Клинико-фармакологические аспекты выбора витаминно-минерального комплекса у пациентов с артериальной гипертензией, получающих диуретики

В России лица пожилого и старческого возраста испытывают хронический дефицит микронутриентов (витаминов и минералов) в силу экономических причин и традиций питания. Длительный и глубокий дефицит витаминов и минеральных элементов ведет к снижению качества жизни и может явиться причиной развития тяжелых заболеваний.

Массовые обследования, регулярно проводимые лабораторией витаминов и минеральных веществ Института питания РАМН (Москва), свидетельствуют о широком распространении скрытых форм витаминной недостаточности — так называемых гиповитаминозов. При этих состояниях человек получает минимальные количества витаминов, достаточные, чтобы не развился тяжелый авитаминоз, но совершенно недостаточные для полного удовлетворения всех потребностей организма, оптимального осуществления всех связанных с витаминами жизненных процессов [1].

Недостаточная обеспеченность организма витаминами, характерная для большинства пожилых людей, которых лишь условно можно отнести к категории здоровых, усугубляется при наличии любого заболевания, в первую очередь при болезнях желудочно-кишечного тракта, печени и почек, когда имеет место нарушение всасывания и выведения витаминов [6].

Лекарственная терапия вносит дополнительный вклад в формирование витаминной недостаточности. Нарастающий дефицит витаминов, нарушая обмен веществ, усугубляет течение любых болезней, препятствует их успешному лечению [1–3].

С одной стороны, результаты клинико-фармакологических исследований показали, что применение препаратов-диуретиков у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к снижению уровня водорастворимых витаминов, в частности витаминов группы В, в плазме крови [4–6]. С другой стороны, есть данные, опубликованные в отечественной и зарубежной печати, подтверждающие, что комбинирование в одной таблетке некоторых витаминов и минералов также приводит к взаимному уменьшению их всасывания [1, 7]. Таким образом, выбор витаминно-минерального комплекса (ВМК) для профилактики гиповитаминоза у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, принимающих диуретические препараты, требует более тщательного подхода, основанного на данных клинико-фармакологических исследований.

В связи с этим было проведено изучение динамики уровня витаминов группы В (В₁, В₂, В₆) в плазме крови больных с впервые выявленной артериальной гипертензией (АГ) на фоне комплексной терапии с применением диуретиков в сочетании с ВМК, произведенным с учетом взаимодействия компонентов, в сравнении с группой пациентов с впервые выявленной АГ на фоне комплексной терапии с применением диуретиков в сочетании с однотаб­леточным ВМК, содержащим витамины В₁, В₂, В₆ в той же дозе. В качестве контрольной группы динамика уровня витаминов группы В была изуч��на у пациентов с впервые выявленной АГ на фоне комплексной терапии с применением диуретиков (без использования ВМК).

Материалы и методы

Характеристика пациентов, включенных в исследование

В исследование включено 45 пациентов: 15 пациентов получали гипотензивную терапию + БАД «Алфавит 50+» — 1-я группа; 15 пациентов получали гипотензивную терапию + однотаблеточный ВМК — 2-я группа; 15 пациентов получали только гипотензивную терапию — контрольная группа. Клиническая характеристика групп пациентов представлена в табл. 1.

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 52,4 ± 4,8 года. При этом статистически значимого различия в возрасте пациентов по группам выявлено не было. В исследовании приняли участие 24 женщины и 21 мужчина. У всех пациентов, включенных в исследование, диагностирована АГ II степени. В среднем по группе пациентов систолическое артериальное давление (САД) составило 167,3 ± 3,8 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) — 102,5 ± 5,6 мм рт. ст. Все пациенты, включенные в исследование, ранее гипотензивной терапии не получали. Среди пациентов, включенных в исследование, лица интеллектуального труда и служащие составили 73,3%, лица квалифицированного физического труда — 22,2%, лица неквалифицированного физического труда — 4,4%. Пациенты имели следующую сопутствующую патологию: хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение экзогенно-конституционального генеза, хронический гастрит, язвенная болезнь 12-перстной кишки, варикозное расширение вен нижних конечностей, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, сахарный диабет (СД) инсулинонезависимый, легкой и средней тяжести течения (табл. 1).

Всем включенным в исследование пациентам назначили медикаментозную терапию с применением диуретических лекарственных средств.

Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) + Гипотиазид 25 мг получали 16 (35,5%) пациентов: гипотензивная терапия + «Алфавит 50+» (1-я группа) — 5 (33,3%); гипотензивная терапия + однотаблеточный ВМК (2-я группа) — 6 (40%); гипотензивная терапия (3-я группа) — 5 (33,3%) пациентов.

Ингибитор АПФ + Гипотиазид 50 мг получали 17 (37,7%) пациентов: гипотензивная терапия + «Алфавит 50+» (1-я группа) — 6 (40%); гипотензивная терапия + однотаблеточный ВМК (2-я группа) — 6 (40%); гипотензивная терапия (3-я группа) — 5 (33,3%) пациентов.

Блокатор бета-адренорецепторов + Фуросемид 20 мг получали 2 (4,4%) пациента: 1 пациент из 1-й группы (гипотензивная терапия + «Алфавит 50+») и 1 пациент из 3-й группы (только гипотензивная терапия).

Энап-Н был применен для лекарственной терапии у 10 (22,2%) пациентов: у 3 (20%) пациентов 1-й группы (гипотензивная терапия + «Алфавит 50+»); у 3 (20%) пациентов 2-й группы (гипотензивная терапия + однотаблеточный ВМК), а также у 4 (26,4%) пациентов 3-й группы (гипотензивная терапия).

Исследуемые ВМК и режим их дозирования

В течение 2 недель после рандомизации пациенты 1-й и 2-й групп, наряду с антигипертензивной терапией, получали «Алфавит 50+» или однотаблеточный ВМК соответственно. «Алфавит 50+» — комбинированный препарат витаминов и минералов, состоящий из 3 таблеток (табл. 2). Витамины и минералы разделены на 3 таблетки с учетом их взаимодействий в процессе всасывания и участия в биохимических процессах. Пациенты 1-й группы принимали «Алфавит 50+» по 1 таблетке каждого вида в день во время еды, в любой последовательности, например: таблетку № 1 за завтраком, таблетку № 2 за обедом, таблетку № 3 за ужином. Интервал между приемом таблеток — 4–6 часов. Пациенты 2-й группы принимали однотаблеточный ВМК по 1 таблетке 1 раз в день. Состав однотаблеточного ВМК представлен в табл. 3.

Метод определения витаминов группы В в плазме крови

Количественное определение витаминов группы В (тиамин (В₁), рибофлавин (В₂), пиридоксин (В₆)) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, прибор фирмы Shimadzu (LC-6 A, детектор SPD-6А), колонка «Диасорб» — 130-С16Т (4 × 250 мм, 7 мкм), объем петли дозатора — 100 мкл. Элюирование проводили смесью метилового спирта с водой с различным соотношением компонентов и добавлением ион-парных реагентов. Скорость потока — 1 мл/мин. УФ-детектирование осуществляли при длине волны 254 нм [8].

Забор образцов для определения содержания эндогенного уровня витаминов В₁, В₂, В₆ производился натощак в 8 час 30 мин. Пробы отбирали в объеме 5 мл из локтевой вены. Для определения концентрации витаминов группы В образцы центрифугировались, плазма отбиралась, замораживалась и хранилась при температуре –30 °C до проведения определения.

Изучалась равновесная концентрация витаминов в плазме крови пациентов через 2 недели лечения.

Результаты

До начала проведения медикаментозной терапии у всех пациентов определяли уровень витаминов В₁, В₂, В₆ в плазме крови. По всей группе обследованных пациентов уровень тиамина составил 27,8 ± 2,3 нг/мл, что ближе к нижней границе нормы. В каждой выделенной группе пациентов уровень тиамина до начала медикаментозной терапии был сопоставим с уровнем в среднем по группе (табл. 4).

За период наблюдения (2 недели) отмечено незначительное изменение уровня тиамина в среднем по всей группе пациентов с 27,8 ± 2,3 до 30,5 ± 2,8 нг/мл (на 9,7 Δ%). При этом в группе пациентов, принимавших только гипотензивную терапию, отмечено статистически значимое уменьшение уровня содержания тиамина с 28,9 ± 2,4 до 19,31 ± 3,3 нг/мл (на 33,2 Δ%; t = 2,35), что ниже уровня физиологической нормы; в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + БАД «Алфавит 50+», отмечено статистически значимое увеличение уровня тиамина в среднем по группе наблюдаемых пациентов с 26,4 ± 2,9 до 35,4 ± 3,2 нг/мл (на 34 Δ%; t = 2,09); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + однотаблеточный ВМК, также отмечено повышение уровня тиамина с 27,7 ± 4,1 до 35,8 ± 3,8 нг/мл (на 29,4 Δ%; t = 1,47), которое, однако, не явилось статистически значимым (рис.).

За период наблюдения отмечено незначительное изменение уровня рибофлавина в среднем по всей группе пациентов с 95,3 ± 8,7 до 98,2 ± 6,7 нг/мл (на 3,4 Δ%). При этом в группе пациентов, принимавших только гипотензивную терапию, отмечено значимое уменьшение уровня содержания рибофлавина с 100,7 ± 10,5 до 82,3 ± 7,4 нг/мл (на 18,3 Δ%; t = 1,5); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + БАД «Алфавит 50+», отмечено статистически незначимое увеличение уровня рибо­флавина в среднем по группе наблюдаемых пациентов с 90,5 ± 7,4 до 107,9 ± 7,3 нг/мл (на 19,2 Δ%; t = 1,7); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + однотаблеточный ВМК, также отмечено повышение уровня рибофлавина с 94,4 ± 8,7 до 103,4 ± 5,9 нг/мл (на 9,1 Δ%), которое не явилось статистически значимым (рис.).

За период наблюдения отмечено незначительное изменение уровня пиридоксина в среднем по всей группе пациентов с 15,4 ± 2,3 до 16,7 ± 1,9 нг/мл (на 8,4 Δ%). При этом в группе пациентов, принимавших только гипотензивную терапию, отмечено статистически значимое уменьшение уровня содержания пиридоксина (практически в 2 раза) с 16,7 ± 2,3 до 8,9 ± 1,4 нг/мл (на 46,7 Δ%; t = 2,8); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + БАД «Алфавит 50+», отмечено статистически значимое увеличение уровня пиридоксина в среднем по группе наблюдаемых пациентов с 14,8 ± 1,9 до 22,3 ± 2,5 нг/мл (на 50,7 Δ%; t = 2,02); в группе пациентов, принимавших гипотензивную терапию + однотаблеточный ВМК, также отмечено повышение уровня пиридоксина с 15,63 ± 2,2 до 18,8 ± 2,3 нг/мл (на 20,28 Δ%), которое не явилось статистически значимым (рис.).

Таким образом, в ходе данного исследования установлено, что у пациентов с впервые назначенной комбинированной терапией по поводу АГ, в состав которой входит диуретический компонент, в течение 2 недель наблюдается динамика уровня витаминов группы В: уменьшение уровня тиамина на 33,2 Δ%, уровня рибо­флавина — на 18,3 Δ%, уровня пиридоксина — на 46,7 Δ%. При этом отмечено снижение уровня тиамина в среднем по группе ниже границы физиологической нормы (19,31 ± 3,3 нг/мл, при нижней границе 22 нг/мл).

Добавление к комбинированной терапии ВМК позволяет удерживать физиологический уровень витаминов группы В в плазме крови. Назначение одновременно с комбинированной гипотензивной терапией БАД «Алфавит 50+» привело к повышению у пациентов уровня тиамина на 34 Δ% (однотаблеточный ВМК — на 29,4 Δ%), рибофлавина на 19,2 Δ% (однотаблеточный ВМК — на 9,1 Δ%), пиридоксина на 50,7 Δ% (однотаблеточный ВМК — на 20,28 Δ%) (табл. 5).

Обсуждение

Применение диуретической терапии приводит к вымыванию тиамина и рибофлавина из организма, что может усугубить течение заболевания у пациентов [5, 9].

Опубликованные данные отечественных и зарубежных исследователей показывают, что количество выведенных с мочой тиамина и рибофлавина возрастает с увеличением скорости диуреза и не зависит от того, чем вызван диурез — применением диуретика или нагрузкой объемом. При увеличении дозы Фуросемида с 5 до 20 мг средняя скорость диуреза достоверно возрастает, при этом также достоверно возрастает выведение как тиамина, так и рибофлавина [6].

В этих условиях при применении ВМК, содержащих витамины в физиологических дозах, для профилактики гиповитаминоза имеет значение учет взаимодействий компонентов для повышения количества всосавшегося активного вещества.

Для витаминных препаратов клинически значимым является фармацевтическое взаимодействие, которое в «твердых» лекарственных формах, хотя и выражено менее значительно, чем в жидких, но также имеет место. Так, например, тиамина гидрохлорид окисляется в присутствии рибофлавина с образованием тиохрома и хлорофлавина. При этом аскорбиновая кислота может в определенной степени предотвращать образование тиохрома, однако это может привести к еще большему образованию хлорофлавина. Взаимодействие между тиамином и рибофлавином усиливается под действием никотинамида [1].

Существуют данные о том, что тяжелые металлы (свинец, кадмий, железо, кобальт, медь, магний, никель) могут в определенной степени снижать стабильность витамина В₆. Даже незначительное количество ионов данных элементов оказывает каталитическое воздействие на окислительное разрушение многих витаминов. В случае с тиамином мощный каталитический эффект связан в основном с наличием меди, нежелательные эффекты других металлов слишком слабы по сравнению с медью. К тяжелым металлам чувствительны также рибофлавин и пиридоксина гидрохлорид [2].

Многочисленные клинико-экспериментальные наблюдения позволили утверждать, что межвитаминные взаимодействия проявляются и в организме человека. Рассматривая взаимодействие тиамина с пиридоксином, большинство авторов отмечают антагонистический характер взаимоотношений между этими витаминами [1].

Накопленные данные по взаимодействию витаминов привели к созданию качественно новых ВМК, в которых суточная доза принимаемых витаминов и элементов разделена на несколько таблеток. Состав каждой из таблеток укомплектован на основе сведений о положительном и отрицательном взаимодействии между компонентами в процессе их производства, хранения, усвоения в организме. Проведенное нами исследование подтвердило преимущество применения БАД «Алфавит 50+» по сравнению с однотаблеточным ВМК для поддержания физиологического уровня витаминов группы В у пациентов с АГ, получающих диуретическую терапию.

Литература

1. Тутельян В. А., Кукес В. Г., Фисенко В. П. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии / Под ред. В. А. Тутельяна. М.: Палея-М, 2001. 560 с.
2. Кукес В. Г. Клиническая фармакология: Учебник. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. С. 277–283.
3. Ших Е. В. Выведение тиамина и рибофлавина с мочой у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы на фоне терапии диуретическими препаратами // Клиническая медицина. 2002. № 7. С. 23–28.
4. Lubetsky A., Winaver J., Seligmann H. et al. Urinary thiamine excretion in the rat: effects of furosemide, other diuretics, and volume load // J. Lab. Clin. Med. 1999; 134 (3): 232–237.
5. Mydlik M., Derzsiova K., Zemberova E. Influence of water and sodium diuresis and furosemide on urinary excretion of vitamin B6, oxalic acid and vitamin C in chronic renal // Anal-Biochem. 2000; 15 (284): 93–98.
6. Rieck J., Halkin H., Almog S. et al. Urinary loss of thiamine is increased by low doses of furosemide in healthy volunteers // J. Lab. Clin. Med. 1999; 134 (3): 238–243.
7. Greb A., Bitsch R. Comparative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 36 (4): 216–221.
8. Lopez-Anaya A., Mayessohn M. G. Quantification of riboflavin, riboflavin-phosphate and flavin adanine dinnuuclleootide in plasma and urine by high performance liquid chromatography // Chromatogr. Biomed. Appl. 1987; 423: 105–113.
9. Shikh E. Tiamin excretion depends upon diuresis on patients with congestive heart fail. Abstracts of the joint meeting of 5 rd Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. In ass. British J. of Clin. Pharm. Odense, Denmark, 2001; 345.

Е. В. Ших, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Махова, кандидат медицинских наук
Л. Ю. Гребенщикова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: chih@mail.ru