громова О. А., Торшин И. Ю., Гоголева И. В., Гришина Т. Р., Керимкулова Н. В. Органические соли кальция: перспективы использования в клинической практике // РМЖ. Клиническая фармакология. 2012; 28: 1407–1411.
2. Торшин И. Ю., Громова О. А. 25 мгновений молекулярной фармакологии. А-гриф, 2012, 688 с.
3. Wang L., Manson J. E., Buring J. E., Lee I. M., Sesso H. D. Dietary intake of dairy products, calcium, and vitamin D and the risk of hypertension in middle-aged and older women // Hypertension. 2008; 51 (4): 1073–1039 doi.
4. Torshin I. Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA (2007), ISBN 1–60021–752–4.
5. Isalan M. Systems biology: A cell in a computer // Nature. 2012, Aug 2; 488 (7409): 40–41.
6. Некрасов Б. В. Основы общей химии. М.: 1969; 857.
7. Rosenthaler J. Absorption о calcium. In vivo experiments with mice and dogs (45)-calcium as marker. Sandoz Ltd. 4002 Basel Switzerland, February 1971.
8. Availability for absorption of calcium from four calcium supplements during passage through an in vitro gastrointestinal model (TIM-1). TNO Nutrition and Food Research Institute, Zeist, The Netherlands, 2003.
9. Brink E. J., van den Heuvel E. G., Muijs T. Comparison of Six Different Calcium Sources and Meal Type on True Fractional Calcium Absorption in Postmenopausal Women. Current Topics in Nutraceutical Research Volume 1, Number 1, pp. 161–168 (2003).
10. Nabeshima Y. Regulation of calcium homeostasis by alpha-Klotho and FGF23. Clin Calcium. 2010;20 (11): 1677–85 doi.

---

О. А. Громова*, **, доктор медицинских наук, профессор
И. Ю. Торшин*, **, кандидат физико-математических наук
Т. Р. Гришина*, **, доктор медицинских наук
А. В. Лисица**, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ,
** РСЦ Международного института микроэлементов ЮНЕСКО, Иваново

Контактная информация об авторах для переписки: unesco.gromova@gmail.com