Целесообразность интерферонотерапии при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей

Рецидивирующая инфекция (РИ) нижних мочевых путей (НМП) у женщин является одной из главных и обсуждаемых проблем современной урологии [2]. Обусловлено данное обстоятельство высокой частотой рецидивов данного заболевания [6]. При этом РИ представляет собой осложненную инфекцию, возникающую на фоне анатомических, функциональных, гормональных и дисбиотических нарушений организма.

Конечно, немаловажное значение в развитии РИ принадлежит и различным микроорганизмам с доминированием условно-патогенной микрофлоры.

Доказанными бактериальными агентами этиологической структуры РИ являются грамотрицательные микроорганизмы, преимущественно представители семейства Enterobacteriaceae, в частности Escherichia coli, некоторые штаммы Klebsiella spp., Serratia spp., Enterobacter spp. и неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОП) [5–7]. В последние годы появились работы, в которых указывается на тенденцию смещения этиологической структуры в сторону грампозитивной флоры, в частности, коагулазоотрицательных стафилококков (КОС). Кроме того, выполнен ряд исследований, указывающих на причастность неклостридиально-анаэробных бактерий к генезу развития РИ [4, 5].

Однако не все виды микробов в мочевых путях одинаково вирулентны. Вирулентные штаммы бактерий имеют специальные механизмы, определяющие их патогенные свойства, среди которых одним из важнейших в генезе развития РИ является адгезия.

Бактериальная адгезия по мнению многих авторов является основным моментом в колонизации тканевых поверхностей организма хозяина [6]. Кроме того, бактериальная адгезия не только способствует колонизации микроорганизмов, но благоприятствует инвазии бактерий в стенку мочевого пузыря. Важным для адгезивной активности микроорганизмов являются: нарушения проницаемости или продукции мукополисахаридной субстанции, нарушения кровообращения стенки мочевого пузыря, наличие готовых рецепторов для взаимодействия с рецепторами микроорганизма и снижение защитных механизмов стенки мочевого пузыря. Чем больше нарушены местные и общие защитные механизмы организма человека, тем большим патогенным потенциалом могут обладать бактериальные агенты.

Таким образом, выраженность воспалительного процесса зависит от состояния местного и общего иммунитета, как специфического, так и неспецифического. Патологические изменения иммунной системы являются одной из вероятных причин, приводящих к хроническому течению и рецидивированию воспалительного процесса.

Стандартная терапия инфекций НМП обычно включает антибактериальные препараты. Но ни один из антибиотиков не обеспечивает защиты от РИ при нарушении защитных механизмов мочевых путей.

Известно, что слизистая оболочка мочевого пузыря обладает бактерицидной активностью. Доказано это, прежде всего, по отношению к представителям семейства Enterobacteriaceae, нарушающим выработку специфических мукополисахаридов и секреторного IgA [1]. Кроме того, при длительно текущем воспалительном процессе страдает продукция секреторных ингибиторов бактериальной адгезии, к которым относятся низкомолекулярные олигосахариды, лактоферрин, а также Тамм–Хорсфелл-протеин (ТХП) — гликопротеин, синтезируемый клетками канальцевого эпителия восходящей части петли Генле и извитых дистальных канальцев и секретируемый в мочу. ТХП находится как на поверхности эпителиальных клеток, так и в растворимой форме в моче. ТХП ингибирует адгезию E. coli 1-го типа и E. coli, несущих S-фимбрии [7, 8].

К хронизации инфекции в значительной степени приводят также факторы персистенции (ФП) уропатогенных штаммов. К ним относятся антиинтерфероновая, антилизоцимная, антикомплементарная активности.

Кроме того, многократная антибактериальная терапия способствует формированию новых клонов бактериальных штаммов за счет передачи генов, ответственных за экспрессию факторов патогенности.

Нарушать этапы иммунологической защиты, помимо ФП-бактерий, могут некоторые антибактериальные препараты, которые традиционно используются для лечения инфекций НМП. Поэтому иногда возникает необходимость при наличии РИ использовать альтернативные подходы лечения.

В частности, важнейшим звеном патогенетической терапии РИ мочевых путей, способной предотвратить хронизацию воспаления, признается иммуномодулирующая терапия [8]. В ее задачи входит стимуляция фагоцитарной активности, нормализация баланса Т-клеточного звена иммунитета, стимуляция интерферонообразования и синтеза неспецифических факторов защиты. Поэтому в последние годы появился ряд публикаций, доказывающих преимущества иммуномодулирующей терапии [9]. Включение интерферона в комплексное лечение инфекций мочевой системы обусловлено тем, что персистирующая бактериальная инфекция повреждает клетки уроэпителия и препятствует синтезу собственных интерферонов. Из трех идентифицированных видов интерферона человека — интерферон альфа, бета и гамма — в терапии латентных форм инфекций НМП используются препараты интерферона альфа. Среди них наиболее известен Виферон®, комплексный препарат, содержащий интерферон альфа 2b, токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Он оказывает противовирусное, антибактериальное и антипролиферативное действие. Непосредственное влияние препарата Виферон® на иммунную систему проявляется активацией естественных киллеров, Т-хелперов, увеличением числа цитотоксических Т-лимфоцитов и усилением дифференцировки В-лимфоцитов. Токоферол и аскорбиновая кислота в составе Виферона®, как известно, являются компонентами антиоксидантной системы и оказывают мембраностабилизирующее действие, способствуют регенерации тканей, улучшают тканевое дыхание. Данные обстоятельства позволяют использовать интерфероны, когда при нарушении проницаемости мукополисахаридной субстанции мочевого пузыря необходима антиоксидантная и регенеративная активность для снижения процессов воспаления в стенке мочевого пузыря. Показано, что ректальное введение интерферона альфа 2b обеспечивает более длительную циркуляцию его в крови, чем при внутримышечном и внутривенном введении.

Материалы и методы. Обследованы 64 женщины с подтвержденным хроническим бактериальным циститом без анатомо-физиологических нарушений мочевых путей. Возраст обследованных пациенток колебался от 27 до 54 лет. Обследование основывалось на данных клинического, лабораторного, бактериологического исследований, консультации гинеколога, при необходимости соскоба уретры и влагалища для проведения полимеразной цепной реакции с целью исключения инфекции, передающейся половым путем. Посевы мочи и определение степени бактериурии проводили по общепринятым методикам, используя аэробную и анаэробную техники культивирования. Идентификацию выделенных штаммов микроорганизмов проводили по морфологическим, тинкториальным, культуральным, биохимическим свойствам. Чувствительность выделенных микроорганизмов определяли к 36 антибактериальным препаратам [3].

В качестве патогенетической терапии 34 женщины (1-я группа) получали антибактериальную терапию в объеме однократного приема Фосфомицин трометамола (Монурал) в дозе 3 г, а 30 женщинам (2-я группа) проводили терапию антибиотиком Фосфомицин трометамол в той же дозировке в сочетании с интерферонами (Виферон®, суппозитории ректальные 1 000 000 МЕ). Виферон® (рекомбинантный интерферон альфа 2b в сочетании с антиоксидантами) назначали по 1 000 000 МЕ per rectum 2 раза в сутки, с интервалом 12 часов в течение 20 дней.

Результаты. Рандомизация групп показала их сопоставимость по возрасту, анамнезу и клиническим проявлениям.

Средняя длительность заболевания в обеих группах более 7 лет.

Все пациентки ранее неоднократно принимали антибактериальные препараты различных химических групп при очередном рецидиве инфекции мочевых путей.

40,6% женщин при первых симптомах заболевания самостоятельно принимали антибиотики без консультации врача и лабораторных исследований мочи.

Симптомы, регистрированные у пациенток в обеих группах: боль, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, гематурия (табл. 2).

Ведущим симптомом у всех обследованных пациенток являлась боль. Для анализа интенсивности и выраженности боли мы использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), предлагали оценить пациенткам интенсивность болей по 5-балльной системе: 4 — очень интенсивные боли, 3 — интенсивные, 2 — умеренные, 1 — слабо выраженные, 0 — отсутствие болей (табл. 3).

Лейкоцитурия была зарегистрирована у всех пациенток. Показатель < 50х* (менее 50 лейкоцитов в поле зрения) был выявлен в 1-й группе у 9 (26,5%) пациенток и у пациенток 2-й группы 7 (23,3%) случаев, показатель ≥ 50х* (более 50 лейкоцитов в поле зрения) был диагностирован у 12 (35,3%) в 1-й группе пациенток и у 4 (13,3%) у пациенток 2-й группы. Воспалительная реакция, при которой подсчет лейкоцитов был невозможен, отмечена у 13 (38,2%) пациенток 1-й группы и у 19 (63,4%) пациенток 2-й группы. Гематурия имела место у 26,4% женщин 1-й группы и у 40% женщин во 2-й группе.

При культуральном исследовании в 94% случаев из мочи была выделена бактериальная микст-инфекция, обусловленная как факультативно-анаэробными, так и неклостридиально-анаэробными бактериями. Средний показатель обсемененности мочи составил 10⁶ КОЕ/мл.

Между первой и второй группой наблюдали статистически значимые различия после лечения. У подавляющего большинства женщин 1-й группы на фоне терапии фосфомицином был достигнут быстрый клинический эффект. Так, у 18 (53%) пациенток он характеризовался полным исчезновением основных симптомов острого цистита на 3–5 день лечения, у 5 (11,7%) пациенток — на 7-й день лечения, хотя у 7 (23,5%) пациенток сохранялась клиническая и лабораторная картина острого цистита, что требовало повторного назначения фосфомицина на 10-й день лечения. После повторного назначения препарата было достигнуто клиническое улучшение — исчезновение симптомов заболевания и отсутствие потребности в дополнительном назначении антибактериальных препаратов, что отмечено у 4 (17,6%) пациенток. Однако 3 женщинам потребовалась длительная антибактериальная терапия со сменой антибактериального препарата.

Во второй группе на фоне терапии Фосфомицин трометамол + Виферон® (суппозитории ректальные 100 000 МЕ) во всех случаях отмечали регрессию клинических и лабораторных показателей на 5-й день лечения. Но полное купирование симптомов острого цистита зафиксировано на 6-й день лечения у 27 (90%) пациенток, а у 3 (10%) пациенток к 15-му дню лечения после повторного назначения Фосфомицина трометамола.

Эффективность проведенной терапии оценивали через 1, 3, 6 и 12 месяцев.

При оценке эффективности лечения в течение 12 месяцев, рецидив инфекции отмечен через 3 месяца у 6% пациенток 1-й группы. Через 6 месяцев повторное лечение назначалось 17,1% женщин 1-й группы, против 6,6% пациенток 2-й группы соответственно. Рецидив заболевания через 12 месяцев регистрировали в 35,3% случаев у пациенток 1-й группы, тогда как во 2-й группе данный показатель составил 10%, что указывает на достоверно более высокую эффективность сочетания антибактериальных препаратов с интерферонами, в частности с препаратом Виферон®, при лечении РИ нижних мочевых путей (рис.).

Обсуждение

Анализ анамнестических данных выявил, что все обследованные женщины на фоне проводимой антибактериальной терапии в течение года отмечали рецидив заболевания. Использование антибиотиков различных групп не снизил процент рецидива. Также было выявлено, что некоторые обследованные женщины самостоятельно принимали антибактериальные препараты без выполнения бактериологического анализа мочи, а нерациональное использование антибиотиков приводило к развитию резистентности и депрессии иммунной системы.

Кроме того, в 94% случаев была выявлена микст-инфекция, сочетающая ассоциацию микроорганизмов различных бактериальных групп, обладающих множественной антибактериальной чувствительностью.

Следовательно, оправданным является применение для лечения или профилактики РИ альтернативных подходов к лечению, среди которых более обоснованным и доказанным на сегодняшний день является иммунотерапия. Учитывая способность интерферона увеличивать продукцию иммуноглобулинов, фагоцитарную активность макрофагов, подавлять размножение бактерий, было оправданным использование интерферона в лечении РИ НМП.

При использовании интерферона в сочетании с антибиотиками при лечении РИ рецидив заболевания в течение 12 месяцев был зарегистрирован лишь у 10% обследованных пациенток.

Выводы

При РИ мочевых путей нарушаются различные иммунологические звенья защиты стенки мочевого пузыря.

Терапия, сочетающая иммуномодуляторы и антибиотики, позволяет достичь быстрого клинического и лабораторного эффекта у женщин с РИ НМП.

Полученные данные требуют дальнейшего изучения вопроса применения интерферонов для лечения РИ НМП.

Литература

1. Злушко Е. Н., Белозеров Е. С., Минин Ю. А. Клиническая иммунология. СПб: Питер, 2001.
2. Лоран О. Б., Петров С. Б., Переверзев Т. С., Синякова Л. А., Винаров А. З., Косова И. В. Эффективность применения фосфомицина триметамола в лечении больных хроническим рецидивирующим циститом // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2008. № 4. С. 2.
3. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник. М.: Медицина, 1987. 383 с.
4. Набока Ю. Л., Коган М. И., Гудима И. А., Ибишев Х. С., Ковалева Е. А. Оценка микробного фактора при хроническом цистите / VI Российский конгресс «Мужское здоровье» с международным участием. Материалы конгресса. М., 2010. С. 83–84.
5. Набока Ю. Л., Гудима И. А., Ибишев Х. С., Мирошниченко Е. А., Коган М. И., Васильева Л. И. Этиологическая структура и антибиотикочувствительность уропатогенов при хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей // Урология. 2011, № 6. С. 12–15.
6. Перепанова Т. С. Возможности фитотерапии при рецидивирующей инфекции мочевых путей // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2010. № 1. С. 6– 13.
7. Пушкарь Д. Ю., Зайцев А. В. Современный взгляд на применение цефиксима в лечении инфекции мочевыводящих путей // Русский медицинский журнал. 2010. № 29.
8. Пушкарь Д. Ю., Зайцев А. В. Современные возможности иммунопрофилактики неосложненной инфекции мочевых путей.
9. Стрельцова О. С., Тарарова Е. А., Киселева Е. Б. Применение препарата лавомакс при хронических циститах // Урология. 2008, № 4.

Х. С. Ибишев, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, Ростов-на-Дону

Контактная информация об авторе для переписки: ibishev22@mail.ru