Стероид- и циклофосфамид-резистентный нефротический синдром

Стероид-резистентный нефротический синдром (СРНС) является одним из наиболее тяжелых состояний в нефрологии, что определяется высокой частотой развития хронической почечной недостаточности (ХПН), отмечаемой более чем у 50% пациентов в течение 5–10 лет [1]. По данным международных регистров, СРНС составляет 15–29% в структуре терминальной ХПН у детей, являясь ведущим приобретенным заболеванием почек [2].

Достижение ремиссии СРНС, индуцируемой иммуносупрессивной терапией, является предиктором благоприятного почечного исхода заболевания [3]. Эффективность различных видов иммуносупрессивной терапии СРНС, включая пульсовые внутривенные введения циклофосфамида (ЦФА), циклоспорина А (ЦсА), микофенолата мофетила, по данным различных авторов, варьирует в широких пределах от 33,3% до 70–80% [1, 4–6]. Несмотря на показанное в исследовании ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) отсутствие ответа на терапию с использованием перорального ЦФА у детей со СРНС [7], в ряде работ продемонстрирована эффективность пульсовых внутривенных введений ЦФА у 40–60% больных [4, 8]. Полученные данные требуют подтверждения в проспективных рандомизированых контролируемых исследованиях эффективности пульсовых внутривенных введений ЦФА у детей с СРНС.

Терапия ЦсА сопровождается развитием ремиссии СРНС у большего количества больных (70–80%) и требует проведения более продолжительного курса с мониторированием потенциальной нефротоксичности [9, 10]. Согласно практическим рекомендациям KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), у детей со СРНС в качестве инициирующей иммуносупрессивной терапии 1-й линии рекомендуется использование ингибитора кальцинейрина — ЦсА в комбинации с низкодозовыми режимами стероидов [11].

В последние годы появились сообщения об успешном использовании другого ингибитора кальцинейрина — такролимуса в лечении СРНС как у детей, так и взрослых пациентов [12–14]. Такролимус представляет собой антибиотик группы макролидов с относительно селективным ингибирующим действием на СD4 фракцию Т-хелперов лимфоцитов. Иммуносупрессивное действие такролимуса заключается во внутриклеточном ингибировании кальцинейрина — регуляторного белка, дефосфорилирующего и активирующего ядерный фактор стимулированных Т-клеток, что приводит к подавлению активации и пролиферации СD4 Т-хелперов лимфоцитов и синтеза цитокина интерлейкина-2. Такролимус ингибирует цитотоксическую клеточную пролиферацию и подавляет активацию NO-синтазы и В-лимфоцитов in vitro, а также обладает стероид-потенцирующим эффектом, при этом не повышает уровень трансформирующего ростового факторa (Transforming growth factor beta, TGF-β) — эндогенного промотора фиброгенеза [12, 15].

Исследования реципиентов трансплантатов почки показали, что такролимус обладает более выраженным иммуносупрессивным эффектом и реже оказывает потенциальное нефротоксическое действие по сравнению с ЦсА, что связывают с меньшим влиянием такролимуса на почечную гемодинамику [16–18]. Терапия такролимусом по сравнению с ЦсА реже сопровождалась появлением артериальной гипертензии и дислипидемии, но отмечен повышенный риск развития сахарного диабета [19].

В 1990 году такролимус был впервые применен для лечения СРНС с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) у ребенка [20]. С этого времени в мировой литературе опубликованы результаты нескольких зарубежных одноцентровых исследований эффективности терапии такролимусом, которая способствовала достижению полной ремиссии СРНС у 40–86% детей с гетерогенным составом морфологических вариантов патологии [21–23].

Представляем совместное наблюдение, демонстрирующее эффективность такролимуса у пациента с СРНС, резистентным к иммуносупрессивной терапии ЦФА.

Больной 19 лет, студент, заболел в возрасте 15,5 лет, развился нефротический синдром: отмечены периферические отеки голеней и лица, протеинурия до 2,5 г/сут с микрогематурией (30–40 эритроцитов в поле зрения), альбумин крови — 20 г/л, общий белок крови — 40 г/л, артериальная гипертензия до 180/100 мм рт. ст., креатинин в крови — 98 мкмоль/л. По месту жительства подростку назначен преднизолон в дозе 80 мг/сут, проводилась гипотензивная терапия лозартаном в дозе 100 мг/сут. В связи с отсутствием ответа на лечение преднизолоном в течение 8 недель диагностирован СРНС, и пациент переведен в отделение наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии. При морфологическом исследовании почечной ткани, выполненном через 3 месяца от манифестации заболевания, установлен мезангиопролиферативный гломерулонефрит. При иммуногистохимическом исследовании нефробиоптата обнаружена очаговая фиксация IgG, IgA, IgM и C3 на гломерулярной базальной мембране. Пациенту назначена иммуносупрессивная терапия с внутривенным введением сверхвысоких доз ЦФА из расчета 10–12 мг/кг на введение 1 раз в 3–4 недели до достижения кумулятивной дозы препарата 200 мг/кг (суммарно получил 10 г ЦФА) в сочетании с преднизолоном per os 60 мг через день с постепенной отменой стероидов. После окончания курса терапии ЦФА сохранялся нефротический синдром: протеинурия — 2,9 г/сут, альбумин крови — 28 г/л, общий белок крови — 56 г/л, артериальная гипертензия до 160/100 мм рт. ст. (на фоне приема Козаара 100 мг/сут), функции почек в норме (креатинин — 79 мкмоль/л). В связи с сохраняющейся активностью СРНС и отсутствием эффекта терапии ЦФА через 21 месяц от начала заболевания назначен такролимус в дозе 3,5 мг 2 раза в день (из расчета 0,1 мг/кг/сут) под контролем концентрации препарата в крови (до 6,9 нг/мл). Отмечен быстрый положительный эффект: нефротический синдром купирован к концу первого месяца терапии такролимусом, а в течение последующих 9 месяцев достигнута ремиссия гломерулонефрита. С возраста 18 лет пациент наблюдается в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева. Отмечено сохранение клинико-лабораторной ремиссии СРНС в течение 12 месяцев терапии такролимусом. Нами не зафиксировано нарастания гипертензии, косметических побочных эффектов, гиперлипидемии и повышения глюкозы сыворотки крови. Единственным побочным эффектом был кратковременный эпизод диареи на старте лечения, который купировался самостоятельно. В связи с достижением стойкой ремиссии СРНС (протеинурия не превышает 0,2 г/сут, уровни белков сыворотки крови и показатели функции почек — в пределах нормальных значений: креатинин — 0,8 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации (в пробе Реберга) — 80 мл/мин/1,73 м

Через 6 месяцев после отмены терапии такролимусом у пациента сохраняется клинико-лабораторная ремиссия СРНС. Артериальная гипертензия корригируется сочетанием двух гипотензивных препаратов: лозартан 100 мг/сут, Изоптин — 120 мг/сут.

В исследованиях последних лет имеются немногочисленные сведения об эффективности и безопасности терапии такролимусом при СРНС [14, 24].

Стартовая доза такролимуса у детей и взрослых составляет 0,1 мг/кг/сут с последующим титрованием дозы препарата для достижения терапевтической концентрации его в крови пациентов в пределах 5–10 нг/мл и избежания потенциального нефротоксического действия. По данным МНИИ педиатрии и детской хирургии сроки достижения ремиссии СРНС при назначении такролимуса были достаточно короткими и составляли от 1 до 4 месяцев (в среднем 2,5 месяца) [25]. У взрослых больных с ФСГС монотерапия такролимусом в дозе 2 мг/сут способствовала развитию ремиссии заболевания в течение 6,5 ± 5,9 месяца [13].

Особенностью нашего наблюдения является эффективное применение такролимуса у подростка со СРНС и мезангиопролиферативным гломерулонефритом, резистентным к иммуносупрессивной пульс-терапии ЦФА.

Преимущественная эффективность такролимуса по сравнению с пульсовыми внутривенными введениями ЦФА показана в мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании у 131 ребенка с СРНС [27]. Полная и частичная клинико-лабораторная ремиссия заболевания была достигнута через 6 месяцев терапии такролимусом и внутривенным введением ЦФА у 82,5% и 45,9% больных. Через 6 месяцев после отмены терапии сохранение ремиссии СРНС наблюдалось у 73,1% пациентов после терапии такролимусом и лишь у 42,9% после завершения курса ЦФА. Нефротоксичный эффект персистирующий и обратимый наблюдался при использовании такролимуса у 3,3% и 10,6% детей соответственно. Выраженные инфекционные осложнения отмечены чаще при использовании ЦФА по сравнению с такролимусом: 6,1% и 24,6% пациентов соответственно.

В то же время в литературе имеются немногочисленные работы по применению такролимуса при мезангиопролиферативном гломерулонефрите. В исследование Li X. и соавт. вошли 5 пациентов с мезангиопролиферативным гломерулонефритом (3 мужчин и 2 женщины) в возрасте 32,2 ± 11,1 года со СРНС, резистентным к внутривенной терапии ЦФА [24]. После назначения такролимуса в дозе 0,05 мг/кг/сутки в течение 5,2 ± 2,3 недели все пациенты достигли ремиссии заболевания: 3 — полной и 2 — частичной, терапия продолжалась 6 месяцев. Однако после отмены 6-месячного курса терапии такролимусом у 2 пациентов наблюдались рецидивы СРНС (через 46 и 64 месяца), при этом у одного из них сформировалась вторичная резистентность к такролимусу.

В проспективное мультицентровое исследование эффективности терапии такролимусом были включены 8 взрослых пациентов с СРНС с мезангиопролиферативным гломерулонефритом, из них у 6 отмечено достижение ремиссии заболевания через 12 месяцев лечения, у одного больного в течение 6 месяцев после отмены препарата возник рецидив [26].

Сравнительный анализ эффективности такролимуса и ЦсА у детей с СРНС и различными морфологическими формами гломерулонефрита (болезнь минимальных изменений, ФСГС, мезангиопролиферативный гломерулонефрит) был проведен в рандомизированном контролируемом исследовании Choundhry и соавт. [23]. Терапия такролимусом и ЦсА способствовали развитию ремиссии (полной или частичной) заболевания у сходной пропорции пациентов: через 6 месяцев — у 85,7% и 80% больных соответственно; через 12 месяцев — у 80,5% и 85% пациентов. При этом количество рецидивов СРНС, наблюдаемых после отмены иммуносупрессивной терапии у пациентов, получавших ЦсА, было значимо выше (50%), чем у больных, леченных такролимусом (11,1%).

Более того, в исследовании Segarra A. и соавт. была продемонстрирована эффективность такролимуса при ЦсА-резистентном или зависимом ФСГС у 25 взрослых пациентов [14]. Лечение проводилось в течение 12 месяцев в сочетании с преднизолоном per os в дозе 1 мг/кг/сут с переводом на альтернирующий курс в течение двух месяцев с последующим снижением до 6 месяцев. Через 6 месяцев лечения такролимусом у 40% больных достигнута полная ремиссия, у 8% — частичная ремиссия, у 20% отмечалось уменьшение протеинурии менее 3 г/сут. Однако при отмене такролимуса через 6 месяцев у 76% пациентов отмечался рецидив заболевания, что потребовало возобновления приема препарата еще в течение года. При этом ремиссии (полной или частичной) патологии удалось достичь у 69,2% больных, уменьшение протеинурии менее 3 г/сут отмечалось у 16% пациентов. После отмены препарата стойкая ремиссия СРНС (в течение двух лет) сохранялась у 48% пациентов. Следует отметить, что у 75% больных со стероид- и ЦсА-резистентным нефротическим синдромом ответ на такролимус был получен в случае вторичной резистентности. Однако положительный эффект при назначении такролимуса удалось добиться и у 15,3% пациентов с первичной резистентностью к ЦсА.

В настоящее время причины некоторых различий в клинических эффектах ЦсА и такролимуса остаются предметом широкого обсуждения исследователей в мире. Полагают, что более сильное иммуносупрессивное действие такролимуса происходит вследствие большей аффинности с FK-связывающим белком кальцинейрина, а эффективность такролимуса у больных, резистентных к ЦсА, по-видимому, может объясняться наличием у такролимуса других, отличных от ЦсА, механизмов действия/точек приложения.

Острая лекарственная нефротоксичность с повышением уровня креатинина крови на 25–30% от исходного, по данным разных авторов, составляет от 25% до 40% и возникает, как правило, при подборе дозы в первую неделю назначения такролимуса и превышении концентрации препарата в сыворотке крови (более 10 нг/мл). Снижение функции почек, как правило, умеренное и имеет обратимый характер при отмене или снижении дозы такролимуса на 50% [14, 24]. В группу риска развития нефротоксичности входят пациенты с изначальным нарушением функции почек, в этом случае доза препарата не должна превышать 0,06 мг/кг/сут, а концентрация препарата в сыворотке — 10 нг/мл [14]. Случаи развития сахарного диабета, гепатотоксичности и нейротоксичности такролимуса при СРНС единичны [13, 14, 22–24].

В нашем наблюдении не было отмечено изменений в биохимических показателях крови (глюкозы, трансаминаз, липидов, калия), коагулограмме, проявлений острой нефротоксичности при приеме препарата. Оценка степени тубулоинтерстициального фиброза как проявления хронической нефротоксичности у нашего пациента с полной ремиссией хронического гломерулонефрита затруднительна, так как это требует проведения биопсии почки. Пациенту рекомендовано дальнейшее наблюдение нефролога, контроль артериальной гипертензии, исследование показателей функции почек, а также проведение нефропротективной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

По данным литературы повторные биопсии почки проводились детям, длительно (более 12 месяцев — в среднем 24 (14–56) месяца) получавшим такролимус при СРНС. У 2 из 7 детей выявлено повышение индекса тубулоинтерстициального фиброза, у остальных (5 из 7) при морфологическом исследовании не было отмечено изменений величины тубулоинтерстиция, нарастания тубулярной атрофии, а также накопления TGF-бета в различных структурах ткани почки, ни в одном случае не выявлено артериологиалиноза [22].

Таким образом, представленное клиническое наблюдение подтверждает данные литературы, свидетельствующие о том, что назначение такролимуса при СРНС может являться альтернативой ЦсА, в том числе и при мезангиопролиферативном гломерулонефрите, учитывая меньшую частоту рецидивов нефротического синдрома и лучшую переносимость.

Необходимы дальнейшие многоцентровые исследования эффективности и безопасности использования такролимуса у детей и взрослых со СРНС с различными морфологическими вариантами с целью определения оптимальных сроков терапии, уточнения профиля потенциальных побочных эффектов, в том числе частоты развития хронической нефротоксичности, а также установления очередности назначения препарата с позиций доказательной медицины.

Показан опыт преемственного ведения пациента со СРНС и циклофосфамид-резистентным нефротическим синдромом в детской и взрослой нефрологических клиниках с обсуждением тактики терапии такролимусом. Необходимость совместного наблюдения пациентов с хроническими болезнями почек при переводе из детской во взрослую клинику аргументированно показана в Соглашении, утвержденным Международным обществом нефрологов и Международной ассоциацией педиатров-нефрологов [28].

Литература

1. Ehrich J. H. H., Geerlings C., Zivicnjak M. et al. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated // Nephrol Dial Transplant. 2007. Vol. 22. P. 2183–2193.
2. ESPN/ERA-EDTA Registry annual report 2008. 2010. http://www.espn-reg.org.
3. Cattran D. C., Rao P. Long-term outcome in children and adults with classic focal segmental glomerulosclerosis // Am J Kidney Dis. 1998. Vol. 32. P. 72–79.
4. Bajpai A., Bagga A., Hari P., Dinda A., Srivastava R. N. Intravenous cyclophosphamide in steroid-resistant nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 2003; 18: 351–356.
5. Kirpekar R., Yorgin P. D., Tune B. M., Kim M. K., Sibley R. K. Clinicopathologic correlates predict the outcome in children with steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome treated with pulse methylprednisolone therapy // Am J. Kidney Dis. 1992; 39: 1143–1152.
6. Mendizabal S., Zamora I., Berbel O., Sanahuja M. J., Fuentes J., Simon J. Micophenolat mofetil in steroid/cyclosporine-dependent nephrotic syndrome // Am J Kidney Dis. 1992; 39: 914–919.
7. Tarshish P., Tobin J. N., Bernstein J. et al. Cyclophosphamide does not benefit patients with focal segmental glomerulosclerosis. A report for the International Study of Kidney Disease in Children // Pediatr Nephrol. 1996. Vol. 10. P. 590–593.
8. Elhence R., Gulati S., Kher V. et al. Intravenous pulse cyclophospamide — a new regime for steroid-resistant minimal change nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 1994. Vol. 8. P. 1–3.
9. Ponticelli C., Rizzoni G., Edefonti A. et al. A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome // Kidney Int. 1993. Vol. 43. P. 1377–1384.
10. Lieberman K. V., Tejani A. A randomized double-blind placebo-controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in children // J Am Soc Nephrol. 1996. Vol. 7. P. 56–63.
11. Radhakrishnan J., Cattran D. C. The KDIGO practice guideline on glomerulonephritis: reading between the (guide)lines — application to the individual patient // Kidney Int. 2012; 82: 840–856.
12. Schweda F., Liebl R., Riegger A. J., Kramer B. K. Tacrolimus treatment for steroid-and cyclosporine-resistant minimal change nephrotic syndrome // Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 2433–2435.
13. Duncan N., Dhaygude A., Owen J., Cairns T., Griffith M. et al. Treatment of focal and segmental glomerulosclerosis in adults with tacrolimus monotherapy // Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 3062–3067.
14. Segarra A., Vila J., Pou L., Majo J., Arbos A., Quiles T., Piera L. L. Combined therapy of tacrolimus and corticosteroids in cyclosporin-resistant or dependent idiopathic focal glomerulosclerosis: a preliminary uncontrolled study with prospective follow-up // Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: 655–662.
15. Tocci M. J., Matkovich D. A., Collier K. A. et al. The immunosuppressant FK506 selectively inhibits expression of early T cell activation genes // J Immunol. 1989. Vol. 143. P. 718–726.
16. Cantarovich D., Renou M., Megnigbeto A. et al. Switching from cyclosporine to tacrolimus in patients with chronic transplant dysfunction or cyclosporine-induced adverse events // Transplantation. 2005. Vol. 79. P. 72–78.
17. Ekberg H., Tedesco-Silva H., Deirbas A. et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation // N Engl J Med. 2007. Vol. 357. P. 2562–2575.
18. Shihab F. S., Waid T. H., Conti D. J. et al. Conversion from cyclosporine to tacrolimus in patients at risk for chronic renal allograft failure: 60-months results of the CRAF Study // Transplantation. 2008. Vol. 85. P. 1261–1269.
19. Webster A. C., Woodroffe R. C., Taylor R. S. et al. Tacrolimus versus cyclosporine is a primary immunosupression for kidney transplant recipients // Cochrane Database Syst Rev. 2005. Vol. 19. CD003961.
20. McCauley J., Tzakis A. G., Fung G. G. et al. FK 506 in steroid resistant focal sclerosing glomerulonephritis of childhood // Lancet. 1990. Vol. 335. P. 674.
21. Xia Z., Liu G., Gao Y. et al. FK506 in the treatment of children with nephrotic syndrome of different pathological types // Clin Nephrol. 2006. Vol. 66. P. 85–88.
22. Butani L., Ramsamooj R. Experience with tacrolimus in children with steroid resistant nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 2009. Vol. 24. P. 1517–1523.
23. Choudhry S., Bagga A., Hari P. et al. Efficacy and safety of tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic syndrome // Am J Kidney Dis. 2009. Vol. 53. P. 760–769.
24. Li X., Li H., Ye H., Li Q. et al. Tacrolimus therapy in adults with steroid- and cyclophosphamid-resistant nephrotic syndrome // Am J of Kidney Diseases. 2009. Vol 54, 1: 51–58.
25. Приходина Л. С., Турпитко О. Ю., Длин В. В., Игнатова М. С. Такролимус в лечении стероид-резистентного синдрома у детей // Нефрология и диализ. 2010; т. 12, 4: 265–270.
26. Fan L., Liu Q., Liao Y., Li Z. et al. Tacrolimus is an alternative therapy option for the treatment of adult steroid-resistant nephrotic syndrome: a prospective, multicenter clinical trial // Int Urol Nephrol. 2012.
27. Gulati S., Prasad N., Sharma R. K. et al. Tacrolimus: a new therapy for steroid resistant nephrotic syndrome in children // Nephrol Dial Transplant. 2008. Vol. 23. P. 910–913.
28. Watson A. R., Harden P., Ferris M. et al. Transition from pediatric to adult renal services: a consensus statement by the International Society of Nephrology (ISN) and the International Pediatric Nephrology Association (IPNA) // Pediatr Nephrol. 2011. Vol. 26. P. 1753–1757.

Н. В. Чеботарева*, кандидат медицинских наук
Л. С. Приходина**, доктор медицинских наук
Е. М. Шилов***, доктор медицинских наук, профессор

*НИИ уронефрологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова,
**ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» МЗ РФ,
***ГВОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: natasha_tcheb@mail.ru