Клиническая оценка фармакологической активности препарата хондроитина сульфат

Остеоартроз (ОА) является самым частым ревматическим заболеванием, которое приводит к нарушению функциональной способности опорно-двигательного аппарата и существенному ухудшению качества жизни [1]. Это заболевание является результатом дегенеративного и репаративного процессов в тканях сустава и, прежде всего, гиалиновом хряще и субхондральной кости. В основе этого мультифакториального заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами и, прежде всего, в суставном хряще. При ОА патологический процесс локализуется и в других тканях сустава, в частности, синовиальной оболочке, суставной капсуле, внутрисуставных связках и околосуставных мышцах, что и обеспечивает полиморфную картину этого заболевания. Особое положение в этом ряду занимает субхондральная кость. Некоторые авторы полагают, что изменения в субхондральной пластинке развиваются уже на начальной стадии развития ОА и что в патогенезе этого заболевания данные девиации имеют не меньшее значение, чем изменения в гиалиновом хряще. Репаративный процесс в субхондральной кости рассматривается как независимый предиктор прогрессирования ОА.

Хотя ОА рассматривается в качестве основного дегенеративного заболевания суставов, для него характерно персистирующее воспаление, приводящее к развитию вторичного рецидивирующего синовита, хондрита, остеита и воспаления периартикулярных мягких тканей. Это воспаление способствует прогрессированию морфологических изменений, в том числе структурных изменений гиалинового хряща. Несомненно, эффективность проводимых терапевтических мероприятий при ОА во многом связана с подавлением воспалительного процесса в тканях сустава.

Распространенность ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей увеличивается с возрастом, и более высокой она является у женщин по сравнению с мужчинами. Поскольку в мире стремительно возрастает доля людей старшего возраста, ОА становится все более серьезной социально-экономической проблемой. После 60–70 лет в той или иной степени это заболевание развивается практически у всех людей и примерно у половины из них выявляется его клиническая симптоматика. Распространенность ОА неуклонно растет, что связано с увеличением продолжительности жизни населения. Это заболевание непосредственно не влияет на жизненный прогноз, но является одной из основных причин временной и стойкой потери трудоспособности, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца. По данным ВОЗ, только ОА коленных суставов находится на четвертом месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на восьмом — у мужчин.

ОА по своей природе является гетерогенным заболеванием, что находит свое выражение, прежде всего, в преимущественной локализации патологического процесса и различных факторах риска, ведущих к его развитию. Субтипы ОА характеризуются особенностями клинической картины, своим течением и прогнозом и своими факторами риска, которые определяют не только развитие заболевания, но и темпы его прогрессирования. Наибольшее значение имеет ОА коленного сустава, который встречается чаще других локализаций этого патологического процесса. В одном из последних крупных исследований по эпидемиологии ОА в Европе — Zoetermeer Community Servey — распространенность ОА коленного сустава по рентгенологическим критериям составила 14100/100000 у мужчин и 22800/100000 — у женщин свыше 45 лет [2]. Что же касается распространенности ОА тазобедренного сустава, то она существенно ниже. Например, в Швеции распространенность коксартроза составляет 1945/100000 у мужчин и 2305/100000 — у женщин свыше 45 лет. Интересно, что клиническая симптоматика ОА наблюдается существенно реже, чем рентгенологическая, поэтому в распознавании этого заболевания имеет значение комплексная оценка клинико-инструментальной картины заболевания.

Патогенез первичного ОА во многом определен. В развитии и прогрессировании этого заболевания принимают участие несколько факторов, включая иммунологические, биохимические и генетические. Облигатной чертой ОА является дегенерация суставного (гиалинового) хряща с уменьшением его объема, в основе которой лежит недостаточный синтез хондроцитами полноценных протеогликанов — основных составляющих патологических нарушений при этом заболевании. В реализации этих изменений участвуют как клеточные факторы, так и растворимые медиаторы [3, 4]. К клеточным факторам относятся хондроциты гиалинового хряща, остеоциты и остеобласты субхондральной кости, синовиоциты и мононуклеарные клетки синовиальной оболочки. Растворимые медиаторы вырабатываются хондроцитами, а также синовиоцитами и инфильтрирующими мононуклеарными клетками. Они включают провоспалительные цитокины, протеиназы, оксид азота и липидные медиаторы (лептин, адипонектин, вистатин, резистин). Адипокины являются новым классом растворимых медиаторов, участвующих в деградации хряща. Субхондральные остеобласты также способны продуцировать растворимые медиаторы, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), трансформирующий фактор роста бета (TGF- бета), интерлейкин (ИЛ) 6, липидные медиаторы, протеиназы, фибронектин и нейропептиды. Большое значение в развитии патологических изменений при ОА принадлежит биомеханическим нарушениям. Механический стресс приводит к активации интегрин рецептора (механорецептора), экспрессии митоген-активированного белка — киназы (MAPK) и ядерного фактора — каппа-би (NF-kB) [4].

В настоящее время расшифрованы молекулярные основы развития ОА. При этом заболевании наблюдается повышение экспрессии металлопротеиназ, включая коллагеназу и стромелизин, других протеаз, ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа, циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и оксида азота. Эти изменения приводят к развитию воспаления в тканях сустава и, прежде всего, к синовиту. С другой стороны, происходит уменьшение экспрессии TGF-бета, рецепторов к этому фактору, содержания протеогликанов в гиалиновом хряще, коллагена, особенно 2-го типа, ингибитора плазминогена-1, а также снижение концентрации тканевых ингибиторов металлопротеиназ, что ведет к дегенерации хряща. Течение ОА в основном и определяется сочетанием этих двух процессов [5]. Однако ведущее значение, по-видимому, принадлежит воспалению.

Проведение эффективной терапии ОА представляет трудную задачу, что связано с хроническим и неуклонно прогрессирующим течением этого заболевания. Но следует делать все возможное, чтобы изменить такое течение ОА и предупредить серьезные структурные изменения в тканях сустава. Такая цель требует проведения комплексной и длительной, практически постоянной, терапии, воздействующей на основные звенья развития и прогрессирования данного заболевания. Основными направлениями лечения являются:

а) устранение внешних причин, способствующих развитию ОА и его прогрессированию;

б) воздействие на проявления реактивного артрита или сопутствующих периартритов, что предусматривает назначение противовоспалительной терапии;
в) влияние на обмен суставного хряща, т. е. проведение симптом-модифицирующей терапии медленного действия (противоартрозной) терапии;
г) восстановление функции пораженных суставов, предусматривающее применение большого спектра реабилитационных мероприятий, включая и методы хирургической коррекции.

Медикаментозные препараты, используемые в терапии ОА, делятся на две основные группы: симптом-модифицирующие и структурно-модифицирующие. К первым относятся нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), анальгетики (простые и опиоидные), миорелаксанты, а также глюкокортикоиды, которые при этом заболевании применяются только внутрисуставно, причем не более 3–4 введений в один сустав на протяжении 1 года. Иногда их применяют периартикулярно, например, при синдроме «гусиной лапки». Что же касается структурно-модифицирующих (базисных, хондропротективных, хондромодулирующих, противоартрозных, симптоматических медленнодействующих) препаратов, то они способны контролировать течение заболевания, стабилизировать или приводить к обратному развитию имеющиеся изменения в тканях сустава путем коррекции нарушенного метаболизма гиалинового хряща. Если первая группа препаратов направлена на купирование боли в суставах или значительное уменьшение их интенсивности, а также восстановление функции опорно-двигательного аппарата, то вторая — на замедление темпов прогрессирования заболевания, стабилизацию структурных изменений в гиалиновом хряще, а также профилактику изменений в непораженном суставе, что, по существу, и составляет основное содержание вторичной профилактики ОА.

Как известно, основу лечения больных ОА представляют именно симптоматические препараты (противоартрозные) медленного действия. Они способны стимулировать хондробласты к синтезу макромолекул межуточного вещества гиалинового хряща, в частности протеогликанов и коллагеновых волокон. Они снижают активность металлопротеиназ (фосфолипазы А2, коллагеназы, стромелизина) и провоспалительных цитокинов, что способствует уменьшению активности воспаления в тканях сустава. Помимо этого, они активируют анаболические процессы в матриксе хряща и создают предпосылки для формирования устойчивого хряща. Препараты этой группы увеличивают резистентность хондробластов и хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов и к большинству стандартных НПВП. В последнее время выявлен молекулярный механизм действия некоторых хондропротективных препаратов, который заключается в их влиянии на фактор активации провоспалительных генов — NF-kB. В результате такого влияния уменьшается экспрессия провоспалительных генов (ИЛ-1, ФНО-альфа) и снижается синтез белков, участвующих в воспалительном каскаде деградации хряща, включая ЦОГ-2 и металлопротеиназы.

Для базисной терапии ОА предложено большое количество различных препаратов. Наиболее широкое применение нашли так называемые структурные аналоги хряща, к которым относятся хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат и глюкозамин гидро­хлорид.

Структум — оригинальный хондроитина сульфат (Франция) — является сульфатированным глюкозамингликаном, состоящим из цепей альтернирующих сахаров (N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты). Он является одним из основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса хряща и входит в состав протеогликановых комплексов основного вещества хрящевой ткани. Благодаря наличию карбоксильной и сульфатной групп гликозаминогликаны и, в частности, хондроитин сульфат обладают выраженной гидрофильностью, а это, в свою очередь, способствует нормальному функционированию хряща и сохранению им эластических свойств. Хондроитина сульфат имеет тропность к суставному хрящу и при приеме внутрь в высоких концентрациях накапливается в синовиальной жидкости.

Уровень доказательности лечебного действия хондроитина сульфата, как и глюкозамина, является наиболее высоким среди препаратов с хондропротективной активностью (1А), что нашло свое отображение в рекомендациях Международного общества по исследованию остеоартроза (OARSI) 2008, 2010 гг. [6, 7]. Структурно-модифицирующее (хондропротективное) действие препарата связывают с повышением вязкости синовиальной жидкости, повышением синтеза эндогенной гиалуроновой кислоты, а также с влиянием на метаболизм гиалинового хряща, которое проявляется в стимуляции синтеза протеогликанов, ингибиции энзимов деструкции хряща металлопротеиназ — 3, 9, 13, 14, эластазы, катепсина-бета, ингибиции медиаторов воспаления — ИЛ-1, ЦОГ-2, простагландина Е2 (ПГЕ2), NF-kB, снижении апоптоза, концентрации оксида азота и свободных радикалов [8].

Фармакологическая активность хондроитина сульфата [3, 5, 8]:

• разрешение или уменьшение симптомов ОА (противовоспалительный эффект, боль, функциональная способность);
• активация анаболических процессов в гиалиновом хряще (стимуляция синтеза протеогликанов и коллагена, влияние на тканевые ингибиторы матриксных протеиназ);
• повышение синтеза эндогенной гиалуроновой кислоты и увеличение ее концентрации в синовиальной жидкости;
• подавление апоптоза хондроцитов (ингибиция индуцируемой нуклеоитидной транслокации NF-kB);
• подавление синтеза энзимов деструкции хряща (металлопротеиназы 3, 9, 13, 14; катепсина-бета, лейкоцитарной эластазы);
• улучшение микроциркуляции субхондральной кости и синовиальной ткани;
• противовоспалительная активность (ингибиция медиаторов воспаления: ИЛ-1, ЦОГ-2, ПГЕ2, NF-kB, стимуляция хемотаксиса и фагоцитоза, антиген-индуцируемой продукции IgG1 и IgE);
• повышение вязкости синовиальной жидкости;
• ингибирование синтеза оксида азота и свободных радикалов.

Фармакологическая активность хондроитина сульфата (Структума) подтверждена многочисленными исследованиями. Симптом-модифицирующий его эффект нашел обоснование в двух крупных метаанализах. Leeb B. F. et al. (2000) провели метаанализ 7 рандомизированных контролируемых исследований, основанных на изучении 703 больных гонартрозом, при этом 372 больных лечились хондроитина сульфатом и 331 — принимали плацебо [9]. Длительность терапии колебалась от трех до 12 мес, а доза препарата — от 800 до 2000 мг/сут. Эффективность хондроитина сульфата оказалась достоверно выше по сравнению с плацебо по таким показателям, как боль по ВАШ, индекс Лекена и глобальная оценка результатов лечения по мнению больного. Переносимость препарата оказалась такой же хорошей, как и плацебо. Нежелательные явления чаще всего включали боли в животе (у 18 из 349 больных) и диарею (у 7 больных).

В другом метаанализе анализировались результаты симптоматического эффекта хондроитина сульфата на основании 15 рандомизированных контролируемых исследований за период с 1966 по 1999 гг., в котором участвовало 404 больных ОА с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов. Было выявлено достоверное влияние препарата по сравнению с плацебо на болевой синдром, функциональный индекс Лекена, потребность в НПВП и анальгетиках [10].

При 6-месячном лечении Структумом 97 больных гонартрозом и коксартрозом пожилого возраста доказано его анальгетическое и противовоспалительное действие [11]. Наиболее выраженное анальгетическое действие отмечено в отношении боли при ходьбе и, в меньшей степени, боли в покое. Эффективность препарата оказалась наиболее выраженной у больных с 1-й и 2-й стадией гонартроза, что позволило снизить суточную потребность в НПВП на 50% и 19% соответственно. Структум значимо влиял на функциональный индекс Лекена.

Наибольший интерес представляет крупное открытое рандомизированное многоцентровое (участвовало 11 центров в различных городах Российской Федерации) клиническое исследование 555 больных с гонартрозом, из них 192 — принимали Структум и НПВП и 363 — составили контрольную группу, которые получали назначенную ранее суточную дозу НПВП [12, 13]. Структум принимали в течение 6 месяцев. В целом клиническое улучшение зарегистрировано у 90% больных с гонартрозом и такое же с коксартрозом. Эффект проявлялся в достоверном уменьшении боли. Улучшение функциональной способности спустя 6 месяцев лечения в 2–2,5 раза по индексу Лекана. У больных гонартрозом к концу лечения суточная потребность в НПВП уменьшилась в 5,7 раза и коксартрозом — в 4,6 раза, чего не наблюдалось в контрольной группе. Отмечена хорошая переносимость Структума у 97,9% больных. На фоне приема Структума и последующих 6 месяцев наблюдения выявлено благоприятное течение ОА, при этом число обострений уменьшилось в 2 раза, число госпитализаций — более чем в 3 раза, число амбулаторных обращений — в 8 раз. Частота обострений артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца оказалась ниже, чем в контрольной группе, что, вероятно, связано как с уменьшением болей в суставах, так и с меньшей суточной потребностью в НПВП на фоне приема симптоматического препарата медленного действия.

Структурно-модифицирующий эффект этого препарата доказан как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. Uebelhart D. et al. (2004) в рандомизированном, двойном слепом, мультицентровом, плацебо-контролируемом исследовании у больных гонартрозом оценивали эффективность и переносимость двух курсов терапии оральным хондроитином по 3 месяца на протяжении 1 года [14]. К концу наблюдения альгофункциональный индекс Лекена уменьшился в основной группе на 36% и в контрольной — на 23%. К концу года отмечалось дальнейшее сужение суставной щели у больных, которые принимали плацебо, чего не наблюдалось на фоне терапии хондроитином. Аналогичный эффект хондроитина сульфата продемонстрирован и в исследовании Wildi c cоавт. [15]. В этом рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании определяли магнитно-резонансной томографией (МРТ) объем гиалинового хряща, повреждение костного мозга и толщину синовиальной мембраны после 6-месячного лечения хондроитина сульфатом. МРТ проводили спустя 6 и 12 месяцев от начала терапии. Уже после 6 месяцев лечения наблюдалось достоверное увеличение объема гиалинового хряща в латеральном отделе коленного сустава, а также нормализация изменений в костном мозге. Однако выявленные изменения не ассоциировались с клиническими данными и, прежде всего, с интенсивностью болей в суставах.

В рандомизированном исследовании STOPP Каhan A. и соавт. (2009) оценивали прогрессирование гонартроза при лечении хондроитина сульфатом [16]. В исследование включили 622 больных, которые принимали хондроитина сульфат (основная группа) или плацебо (контрольная группа) в течение двух лет. В основной группе зарегистрировано менее выраженное сужение суставной щели по сравнению с контрольной (-0,07 и 0,31 мм соответственно, р < 0,0005) и меньше было больных с рентгенологическим прогрессированием ≥ 0,25 мм по сравнению с плацебо (28% и 41% соответственно, р < 0,0005). Это исследование также показало высокую анальгетическую активность препарата по сравнению с плацебо (р < 0,001). Не было выявлено различий в частоте и выраженности нежелательных явлений в основной и контрольной группах.

Известны и другие свойства фармакологической активности хондроитина сульфата. В настоящее время обсуждается влияние малых фрагментов хондроитина сульфата на прогрессирование болезни Альцгеймера, развитие атеросклероза аорты и высыпания плантарного псориаза [17]. Однако эти данные для своего доказательства требуют дальнейшего изучения.

В 2008 г. Hochberg и соавт. опубликовали результаты систематического обзора и метаанализа всех доступных рандомизированных исследований, в которых оценивалось влияние принимаемого внутрь хондроитина сульфата на скорость изменения ширины суставной щели [18]. Данные этого метаанализа доказывают наличие статистически достоверного структурно-модифицирующего эффекта этого препарата. Позже был проведен обновленный метаанализ, в который вошли ранее неопубликованные исследования, длительность которых была не менее 2 лет [19]. Оценивались структурные изменения на фоне терапии хондроитина сульфатом, причем использовали цифровые рентгеновские снимки с компьютерным определением ширины суставной щели, что уменьшало ошибку измерения и повышало его точность. Проведенный обновленный метаанализ включал данные более 1000 пациентов с клиническими и рентгенографическими проявлениями ОА коленного сустава. Применение хондроитина сульфата в дозе 800 мг/сут внутрь в течение двух лет замедляло скорость сужения суставной щели у больных гонартрозом с клинико-инструментальными проявлениями. Среднее различие в отдельных исследованиях до и после лечения хондроитином составило 0,13 мм (0,06–0,19).

Таким образом, хондроитина сульфат (Структум) обладает, с одной стороны, симптом-модифицирующим эффектом, способствуя уменьшению суставной боли и нормализации функционального состояния опорно-двигательного аппарата, а с другой стороны, выраженным структурно-модифицирующим эффектом, который проявляется в уменьшении потери гиалинового хряща, что доказано на основании измерения ширины суставной щели высокочувствительными методами. Хондроитина сульфат (Структум) обладает хорошей переносимостью и не приводит к серьезным нежелательным явлениям. Представленные данные позволяют рассматривать этот препарат с позиций доказательной медицины для лечения больных ОА, что и преду­смотрено отечественными (Ассоциация ревматологов России) и международными рекомендациями (Международное общество по изучению остеоартроза (OARSI), Европейская противоревматическая лига (EULAR)).

Литература

1. Lawrence R. C., Felson D. T., Helmick C. G. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States: Part II // Arthritis Rheum. 2007; 58: 26–35.
2. Eular Compendium on Rheumatic Disease. Ed. J. W. J. Bijsma // BMJ. 2009. 824 p.
3. Martel-Pelletier J., Pelletier J.-P. Inflammatory Factors Involved in Osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press 2007; 3–13.
4. Kraus V. B. Do biochemical markers have a role in osteoarthritis diagnosis and treatment? // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006; 20: 69–80.
5. Smith R. L. Mechanical Loading Effects on Articular Cartilage Matrix Metabolism and Osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press, 2007; 14–30.
6. Zhang W., Moskowitz R. W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthrosis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines // Osteoarthrosis Cartilage. 2008; 16: 137–162.
7. Zhang W., Nuki G., Moskowitz R. W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee Osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18: 476–499.
8. Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis — Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents // Curr Med Chem. 2005; 4: 221–234.
9. Leeb B. F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J. S. A Metaanalysis of Chondroitin Sulphate in the Treatment of Osteoarthritis // J Rheumatol. 2000; 27: 205–211.
10. McAlindon T. E., LaValley M. P., Gulin J. P., Felson D. T. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis // JAMA. 2000; 283 (11): 1469–1475.
11. Лазебник Л. Б., Дроздов В. Н. Эффективность хондроитинсульфата при лечении гонартроза и коксартроза у больных пожилого возраста // Терархив. 2005; 8: 64–69.
12. Алексеева Л. И., Архангельская Г. С., Давыдова А. Ф. и др. Отдаленные результаты применения Структума (по материалам многоцентрового исследования) // Тер. архив. 2003; 9: 82–86.
13. Чичасова Н. В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенентическое действие и клиническая эффективность // РМЖ. 2009; 17 (3): 1–8.
14. Uebelhart D., Malaise V., Marcolongo R. et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondriitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo // Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12: 269.
15. Wildi L. M., Raynauld J. P., Martel-Pellttier J. et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesion in knee osteoarthrosis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomized, double-blend, placebo controlled pilot study using MRI // Ann Rheum Dis. 2011; 39: 982–989.
16. Кahan A. et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: The study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2009; 60 (2): 524–533.
17. Du Souich P. Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of chondroitin sulphate // European Musculoskeletal Review. 2009; 4 (2): 8–10.
18. Hochberg M. C., Zhan M., Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate // Curr Med Res Opin. 2008; 24: 3029–3035.
19. Hochberg M. C. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trils of 2-year duration // Osteoarthritis Cartilage. 2010; S1. ISSN 1063–4584.

---

В. В. Бадокин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: vbadokin@yandex.ru