Современные возможности терапии хронических очагов бактериальной патологии глотки типичной и атипичной природы

Задача терапии воспалительных заболеваний ротоглотки, вследствие большой распространенности последних, неизменно требует пристального внимания не только врачей-оториноларингологов, но и, в силу возможности развития общих осложнений, терапевтов и ревматологов. Однако несмотря на то, что к настоящему времени опубликовано значительное количество научных работ в этой области и доступны для применения современные лекарственные препараты и различные методики лечения, многие врачи-оториноларингологи до сих пор ассоциируют течение заболеваний ротоглотки исключительно с местными признаками, доминирующими в клинической картине заболевания, и местными гнойными осложнениями. Между тем основой для принятия решений в вопросах диагностики, в частности, при определении формы хронического тонзиллита (ХТ), является выявление сопряженной патологии, обусловленной биологическими свойствами возбудителей и, в зависимости от них, дифференциальный подход в терапии этих состояний [1].

По мнению большинства современных исследователей, основанному на результатах доказательных исследований, ведущим этиологическим фактором в развитии ХТ, а также местных и общих его осложнений является бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), что составляет, по разным данным, от 32,5% до 60% [2]. Начальным этапом колонизации является фиксация стрептококков к эпителию глотки в результате лиганд-рецепторного взаимодействия. В настоящее время у стрептококков описано одиннадцать структур, ответственных за адгезию (фиксацию) микроорганизмов к поверхности тропных эпителиальных клеток. Н. S. Courtney и соавт. [3] считают, что адгезия стрептококка осуществляется в два этапа. Первый — преодоление электростатического отталкивания, второй — непосредственно адгезия. Гидрофобные свойства поверхностных белков стрептококка преодолевают электростатический барьер и обеспечивают первый неспецифический этап взаимодействия с клетками макроорганизма. В настоящее время доказано, что стрептококки не только прикрепляются к фарингеальным клеткам макроорганизма, но и могут проникать (интернализироваться) внутрь этих клеток и длительное время активно персистировать, располагаясь внутриклеточно. Так, A. Osterlund [4], исследуя небные миндалины детей с рецидивирующим тонзиллитом, выявил стрептококки, находящиеся внутри клеток. Кроме того, 30% неудач в лечении ХТ связывают с нахождением возбудителя в глубинных структурах ткани небных миндалин вследствие особенностей их анатомо-гистологического строения (глубокие древовидно разветвленные крипты). Помимо этого, хроническое воспаление в небных миндалинах в подавляющем большинстве случаев сопровождается явлением незавершенного фагоцитоза, при котором микроорганизмы, поглощенные фагоцитами, не утрачивают своей активности, сохраняют жизнеспособность, активно размножаются внутри фагоцитарных клеток и используют их в качестве объектов для диссеминации по макроорганизму, оставаясь неуязвимыми для органов иммунной защиты.

Внутриклеточная персистенция микроорганизмов характерна также и для бактерий с атипичными свойствами, в час��ности хламидий. Кроме того, существует возможность развития и поражения интерстиция небных миндалин, что характерно для патологического процесса, вызванного микоплазмами, обладающих свойствами мембранных паразитов. Самостоятельное значение микоплазм и хламидий в развитии ХТ в целом невелико, однако в большинстве случаев они принимают участие в формировании воспалительного процесса в небных миндалинах в виде микробных ассоциаций с традиционными возбудителями. S. Esposito и соавт. [5] в 2006 г. оценили связь тонзиллярной патологии с атипичной инфекцией. При этом в случае детекции атипичных патогенов с помощью теста ELISA (еnzyme-linked immunosorbent assay), микроиммунофлюоресценции и диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), клинически, при выполнении фарингоскопии, определялись выраженные воспалительные изменения язычка мягкого неба и ткани небных миндалин. Авторы также предполагают, что при острой инфекции, вызванной атипичными возбудителями, при наличии адекватной антибактериальной терапии, риск рецидивов респираторных заболеваний значительно ниже, чем у пациентов с тонзиллитом без признаков инфекции, вызванной M. pneumoniae и C. рneumoniaе.

Необходимо отметить, что во многом именно с биологическими свойствами, присущими данному конкретному возбудителю, связаны особенности клинической картины, наблюдаемой у каждого конкретного пациента. Именно эти клинические признаки, наиболее часто наблюдаемые при хронической тонзиллярной патологии, были учтены в классификации ХТ Б. С. Преображенского — В. Т. Пальчуна.

Для понимания особенностей патогенеза и развития клинической картины ХТ, при его токсико-аллергической форме I у больных, кроме жалоб на частые ангины в анамнезе, периодическую боль в горле, неприятный запах изо рта и, соответственно, выраженные характерные фарингоскопические признаки, возникают явления хронической тонзиллогенной интоксикации [6].

В первую очередь, это связано с персистенцией микроорганизмов в тканях миндалины, которая приводит к появлению периодической субфебрильной температуры, слабости, быстрой утомляемости, плохому самочувствию, периодическим болям в суставах. Артралгиям нужно уделять особое внимание, потому что этот симптом может быть одним из признаков перехода ХТ в токсико-аллергическую форму II и являться проявлением острой ревматической лихорадки (ОРЛ).

ОРЛ — негнойное осложнение тонзиллита, вызванного БГСА, вследствие аномального иммунного ответа, а клиническая манифестация этого заболевания генетически детерминирована биологическими свойствами микро- и макроорганизма. Это состояние развивается вследствие структурной гомологии стрептококкового M-протеина и белковых альфа-спиральных молекул, таких как кератин, тропомиозин и ламинин [7]. Необходимо учитывать, что при многократной передаче возбудителя от человека к человеку значительно возрастает вирулентность и патогенность стрептококка, что проявляется повышением гидрофобных свойств микробных клеток за счет изменения структуры поверхностных белков, в частности, в смене типа М-протеина [8]. Этим и объясняются высокие факторы риска возникновения ОРЛ при эпидемических вспышках стрептококковой инфекции. В результате иммунного ответа происходит перекрестная реакция между противострептококковыми антителами и эндокардом и миокардом сердца, синовиальной оболочкой суставов, нейронами головного мозга.

Диагностика ОРЛ представляет большие трудности из-за разно­образия клинических проявлений, ни одно из которых, взятое в отдельности, не специфично для данного заболевания. Помимо клинических данных (явления кардита, артрита, хореи Сиденгама, подкожных ревматических узелков), в диагностике этого системного осложнения острого тонзиллита или обострения ХТ самым важным является доказательство перенесенной стрептококковой инфекции. Наиболее распространенным методом диагностики в данном случае является определение уровня антител к стрептолизину-О, однако стоит отметить, что стрептолизин-О синтезируется и другими видами стрептококков. Наиболее информативно определять другие антитела к БГСА, например, антитела к ДНК-азе В. Наиболее специ­фичным является определение антител к группоспецифичному полисахаридному антигену [9].

Важным иммунопатологическим осложнением стрептококковой инфекции является постстрептококковый гломерулонефрит, развивающийся в результате перенесенной стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей или кожи с преимущественным поражением капилляров обеих почек по типу диффузного генерализованного пролиферативного или экссудативного поражения, характеризующийся гематурией, гипертензией и транзиторной почечной недостаточностью разной степени выраженности. Гломерулонефрит вызывается как глоточными, так и кожными штаммами стрептококка. Патогенез данного состояния достаточно сложен. Обсуждаются несколько теорий данного состояния, среди которых синтез противопочечных антител, поражение клубочков экзотоксинами стрептококка, фиксация IgG на поверхность стрептококка с поcледующим синтезом анти-IgG и формированием иммунных комплексов [10].

Считается, что если вспышка стрептококковой инфекции вызвана нефритогенными штаммами, то нефритом заболевает 3–15% инфицированных детей, хотя среди окружающих лиц примерно у 50% выявляются изменения в моче, что подчеркивает важность лабораторного мониторинга (клинический анализ крови и мочи) пациентов, перенесших стрептококковый тонзиллит [8].

Учитывая тяжелые последствия токсико-аллергических проявлений ХТ, необходимо проводить первичную профилактику этих заболеваний, которая заключается в выявлении и санации острого и хронического очагов тонзиллярной патологии, проведении тонзиллэктомии, а в случае возможности консервативного лечения — в назначении адекватных доз и соблюдении длительности антибактериальной терапии. При этом следует учитывать, что в условиях хронического воспаления наблюдаются явления незавершенного фагоцитоза, когда микроорганизмы персистируют и размножаются непосредственно в фагоцитарных клетках, то есть защищены таким образом от воздействия как антибиотиков, в частности бета-лактамных препаратов, так и антисептиков.

Установлено, что современный препарат из группы макролидов — кларитромицин (Клацид®) — способен взаимодействовать с иммунной системой макроорганизма. Так, он повышает фагоцитарную активность нейрофилов и макрофагов, причем в большей степени, чем эритромицин и джозамицин. Выявлен синергидный бактерицидный эффект при сочетании кларитромицина с комплементом сыворотки. Кроме того, в присутствии кларитромицина увеличивается активность Т-киллеров, что является благоприятным фактором в условиях хронического воспалительного процесса [11]. По данным современных исследований, Клацид® обладает собственным противовоспалительным действием за счет снижения продукции медиаторов воспаления — интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФНО), молекул межклеточной адгезии ICAM, Е-селетина и др. При этом противовоспалительный эффект препарата Клацид® сопоставим с действием нестероидных противовоспалительных средств [12].

Это свойство кларитромицина, помимо антибактериального действия, обеспечивает дополнительный эффект при лечении больных с хронической инфекцией верхних дыхательных путей, в том числе вызванной атипичными патогенами [13].

Еще одной проблемой хронического воспаления в тонзиллярных лакунах является существование микроорганизмов в составе биопленок, состоящих из полисахаридных структур (гликокаликса), напоминающих капсулу бактерий, которые также делают традиционную терапию бета-лактамами неэффективной ввиду невозможности проникновения данных препаратов в структуру биопленки.

Исходя из изложенного, представляется целесообразным назначение препаратов, которые обладают активностью в отношении основного патогена — БГСА, способны накапливаться внутри фагоцитов, проникать в структуру биопленок и эпителия, оказывая при этом бактерицидный эффект в терапевтических концентрациях. Всем этим требованиям удовлетворяют препараты из группы современных макролидов, в частности, кларитромицин.

Учитывая доказанные неантимикробные эффекты макролидов, а также предотвращая развитие грозных системных осложнений БГСА-инфекции, при хронической тонзиллярной патологии необходимо назначение антибиотиков курсом продолжительностью 14 дней.

Примечательно, что антибиотики из группы макролидов не характеризуются перекрестными аллергическими реакциями с препаратами, содержащими в своем составе бета-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины), что позволяет использовать их у лиц с аллергическими реакциями на бета-лактамные препараты. Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их при беременности и в период лактации. В тех случаях, когда возбудителем являются микоплазмы или хламидии, тоже необходима пролонгированная терапия макролидами. Для лечения атипичной инфекции верхних дыхательных путей можно также использовать фторхинолоны и тетрациклины, но макролиды реже вызывают дисбиотические изменения в желудочно-кишечном тракте и мочеполовой системе пациента и в меньшей степени способствуют формированию персистирующей формы хламидийной инфекции [14].

Спектр макролидных препаратов, применяемых в настоящее время в клинической практике, достаточно широк, однако наибольшее значение в современной медицине и, в частности, оториноларингологической практике имеют современные макролиды, среди которых особое место занимает 14-членный макролид — кларитромицин, который является наиболее сбалансированным макролидом, обладающим стабильно высокой биодоступностью, достигающим терапевтических концентраций в сыворотке, а также создающим высокие внутриклеточные и внеклеточные концентрации. Для повышения комплаентности терапии крайне удобна в использовании пролонгированная форма кларитромицина — Клацид® СР, рассчитанная на однократный прием в сутки. Препарат имеет минимальное количество побочных эффектов слабого и умеренного характера, не требующих отмены терапии.

Именно поэтому препарат кларитромицин (Клацид® СР) является средством выбора для лечения тонзиллярной патологии, блокирующим возможность развития сопряженных с ХТ заболеваний и отвечающим всем возможным формам персистенции БГСА, а также атипичных патогенов в тонзиллярных тканях.

В комплексной терапии ХТ важная роль отводится и местным методам терапии. К таким методам относится, в частности, лазеротерапия с использованием низкоэнергетического лазерного излучения. Как показали исследования, проведенные в России и за рубежом, низкоэнергетическое лазерное излучение воздействует на всех уровнях организма — субклеточном, клеточном, тканевом, органном, системном и организменном [15].

Под воздействием терапевтического лазера повышается активность биологических мембран, увеличивается активность транспорта веществ через мембрану, идущего в направлении, противоположном градиенту химического или электрохимического потенциала. На этом фоне активизируется синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и внутриклеточных органелл (митохондрий и рибосом), возрастает реакционная способность многих ферментативных систем, ускоряются окислительно-восстановительные реакции и биоэнергетические процессы, в том числе окислительное фосфорилирование и накопление макроэргов — аденозинтрифосфата, стимулируется фагоцитарная и митотическая активность клеток. Таким образом, низкоэнергетическое лазерное излучение обладает бактериостатическим эффектом за счет стимуляции фагоцитарной активности и может служить альтернативой антибиотикотерапии, характеризующейся выраженными побочными и токсическими эффектами.

При воздействии на ткань низко­энергетическим лазерным излучением красной и ближней инфракрасной части спектра увеличивается число функционирующих капилляров и возникают новые сосудистые коллатерали в патологически измененной ткани, увеличивается скорость кровотока, активизируется транспорт веществ через сосудистую стенку, что способствует уменьшению интерстициального и внутриклеточного отека, укорочению длительности фаз воспалительной реакции, в первую очередь, подавляется экссудативная и инфильтративная реакции [16, 17]. Таким образом, низкоэнергетическое лазерное излучение оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, противоотечное, регенеративное и бактериостатическое действие, почти не вызывает побочных эффектов, а значит, практически не имеет противопоказаний для применения.

В настоящее время низкоэнергетическое лазерное излучение применяется в комплексной терапии для лечения простых и токсико-аллергических форм ХТ. На фоне лазеротерапии уменьшаются воспалительные явления в глотке, у пациентов уменьшается выраженность таких симптомов, как першение, боли и сухость в горле. При лечении местных осложнений хронического тонзиллита — паратонзиллярного абсцесса, парафарингита — использование лазерной терапии в составе комплексного лечения позволяет ускорить выздоровление, уменьшить количество осложнений и сократить сроки пребывания больных в стационаре.

Кроме того, прогресс лазерной медицины привел к появлению принципиально нового способа воздействия на биологические объекты, связанного с взаимодействием целенаправленного лазерного излучения и нового класса фармакологических препаратов — фотосенсибилизаторов. Метод лечения воспалительных и пролиферативных заболеваний, злокачественных новообразований, основанный на применении фотодинамического воздействия на патологические объекты (измененные ткани, органы, микроорганизмы) называется фотодинамической терапией (ФДТ).

Мишенями антимикробной ФДТ являются вирусы, бактерии, грибы и простейшие. Селективность метода обусловлена локальной доставкой фотосенсибилизатора и света к инфицированной области и большей, в зависимости от видовой принадлежности, чувствительностью к фотодинамическим воздействиям у микроорганизмов по сравнению с животными клетками. При этом происходит их избирательная деструкция в результате сочетанного воздействия фотосенсибилизатора и когерентного или некогерентного излучения.

Применение фотодинамического воздействия в отношении лакунарной микрофлоры является приоритетной задачей в лечении ХТ. Один из предложенных методов заключается в следующем: первым этапом проводят промывания лакун небных миндалин раствором фотосенсибилизатора (метиленовый синий). Экспозиция фотосенсибилизатора составляет 10 минут. Затем в глотку устанавливают световод от диодного терапевтического лазера и проводят сеанс интралакунарной фотодинамической терапии. Кроме того, промывание лакун небных миндалин можно дополнить нанесением на их поверхность фотосенсибилизатора в виде порошка методом инсуффляции с дальнейшим проведением фотодинамической терапии по описанной выше методике. Для достижения лечебного эффекта необходимо в общей сложности от 2 до 5 процедур.

Таким образом, ФДТ ХТ является высокоэффективным этиотропным методом комплексной терапии тонзиллярной патологии. Промывание лакун миндалин раствором фотосенсибилизатора позволяет активному веществу проникнуть в глубокие отделы миндалин, снижает их обсемененность и угнетает гемолитическую активность микроорганизмов, стимулирует регенераторные процессы небных миндалин и активирует лимфоидную ткань для более выраженного иммунного ответа.

Литература

1. Пальчун В. Т., Гуров А. В. Очаговая инфекция и септические состояния в оториноларингологической практике // Вестник оториноларингологии. 2009; 6: 63–68.
2. Крюков А. И., Изотова Г. Н., Захарова А. Ф., Чумаков П. Л., Киселева О. А. Актуальность проблемы хронического тонзиллита // Вестн. оторинолар. 2009; 5: 4–6.
3. Hasty D. L., Courtney H. S. Group A streptococcal adhesion: all of the theories are correct. In I. Kahane, And I. Ofec (ed), Toward antiadhesion therapy for microbial diseases. Plenum Press, New York, N. Y. 1996. P. 81–94.
4. Osterlund A. Intracellular reservoir of Streptococcus pyogenes in vivo: a possible explanation for recurrent pharyngotonsillitis // Laryngoscope. 1997; 107 (5): 640–647.
5. Esposito S., Bosis S., Begliatti E., Droghetti R., Tremolati E., Tagliabue C., Bellasio M., Blasi F., Principi N. Acute Tonsillopharyngitis Associated with Atypical Bacterial Infection in Children: Natural History and Impact of Macrolide Therapy // Clin Infect Dis. 2006, Jul 15; 43 (2): 206–209.
6. Пальчун В. Т. О клинической классификации хронического тонзиллита // Журн. ушн., нос. и горл. бол. 1974; 4: 80–84.
7. Report of a WHO Expert Consultation WHO Technical Report Series № 923 Rheumatic Fever and rheumatic heart Disease. Geneva, 2004.
8. Покровский В. И., Брико Н. И., Ряпис Л. А. Стрептококки и стрептококкозы. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. 544 с.
9. Stollerman G. N. Rheumatic fever in the 21 st century // Clin Infect Dis. 2001; 33 (6): 806–814.
10. Yoshizawa N., Yamakami K., Fujino M., Oda T., Tamuro K., Matsumoto K., Sugisaki T., Boyle M. Nephritis-associated plasmin receptor and acute poststreptococcal glomerulonephritis: Characterization of the antigen and associated immune response // J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 1785–1793.
11. Страчунский Л. С., Козлов С. H. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998, 303
12. Labro M. T. // J Antimicrob Chemother. 1998; 41 (Suppl. B): 37–46.
13. Яковлев С. В. Кларитромицин — полусинтетический макролидный антибиотик для лечения инфекции дыхательных путей // Consilium Мedicum. 1999. т. 1, № 1, 14–16.
14. Лобзин Ю. В., Позняк А. Л., Сидорчук С. Н. Хламидийные инфекции. СПб: Фолиант, 2010; 325–340.
15. Елисеенко В. И. Патогенетические механизмы лазерной терапии / Лазеры и аэроионы в медицине: сб. докл., статей, сообщений и исследований. Калуга–Обнинск, 1997. С. 21–22.
16. Байбеков И. М., Касымов А. X., Козлов В. И. и др. Морфологические основы низкоинтенсивной лазеротерапии. Ташкент: Издательство им. Ибн Сины, 1991. 223 с.
17. Козлов В. И. Современные направления лазерной медицины // Лазерная медицина. 1997, т. 1, № 1. С. 6–12.

А. В. Гуров, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Гусева, кандидат медицинских наук
В. В. Руденко
Р. Я. Ордер
Р. А. Резаков

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: alex9999@inbox.ru