Церебропротекция в профилактике ранней послеоперационной когнитивной дисфункции при тотальной внутривенной анестезии

Ежегодно во всем мире миллионы пациентов различного возраста подвергаются воздействию общей анестезии, обеспечивающей выполнение диагностических процедур и хирургических вмешательств. Реакция человеческого организма на наркоз, операционную травму, представляет собой универсальный комплексный ответ биологической системы на стрессорное воздействие. Изменения во всех жизненно важных органах и системах, вызываемые гетерогенным классом химических соединений, реализуются через множественные механизмы, которые до сих пор полностью не изучены [1]. Ранее считалось, что все эффекты анестезии возникают достаточно быстро и также быстро исчезают, а головной мозг возвращается к своему предоперационному состоянию, как только анестетик удаляется из организма и пациент пробуждается. Однако в настоящее время, по мере накопления данных в течение последних 10–15 лет, факты о способности общей анестезии оказывать нейротоксический эффект на головной мозг стали объектом бурных дебатов, а порой и спекуляций в медицинском сообществе.

Результаты многих экспериментальных исследований, первые из которых были проведены еще более двух десятилетий назад, показали негативный эффект ряда анестетиков на синаптогенез, поведенческие и когнитивные функции у различных видов животных, включая приматов [2–8].

О наличии послеоперационных изменений когнитивных функций и общей анестезии как одной из наиболее вероятных причин впервые заговорили еще в середине прошлого столетия, когда в 1955 г. P. D. Bedford [9] опубликовал данные ретроспективного анализа 1193 пожилых пациентов, оперированных в условиях общей анестезии. Обнаружилось, что примерно у 10% пациентов в послеоперационном периоде были выявлены когнитивные нарушения различной степени выраженности: от легкого (у большинства пациентов) до тяжелого и стойкого когнитивного дефицита, достигавшего уровня деменции (у 18 пациентов). В настоящее время когнитивные нарушения, возникшие в послеоперационном периоде, объединяются термином послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД, англ. postoperative cognitive dysfunction), которая, по определению L. S. Rasmussen [10], развивается в ранний и сохраняется в поздний послеоперационный периоды и клинически проявляется в виде нарушений памяти и других высших корковых функций (мышления, речи и т. п.) и подтверждается данными нейро­психологического тестирования (снижение показателей тестирования в послеоперационный период не менее чем на 20% от дооперационного уровня). В отличие от послеоперационного делирия, который носит острый транзиторный характер и характеризуется обязательным флуктуирующим расстройством сознания и когнитивных функций, ПОКД развивается при сохраненном сознании в течение первой недели после вмешательства или отсроченно (спустя более 3 месяцев), манифестируя в виде стойкого нарушения когнитивного потенциала, имеющего тенденцию к прогрессированию с течением времени [11, 12]. Распространенность ПОКД варьирует от 7% при выявляемости через неделю и через 3 мес после операции при малых хирургических операциях, до 17% и 41% при больших вмешательствах через 3 мес и неделю соответственно [12–15]. При кардиохирургических операциях ПОКД развивается значительно чаще: от 39% до 81% на 3-й месяц и через одну неделю после вмешательства [16]. Определенный вклад в развитие ПОКД вносит возраст пациента: частота ПОКД значительно выше у лиц старше 65 лет, однако следует принимать во внимание исходный когнитивный статус таких пациентов и уровень их образования [15].

Таким образом, ПОКД является одним из нежелательных феноменов, связанных с применением общей анестезии. Актуальность проблемы профилактики послеоперационных когнитивных нарушений встала в последнее время особенно остро и продиктована высокой частотой их встречаемости, удлинением сроков госпитализации, увеличением осложнений, ухудшением качества жизни пациентов, увеличением стоимости лечения, а также отсутствием подходов к их медикаментозной коррекции и предотвращению.

В связи с вышеизложенным нами было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности церебральной нейропротекции при оперативных вмешательствах в условиях общего обезболивания.

Целью исследования было оценить возможность использования цитиколина для интраоперационной церебропротекции при тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола и фентанила.

Материалы и методы исследования

В рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования было обследовано 40 пациенток (физический статус ASA_II-ASA_III, возраст 17–69 лет), которым в плановом порядке выполнялась лапароскопическая холецистэктомия в условиях тотальной внутривенной анестезии (ТВА) на основе пропофола и фентанила. Из исследования исключались пациенты мужского пола (в связи с доказанной гендерной зависимостью течения анестезии и периода посленаркозной реабилитации), с физическим статусом по ASA

_IV (плохо контролируемые сопутствующие заболевания с потенциальной угрозой жизни), с наличием в анамнезе поливалентной аллергии, с исходно выраженным когнитивным дефицитом, а также потенциально не способные, по мнению исследователя, пройти процедуру нейропсихологического тестирования. Пациентки были случайным образом рандомизированы на две группы. В основной группе (n = 20) в качестве средства церебральной нейропротекции использовался цитиколин (Цераксон®), вводимый интраоперационно внутривенно в дозе 1000 мг, растворенной в 200 мл 0,9% NaCl, в группе сравнения (n = 20) использовали только 200 мл 0,9% NaCl. Анестезиолог получал готовый раствор для инфузии до операции от третьей стороны, не зная его состава. Внутривенное введение раствора (одного цвета и объема во всех случаях) начинали со скоростью 3 мл/мин одновременно с наложением карбоксиперитонеума, параллельно стандартной инфузионной терапии. Анестезиологическое обеспечение включало премедикацию (Реланиум 10 мг, кеторолак 60 мг внутримышечно), индукцию анестезии (пропофол 1,5–2 мг/кг, фентанил 2,5–3 мкг/кг), поддержание ТВА (искусственная вентиляция легких (ИВЛ) кислородно-воздушной смесью 1:1, внутривенная инфузия фентанила 3–5 мкг/кг × ч и пропофола 5–7 мг/кг в час) и было стандартным у всех больных. Миоплегию поддерживали введением Эсмерона 0,6 мг/кг в час. Проведение анестезиологического пособия обеспечивала одна и та же бригада врачей для исключения так называемого «человеческого фактора». Интраоперационный мониторинг показателей проводился согласно Гарвардскому стандарту (электрокардиография, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), неинвазивное измерение артериального давления (АД), SpO ₂, капнография, термометрия) в сочетании с расширенным нейрофизиологическим мониторингом, включавшим: биспектральный индекс (BIS), электродермальную активность (ЭДА), индекс перфузии (PI) и вариабельность сердечного ритма (ВСР). У всех пациентов поддерживали одинаковый уровень угнетения сознания по BIS = 40–60. Определяли интраоперационную потребность пациентов в анестетике, наркотическом анальгетике и объеме инфузионной терапии.

Результаты фиксировали на следующих этапах исследования:

I. За сутки до операции.
II. Поступление в операционную.
III. После интубации и перевода на ИВЛ (стабилизация анестезии).
IV. Разрез кожи (начало инсуффляции СО2 и инфузии препарата или плацебо).
V. Середина выделения желчного пузыря (максимальная травма).
VI. Холецистэктомия.
VII. Конец операции (окончание травмы, прекращение подачи анестетиков).
VIII. Время до пробуждения пациентов.
IX. Экстубация трахеи.
X. Время до ориентации пациентов.
XI. Достижение 10 баллов по шкале Алдрета (перед переводом в палату).
XII. Первые сутки после операции.
XIII. Третьи сутки после операции.

Всем пациентам проводилось исследование когнитивных функций с применением следующих нейропсихологических тестов: компьютеризированные таблицы Шульте, тест запоминания 10 слов. Уровень тревоги и депрессии оценивался по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS). Показатели оценивались исходно накануне операции, на 1-й и 3-й день после оперативного вмешательства. Результаты представлены как среднее (М), максимальное и минимальное значения (Min–Max), ввиду ненормальности распределения (по критерию Колмогорова–Смирнова) статистическую значимость определяли с помощью критерия Вилкоксона–Манна–Уитни — двусторонний точный р (U); обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 7.0 (Stat Soft, Inc., США). Статистически достоверным считалось значение p < 0,05.

Результаты

Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, массе тела, физическому статусу по ASA (American Society of Anaesthesiologists, Американское общество анестезиологов), продолжительности операции и анестезии, потребности в препаратах для проведения ТВА и в объеме инфузионной терапии. Сводные данные пациентов представлены в табл. 1.

Изменения гемодинамики в обеих группах носили однонаправленный характер при стабильности показателей АД среднего и ЧСС (рис. 1 и 2). Однако вегетостабилизирующий эффект цитиколина проявлялся в меньших интраоперационных значениях ЧСС в среднем на 8–10%. На III и VI этапах исследования разница в значениях ЧСС достигала 15% (p < 0,05). У всех пациенток адекватность анестезии была достаточной (в соответствии с данными мониторинга BIS, ЭДА, ВСР) при эквивалентном расходе пропофола и фентанила в обеих группах. На V этапе, при максимальной хирургической травме (рис. 3), наблюдалась достоверно меньшая величина BIS в основной группе (р = 0,017). Начиная с момента восстановления сознания в основной группе отмечалось восстановление электродермальной активности (рис. 4), статистически значимое по отношению к группе сравнения. Характеристики периода посленаркозной реабилитации были также достоверно лучше в группе пациентов, получавших цитиколин, в сравнении с группой без церебропротекции (табл. 2).

Показатели когнитивных функций в предоперационном периоде в целом соответствовали возрастным нормативам у всех обследованных пациентов. Нейропсихологическое обследование, проведенное на первые сутки после операции, показало наличие ПОКД у 50% пациентов группы сравнения, тогда как в основной группе нарушение когнитивных функций было зарегистрировано лишь у 20% больных (р < 0,05). На третьи сутки после операции у большинства больных основной группы показатели долговременной памяти (по результатам теста запоминания 10 слов) оказались на 56% лучше, чем в группе сравнения (р < 0,05). Результаты теста «Таблицы Шульте» также оказались выше в среднем на 14,3% в основной группе на третьи сутки после операции (р < 0,05). Пациенты группы сравнения затрачивали большее время на прохождение теста и допускали большее количество ошибок в каждой из таблиц.

Оценка уровня тревоги и депрессии по шкале HADS показала, что на первые сутки после операции уровень субклинически выраженной тревоги и депрессии становился меньше после операции в обеих группах с большей тенденцией к уменьшению в пользу основной группы.

Обсуждение

ПОКД, как проявление послеоперационной энцефалопатии, представляющая собой негрубое нарушение ряда когнитивных процессов, таких как память, концентрация внимания, обработка информации, и выявляющая сразу после оперативного вмешательства, осложняет течение послеоперационного периода и оказывает дезадаптирующее влияние на пациента. На настоящее время нет единой теории о патогенезе развития послеоперационного когнитивного дефицита, однако большинство авторов приходят к мнению о его мультифакториальности. Большое влияние оказывает как прямое нейротоксическое влияние анестетиков на головной мозг, так и сама операция, особенно внутриоперационные осложнения, такие как аритмия, продолжительная гипотензия, неадекватная вентиляция легких. Совокупность факторов операционно-анестезиологического стресса, основной патологии, а также сопутствующих заболеваний пациента, исходного состояния когнитивных функций является основой развития ПОКД в послеоперационном периоде [17].

С целью минимизации факторов риска и конфаундеров (вмешивающихся факторов) в нашем исследовании была взята гомогенная популяция пациентов не старше 70 лет, схожих по демографическим показателям и оптимизированных по исходному когнитивному статусу, основному заболеванию и наличию сопутствующей соматической патологии. Однако, даже несмотря на низкий уровень хирургической агрессии и использование адекватного анестезиологического пособия, послеоперационные когнитивные нарушении были выявлены у 50% больных, не получавших церебральной протекции.

В наших предыдущих работах [18, 19] при исследовании показателей свободнорадикального процесса (СРП) и антиоксидантной защиты (АОЗ) в периоперационном периоде было установлено, что в период вводного наркоза отмечается достоверное увеличение хемилюминисцентных (базального и стимулированного) показателей генерации активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами, незначительное возрастание уровня малонового диальдегида (МДА) и антиперекисной активности (АПА) плазмы. По мере увеличения концентрации основного анестетика в крови и в дальнейшем на максимуме глубины угнетения происходило резкое увеличение показателей АФК лейкоцитами и дальнейшее возрастание содержания МДА. По окончании операции и прекращении введения анестетика наблюдалось умеренное снижение показателей генерации АФК лейкоцитами, наряду с активацией системы АОЗ (увеличение АПА плазмы) и дальнейшим ростом уровня МДА в плазме. Через сутки после операции выявлялось повторное увеличение показателей генерации АФК лейкоцитами, прогрессирующее увеличение содержания МДА и падение АПА плазмы ниже исходного уровня. При сопоставлении показателей церебрального кровотока, СРП и АОЗ в периоперационном периоде нами было установлено, что «первая волна» генерации свободных форм кислорода соответствовала максимальной интраоперационной гипофузии мозга, вторая — реперфузии через сутки после операции. Вышеописанная динамика показателей напоминала таковую при экспериментальном моделировании ишемического инсульта и его стадий, а именно — синдром «ишемии-реперфузии». Таким образом, можно предположить, что во время оперативного вмешательства под общим обезболиванием происходит транзиторная ишемия мозга, а диссоциация между параметрами СРП и АОЗ через сутки после операции свидетельствует о развитии оксидантного стресса, что в конечном итоге может приводить к нейрональному повреждению и гибели клеток, вероятно обуславливающим когнитивный дефицит после операции.

В этой связи применение фармакологических средств интраоперационной защиты мозга представляется более чем оправданным. Нами был выбран цитиколин (препарат Цераксон®) — эндогенный мононуклеотид, участвующий в синтезе фосфолипидов клеточных мембран, а также ацетилхолина. Цитиколин улучшает холинергическую передачу, обладает модулирующим эффектом на глутамат- и дофаминергические нейротрансмиттерные системы. В ряде экспериментальных работ на моделях острой церебральной ишемии и когнитивного дефицита у крыс было показано, что цитиколин уменьшал объем инфаркта, улучшал функциональное восстановление, а также восстанавливал способности к обучению у экспериментальных животных, тем самым убедительно показывая свои нейропротективные и нейрорепаративные свойства [20]. В многочисленных клинических исследованиях Цераксон показал свою эффективность у больных с ишемическим инсультом, войдя в Европейские рекомендации по лечению ишемического инсульта как единственный нейропротектор, рекомендованный к использованию [21]. Положительные эффекты препарата были также продемонстрированы у пожилых пациентов с когнитивными расстройствами различного генеза [22]. Следует отметить, что контролируемых исследований по применению цитиколина в интраоперационном периоде до настоящего времени не проводилось, равно как не изучено его влияние на потребность в анестетике.

В нашей работе Цераксон положительно влиял на характеристики периода посленаркозной реабилитации, уменьшая время до пробуждения, экстубации и ориентации пациента. На наш взгляд, основное значение для этого имело достоверное ускорение электродермальной активности к концу операции, вероятно, за счет более быстрого восстановления холинергических связей — как следствия одного из эффектов препарата. Результаты нейропсихологического тестирования в послеоперационном периоде показали позитивное действие Цераксона на параметры памяти и внимания, в то время как в группе сравнения у половины пациентов выявлялось снижение кратковременной и долговременной памяти, отмечалась недостаточная концентрация внимания наряду с его неустойчивостью и истощаемостью.

Различными авторами было рекомендовано проводить исследование уровня тревоги и депрессии у оперированных пациентов, поскольку при наличии этих состояний показатели нейропсихологических тестов могут изменяться [23, 24]. Однако ряд исследований опроверг существование таких корреляций, подтверждая лишь взаимосвязь с субъективными жалобами пациента [25, 26].

В нашем исследовании количество пациентов с признаками субклинической тревоги и депрессии уменьшалось после операции в обеих группах, несколько лучшие показатели на первые сутки получены в группе, получавшей цитиколин (р > 0,05). Положительных корреляций между уровнем тревожности/депрессии и когнитивными нарушениями не получено: в группе сравнения выявлено достоверно больше пациентов с когнитивными нарушениями при сопоставимом с основной группой уровне тревоги и депрессии.

Таким образом, результаты проведенного исследования эффективности церебральной протекции при оперативных вмешательствах свидетельствуют, что препарат Цераксон, применяемый интраоперационно, в виде внутривенной инфузии в дозировке 1000 мг, не влияет на потребность в анестетике, достоверно улучшает течение периода посленаркозной реабилитации и предотвращает развитие когнитивного дефицита в послеоперационном периоде у пациентов, оперированных в условиях ТВА на основе пропофола и фентанила.

Заключение

Послеоперационная когнитивная дисфункция вследствие ее высокой распространенности и многофакторности представляется актуальной мультидисциплинарной проблемой, с привлечением специалистов различных областей — анестезиологов, неврологов, клинических нейрофизиологов, патофизиологов, медицинских психологов. Понимание патогенеза когнитивных расстройств и определение оптимального варианта их периоперационной профилактики и коррекции относятся к наиболее важным проблемам современной медицины.

Полученные в нашем исследовании данные с позиций доказательной медицины указывают на необходимость проведения превентивной защиты мозга средствами нейропротективного ряда. В качестве такого церебропротектора, не влияющего на потребность в анестетике и наркотическом анальгетике, возможно и целесообразно применение Цераксона как эффективного средства профилактики развития ПОКД в раннем послеоперационном периоде у женщин, оперирующихся в условиях ТВА на основе пропофола и фентанила.

Литература

1. Chong K. Y., Gelb A. W. Cerebrovascular and cerebral metabolic effects of commonly used anaesthetics // Acad. Med. Singapore 1994; 23 (6): 145–149.
2. Brambrink A. M., Evers A. S., Avidan M. S. et al. Isoflurane-induced Neuroapoptosis in the Neonatal Rhesus Macaque Brain // Anesthesiology. 2010; 112: 834–841.
3. Jevtovic-Todorovic V., Hartman R. E., Izumi Y. et al. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits // J. Neurosci. 2003; 23: 876–882.
4. Johnson S. A., Young C., Olney J. W. Isoflurane-induced neuroapoptosis in the developing brain of non-hypoglycemic mice // J Neurosurg Anesth. 2008; 20: 21–28.
5. Levin E. D., Uemura E., Bowman R. E. Neurobehavioral toxicology of halothane in rats // Neurotoxicol Teratol. 1991; 13: 461–470.
6. Paule M. G., Li M., Allen R. R., Liu F., Zou X., Hotchkiss C., Hanig J. P., Patterson T. A., Slikker W. Jr., Wang C. Ketamine anesthesia during the first week of life can cause long-lasting cognitive deficits in rhesus monkeys // Neurotoxicol Teratol. 2011; 33: 220–230.
7. Slikker W. Jr., Zou X., Hotchkiss C. E., Divine R. L. et al. Ketamine induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey // Toxicol Sci. 2007; 98: 145–158.
8. Zhang X., Xue Z., Sun A. Subclinical concentration of sevoflurane potentiates neuronal apoptosis in the developing C57BL/6 mouse brain // Neurosci Lett. 2008; 447: 109–114.
9. Bedford P. D. Adverse cerebral effects of anaesthesia on old people // Lancet. 1955; 269: 259–263.
10. Rasmussen L. S., Larsen K., Houx P. et al. ISPOCD group. The assessment of postoperative cognitive function // Acta Anaesth Scand. 2001; 45: 275–289.
11. Demeure M. J., Fain M. J. The elderly surgical patient and postoperative delirium // J Am Coll Surg. 2006; 203: 752–757.
12. Moller J. T., Cluitmans P., Rasmussen L. S. et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction // Lancet. 1998; 351: 857–861.
13. Большедворов Р. В., Кичин В. В., Федоров С. А., Лихванцев В. В. Эпидемиология послеоперационных когнитивных расстройств // Анестезиология и реаниматология. № 3. 2009. С. 20–24.
14. Evered L., Scott D. A., Silbert B., Maruff P. Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic // Anesth Analg. 2011; 112 (5): 1179–1185.
15. Monk T. G., Weldon B. C., Garvan C. W. et al. Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery // Anesthesiology. 2008. Vol. 108 (1): 18–30.
16. Burkhart C. S. et al. Can Postoperative Cognitive Dysfunction Be Avoided? // Hosp Pract (Minneap). 2012; 40 (1): 214–223.
17. Федоров С. А., Большедворов Р. В., Лихванцев В. В. Причины ранних расстройств психики больного после операций, выполненных в условиях общей анестезии // Вест. инт. терапии. 2007, № 4, С. 17–25.
18. Князев А. В., Пантелеева М. В. Неврологические осложнения у детей с врожденными пороками сердца в предоперационном, интраоперационном и постоперационном периодах / Альманах клинической медицины. Т. 4. Актуальные вопросы практической неврологии. 2001. С. 254–259.
19. Лобов М. А., Болевич С. Б., Гринько А. Н., Куприн А. В., Машков А. Е., Пантелеева М. В., Князев А. В. Церебральные и метаболические нарушения при оперативных вмешательствах под общим обезболиванием у детей / Альманах клинической медицины. Т. 8. М., 2006. С. 170–172.
20. Secades J. J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update // Rev Neurol. 2011; 52, Suppl 2: S1-S62.
21. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. The European Stroke Organisation (ESO) Execute Committee and the ESO Writing Committee. Cerebrovasc Dis. 2008; 25: 457–507.
22. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2: CD000269.
23. Gilberstadt H., Aberwald R., Crosbie S. et al. Effect of surgery on psychological and social functioning in elderly patients // Arch Intern Med. 1968; 122: 109–115.
24. Murkin J. M., Newman S. P., Stump D. A., Blumenthal J. A. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery // Ann Thorac Surg. 1995; 59: 1289–1295.
25. Johnson T., Monk T., Rasmussen L. S. et al. ISPOCD2 Investigators. Postoperative cognitive dysfunction in middle-aged patients // Anesthesiology. 2002; 96: 1351–1357.
26. Sauer A. M., Kalkman C., van Dijk D. Postoperative cognitive decline // J Anesth. 2009; 23: 256–259.

---

А. М. Овезов, доктор медицинских наук
М. А. Лобов, доктор медицинских наук, профессор
Е. Д. Надькина
П. С. Мятчин
М. В. Пантелеева, кандидат медицинских наук
А. В. Князев, кандидат медицинских наук

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Контактная информация об авторов для переписки: amolex@mail.ru