Нестероидные противовоспалительные препараты и артериальная гипертензия: актуальность проблемы и тактика ведения пациентов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются патогенетическим средством лечения острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением и воспалением. Оборотной стороной лечебного потенциала НПВП является повышение риска побочных эффектов — гастроэнтерологических и сердечно-сосудистых. Проблема безопасного применения НПВП особенно актуальна для лиц пожилого возраста с заболеваниями суставов, которые часто страдают сопутствующими заболеваниями, имеют дополнительные желудочно-кишечные (ЖК) и сердечно-сосудистые (СС) факторы риска и вынуждены принимать большое число лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Две авторитетные международные организации (Европейская антиревматическая лига, European League Against Rheumatism (EULAR) и Американская коллегия ревматологов, American College of Rheumatology (ACR)) в своих рекомендациях по лечению и ведению пациентов с заболеваниями суставов рекомендуют оценивать ЖК- и СС-факторы риска у каждого больного перед назначением конкретного НПВП. С целью изучения и стратификации факторов риска у пациентов с заболеваниями суставов было проведено многоцентровое наблюдательное исследование среди больных остеоартритами, кому была показана терапия НПВП (LOGICA study, 2010) [2]. В исследование было включено 3293 пациента в возрасте старше 60 лет с заболеваниями периферических суставов, позвоночника и сопутствующими ЖК- и СС-заболеваниями. Градации факторов риска и их частота у данной популяции пациентов представлены в таблице.

Результаты исследования показали высокую частоту встречаемости ЖК- (86,6%) и СС-рисков (71,7%) и сочетания этих факторов (15,5%) у пациентов с заболеваниями суставов. Следует отметить, что высокий ЖК- и СС-риск установлен более чем у половины пациентов с остеоартрозом. На основании результатов данного исследования и международных рекомендаций была сформулирована основная стратегия профилактики НПВП-ассоциированных осложнений, которая предусматривает тщательную оценку факторов риска и назначение более безопасного для данной клинической ситуации препарата. При этом суждение о достоинствах конкретных представителей группы НПВП должно базироваться на четко доказанных положениях по сравнительной эффективности и безопасности. Основным источником достоверной информации являются результаты рандомизированных клинических и эпидемиологических исследований, в которых ретроспективно оценивается сравнительный риск развития тех или иных побочных эффектов.

Безусловно, принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития опасных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и ишемического инсульта), однако наиболее часто встречающимся состоянием на фоне применения НПВП является дестабилизация артериального давления (АД) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ).

Оценить реальную частоту развития данной патологии достаточно сложно, поскольку хронические заболевания опорно-двигательной системы, при которых требуется назначение НПВП пациенту, и АГ являются наиболее распространенной, часто сочетающейся патологией, особенно у лиц пожилого возраста. По данным эпидемиологических исследований, в США примерно 12–20 млн человек одновременно принимают НПВП и антигипертензивные препараты, а в целом НПВП назначаются более чем трети больным, страдающих АГ [3, 4]. Европейские исследователи также обращают внимание на высокую частоту АГ у пациентов с заболеваниями суставов (A. Whelton, 2001, Blake, 1994 и др.), отмечая, что заболевания суставов и АГ, повышающая риск развития острых сердечно-сосудистых осложнений, — наиболее часто встречающиеся хронические состояния среди пожилых пациентов, порядка 36% пациентов с АГ страдают и заболеваниями суставов, около 50% пациентов с заболеваниями суставов имеют сопутствующую сердечно-сосудистую патологию (перенесенный инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), периферические отеки).

По фармакологическим свойствам НПВП разделяют на две группы. К первой группе относятся неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (нс-НПВП), которые, помимо фермента ЦОГ-2, в обычной дозе блокируют также и фермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), работа которого необходима для многих витальных функций. Ко второй группе относятся селективные ЦОГ-2 ингибиторы (с-НПВП), которые в терапевтической дозе в гораздо меньшей степени влияют на ЦОГ-1. ЦОГ-1/ЦОГ-2 зависимый синтез простагландинов (ПГ) играет важную роль в физиологическом регулировании сосудистого тонуса и функции почек. ПГ взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и антинатрий­уретический эффект ангиотензина II. Обсуждается несколько взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивный эффект НПВП: снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия; увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за счет ингибиции синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций; снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, увеличение секреции эндотелина-1; токсическое действие НПВП на почки (лекарственная нефропатия). Принципиально важно, что почечная регуляция артериального давления во многом определяется активностью ЦОГ-2, выполняющего в данной ситуации функцию «структурного» фермента. Поэтому с-НПВП, также как нс-НПВП, способны оказывать прогипертензивное действие.

Факторы риска развития и дестабилизации АГ на фоне приема НПВП в настоящее время определены недостаточно четко. Тем не менее, ориентируясь на данные популяционных и проспективных исследований, следует считать риск наибольшим для лиц пожилого возраста, страдающих АГ (особенно при недостаточно эффективном контроле АД) и заболеваниями почек. Повышение АД чаще отмечается на фоне длительного приема высоких доз НПВП, из которых наиболее опасен индометацин [1].

В 2004 г. D. Solomon и соавт. провели масштабное исследование, в котором приняли участие более 17 тыс. пациентов старше 65 лет, не имевших АГ на момент включения в исследование [5]. В данном исследовании пациенты были распределены на три группы терапии, получавшие рофекоксиб, целекоксиб и различные нс-НПВП. Лечение и наблюдение пациентов продолжалось в течение года. В группе пациентов, получавших терапию рофекоксибом, количество пациентов, у которых в течение года были отмечены эпизоды повышения АД и развитие клинически значимой систолической АГ, составило 27%, что оказалось статистически достоверно выше, чем в группе пациентов, принимавших целекоксиб (23%) или другие нс-НПВП. Частота развития АГ у пациентов, не принимавших НПВП, составила 22%.

До некоторого времени оставалось неясным, почему препараты одного подкласса — рофекоксиб и целекоксиб — оказывают различное влияние на возникновение АГ. Данный эффект можно объяснить различиями в молекулярной структуре двух препаратов. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о влиянии целекоксиба на эндотелиальную функцию сосудов и развитие оксидантного стресса, в нашем обзоре мы еще вернемся к обсуждению этого факта.

В другом (предрегистрационном) исследовании Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) была проведена оценка безопасности терапии целекоксибом и другими нс-НПВП [6]. Большая часть из 8000 включенных в исследование пациентов имела повышенный риск кардиоваскулярных осложнений, средний возраст больных составил 60 лет (более 30% были старше 65 лет), 15% пациентов курили и 20% принимали низкие дозы Аспирина в связи с наличием ИБС или других патологических состояний, сопровождающихся повышением вероятности сосудистых тромбозов. Несмотря на это, на фоне полугодовой терапии высокими дозами НПВП (целекоксиб 800 мг/сут) и препаратов сравнения (диклофенак 150 мг, ибупрофен 3200 мг) частота развития АГ у этих пациентов была достаточно низкой. Риск развития АГ в этом исследовании был практически одинаковым для целекоксиба (2,7%) и диклофенака (2,6%), но выше в группе пациентов, получающих ибупрофен (4,2%). Аналогичная ситуация наблюдалась и в отношении формирования периферических отеков у пациентов, частота развития отеков в группах, получавших терапию целекоксибом и диклофенаком, была одинаковой и составила 4,1%, что оказалось ниже, чем в группе терапии ибупрофеном (6,2%) (рис. 1).

Важные результаты дало исследование Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT), в котором оценивали влияние целекоксиба на АД у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском [7]. В исследование были включены пациенты с остеоартрозом и сахарным диабетом 2?го типа, страдающие АГ. В течение 6 недель пациенты принимали целекоксиб в дозе 200 мг/сут, рофекоксиб 25 мг/сут или напроксен 1000 мг/сут. Дестабилизация АГ (среднее повышение систолического АД выше 135 мм рт. ст.) была отмечена у всех пациентов, принимавших НПВП, однако ее частота оказалась меньше на фоне приема целекоксиба (16%), в то время как на фоне приема напроксена она составила 19%, и почти в 2 раза меньше, чем на фоне применения рофекоксиба (30%). Таким образом, целекоксиб влиял на АД даже в меньшей степени, чем общепризнанный стандарт кардиоваскулярной безопасности напроксен (рис. 2).

Очевидно, что вопросы СС-безопас­ности выходят на первый план при изучении любого коксиба. Не стал исключением и эторикоксиб. Главной проверкой кардиоваскулярной безопасности эторикоксиба стало исследование Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) [8], в которое вошли пациенты, большинство из которых имели отягощенный СС-анамнез. Средний возраст больных составлял 63 года, около 41% в каждой группе составляли лица старше 65 лет, по 38% больных в группах имели два и более стандартных фактора риска СС-осложнений. В обеих группах у 47% больных диагностирована АГ. Терапия эторикоксибом не повышала частоту тромботических осложнений, однако на фоне приема препарата в дозе 90 мг в сутки отмечалось отчетливое повышение АД. Для эторикоксиба и диклофенака среднее повышение систолического/диастолического АД составило 3,4–3,6/1,0–1,5 и 0,9–1,9/0,0–0,5 мм рт. ст. соответственно. Из-за развития или дестабилизации АГ лечение было прекращено у 2,2–2,5% пациентов, получавших эторикоксиб, и у 0,7–1,6% пациентов, получавших диклофенак.

В исследовании MEDAL применение эторикоксиба сопровождалось значительно более выраженным повышением АД по сравнению с использованием диклофенака, но у больных остероартритом и ревматоидным артритом, получавших эторикоксиб и диклофенак, такое повышение АД не было связано с увеличением частоты СС-событий; эти данные указывают на то, что развитию побочных эффектов коксибов и нс-НПВС со стороны сердечно-сосудистой системы способствуют и другие механизмы, а не только повышение АД. Согласно так называемой «гипотезе ЦОГ-2», влияние ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему обусловлено более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2, приводящей к нарушению равновесия между простациклином и тромбоксаном. Однако сосудистая смерть определяется не только простаноидами, но и другими разнообразными эндотелиальными факторами, например, оксидом азота.

В этой связи интересно отметить, что при рассмотрении потенциальных различий разных ингибиторов ЦОГ-2 необходимо учитывать их различия в отношении эндотелиальной функции. Так, ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб повышает биодоступность оксида азота, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию и уменьшает воспаление сосудов и окислительный стресс у пациентов с ИБС, АГ и ревматоидным артритом [9, 10]. Эти данные были получены в экспериментальных исследованиях, проведенных двумя группами авторов (R. Chenevard et al., M. Hermann et al. (2003)). В исследованиях было изучено влияние двух коксибов — рофекоксиба, целекоксиба и нс-НПВП диклофенака на состояние эндотелиальной дисфункции в условиях индуцированной гипертензии. Так, целекоксиб (но не рофекоксиб) показал свое положительное влияние на сосудистую функцию, улучшая функцию эндотелия, снижая оксидантный стресс и продукцию воспалительных цитокинов, препятствуя развитию хронического сосудистого воспаления у пациентов с ИБС и АГ. Полученные результаты исследований ставят под сомнение утверждение о класс-специфичных CC-осложнениях НПВП, включая коксибы.

Основным методом профилактики дестабилизации АГ считается адекватный контроль АД у больных, принимающих НПВП, и своевременное назначение или коррекция антигипертензивной терапии. Однако результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что нс-НПВП (индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен в высокой дозе) обладают способностью снижать эффективность некоторых антигипертензивных препаратов, эффективность которых связана с влиянием на функцию почек (диуретики), сердечный выброс (бета-адреноблокаторы (БАБ)), и особенно ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) (рис. 3). Так, в сравнительном исследовании J. Polonia было показано, что на фоне приема индометацина эффективность эналаприла в среднем снижается на 45%, в то время как нифедипин с замедленным высвобождением продолжал успешно контролировать АГ [11]. Аналогичные данные были получены A. G. Johnston и соавт., которые сравнивали эффективность контроля АД на фоне приема эналаприла и амлодипина у больных с АГ, получавших индометацин по 100 мг/сут. Если эффект амлодипина оставался фактически неизменным, то лечебное действие представителя ИАПФ достоверно снижалось: подъем систолического АД составил в среднем 10,1 мм рт. ст., а диастолического — 4,9 мм рт. ст. [12].

В 2007 г. в РФ было инициировано исследование, целью которого явилась оценка влияния целекоксиба и диклофенака на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами АПФ (хинаприлом) и антагонистом кальция (амлодипином) у пациентов с артериальной гипертензией (исследование ДОЦЕНТ, 2007). Результаты исследования и динамика АД при одновременном приеме различных комбинаций антигипертензивных препаратов и НПВП представлены на рис. 4.

Препаратами выбора для лечения АГ у больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП, следует считать блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (в частности, амлодипин). Выбирая НПВП для больных с АГ, следует отдавать предпочтение препаратам, в наименьшей степени влияющим на АД, таким как напроксен и целекоксиб, в существенно меньшей степени влияющим и на антигипертензивное действие антагонистов кальция.

Имеющаяся информация и материалы исследований позволяют предположить, что лишь очень немногие классы лекарственных препаратов в действительности характеризуются структурой, фармакологией, механизмом действия, эффективностью и безопасностью, едиными для всего класса. По этой причине каждый лекарственный препарат внутри класса следует оценивать отдельно. Для того, чтобы установать взаимосвязь между терапией НПВП и сердечно-сосудистыми осложнениями, необходимы результаты проспективных рандомизированных исследований, обладающих достаточной статистической мощностью.

Что касается тактики ведения пациентов с СС-рисками, принимающими НПВП, следует отметить, что в последнее время оценка опасности развития кардиоваскулярных осложнений при использовании НПВП стала областью тщательного контроля и многие пациенты не получают эффективной терапии боли из-за настороженности врачей в отношении развития осложнений. Такой подход неэтичен и нецелесообразен по отношению к пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку все больше специалистов признают боль важным фактором СС-риска. В действительности, нелеченная боль увеличивает частоту сердечных сокращений, повышает АД и усиливает нейрогуморальную активацию. Эти явления в сочетании с вынужденной иммобилизацией у пациентов с заболеваниями суставов еще больше повышают СС-риск, который в результате потенциально превосходит предполагаемый риск, связанный с приемом обезболивающих лекарственных препаратов. Складывающаяся ситуация обусловлена отсутствием рациональных рекомендаций и принципов ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Подходы к снижению кардиоваскулярных лекарственных осложнений обычно ограничиваются рекомендациями с осторожностью использовать те или иные препараты (в частности, НПВП) или не использовать их при наличии СС-факторов риска. Однако применение безопасных анальгетических препаратов и своевременная коррекция терапии коморбидных заболеваний сердца и сосудов позволяют существенно снизить риск развития опасных нежелательных эффектов [1].

Перед назначением терапии НПВП необходимо выяснить у пациента, страдает ли он хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При этом следует учитывать, что существенная часть людей, имеющих АГ (особенно относительно молодого возраста), не знают об этом и никогда не обследовались. По данным И. Е. Чазовой, более 40% жителей России имеют повышенное АД, но при этом 37,1% женщин и 58,0% мужчин не догадываются о наличии у них патологии сердечно-сосудистой системы [17]. По этой причине проведение минимального обследования (контроль АД, проведение электрокардио­графии), опрос пациентов на наличие жалоб на боли в сердце, отеки, одышку, ощущение перебоев в работе сердца, несомненно, должны являться обязательными компонентами оценки состояния больного перед назначением обезболивающих препаратов.

Алгоритм дифференцированного подхода к выбору НПВП в зависимости от фонового СС-риска представлен в отечественных клинических рекомендациях «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов» [1] (рис. 5).

Из числа НПВП препаратом выбора для лечения боли при наличии кардиоваскулярных факторов риска является целекоксиб. Это подтверждают исследования P. McGettigan и D. Henry (2006), представляющие собой мета­анализ 23 исследований, выполненных в период с 1985–2006 гг. и включивших более 450 000 пациентов, принимающих НПВП (рис. 6).

Относительный риск развития опасных кардиоваскулярных осложнений практически не был повышен при использовании напроксена — 0,9 (0,87–1,07), целекоксиба — 1,06 (0,91–1,23), пироксикама — 1,16 (0,7–1,59) и ибупрофена — 1,09 (0,97–1,18), но существенно возрастал на фоне приема мелоксикама — 1,24 (1,0–1,55), индометацина — 1,3 (1,07–1,6) и диклофенака — 1,4 (1,16–1,7). При этом надо помнить, что целекоксиб существенно превосходит по ЖК-переносимости ибупрофен, напроксен и пироксикам [13].

При наличии у пациентов высокого риска кардиоваскулярных осложнений, НПВП следует применять в комбинации с препаратами, снижающими риск развития сосудистых тромбозов. Наиболее часто с этой целью используют Аспирин в низких дозах. Важно отметить, что некоторые НПВП, в частности ибупрофен, способны блокировать антиагрегантное действие низких доз Аспирина [14]. Этот феномен был подтвержден в ходе популяционного исследования, проведенного G. Singh. В данной работе был проведен анализ влияния различных НПВП на риск развития инфаркта миокарда у пациентов, принимающих низкие дозы Аспирина. Так, если у пациентов, получавших целекоксиб, риск этого осложнения снижался (отношение рисков (ОР) 1,12 без и 0,88 при приеме Аспирина), то среди принимавших ибупрофен ситуация оказалось иной: ОР 1,08 без и 1,2 при приеме Аспирина [15].

При АГ, ассоциированной с приемом НПВП, в качестве монотерапии предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов, поскольку есть четкие доказательства того, что НПВП не снижают их антигипертензивного эффекта. Препаратами выбора для лечения АГ у больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП, следует считать блокаторы кальциевых каналов (в частности, амлодипин). Чрезвычайно важное значение для снижения риска развития сосудистых катастроф имеет рациональный выбор НПВП у пациентов, страдающих АГ, особенно в тех случаях, когда повышение АД выявлено при обследовании, проводимом с целью диагностики причины появления боли, и антигипертензивная терапия была назначена впервые. Имеется ряд крупных исследований, показавших отсутствие или минимальный риск дестабилизации контролируемой АГ при использовании таких НПВП, как целекоксиб и напроксен [16]. Так, среди НПВП у больных с АГ следует отдавать предпочтение препаратам, в наименьшей степени влияющим на АД, таким как напроксен и целекоксиб.

Важнейшим фактором, влияющим на снижение частоты кардиологических осложнений, является эффективное и патогенетическое лечение хронической боли, что особенно важно при хронических воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника. Это положение было подтверждено данными S. Bernatsky и соавт. (2005 г.), которые показали положительное влияние активной терапии противовоспалительными препаратами на развитие сердечной недостаточности у больных ревматоидным артритом. Так, не следует избегать эффективной (фармакологической) обезболивающей терапии нуждающимся в ней пациентам, однако таким пациентам рекомендуется пристальное наблюдение, с учетом потенциальных рисков со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.

Литература

1. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2010.
2. Lanas A., Tornero J., Zamorano J. L. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs: the LOGICA study // Ann Rheum Dis. 2010, Aug; 69 (8): 1453–1458.
3. White W., Kent J., Taylor A. et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. 2002, 39 (4): 929–934.
4. Sowers J., White W., Pitt B. et al. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24?hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005, Jan 24; 165 (2): 161–168.
5. Solomon D. H., Schneeweiss S., Glynn R. J. et al. Relationship between Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Acute Myocardial Infarction in Older Adults // Circulation. 2004; 109: 2068–2073.
6. Silverstein F. E., Faich G., Goldstein J. L. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study // JAMA. 2000, Sep 13; 284 (10): 1247–1255.
7. Sowers J. R., White W. B., Pitt B. et al. Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24?hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005, Jan 24; 165 (2): 161–168.
8. Cannon C. P., Curtis S. P., FitzGerald G. A. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2006, Nov 18; 368 (9549): 1771–1781.
9. Circulation. 2003, 107, 405–409.
10. Circulation. 2003, 108, 2308–2311.
11. J. Polonia J. E. Pope Arch. Intern. Med., 1993: 153, 477–484.
12. Johnston A. G. et al. // Ann. Intern. Med., 1994: 121, 289–300.
13. McGettigan et al. // JAMA. 2006; Vol. 296, 13, 1633–1644.
14. Catella-Lawson et al. // NEJM. 2001, 345, 1809–1817.
15. Singh G. et al. // Ann. Rheum. Dis. 2006. V. 65. Suppl. II. P. 61.
16. White W. B., Kent J., Taylor A. et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. 2002; 39: 929–934.
17. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. 2006; (4): 45–50.

А. В. Родионов, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: avrodion@mail.ru