Педиатрический рассеянный склероз: что нового?

В качестве основы для статьи использован доклад, сделанный на Первом Панславянском конгрессе детских неврологов 6.09.2012 (г. Блед, Словения). Этим докладом открывалась научная программа конгресса.

Определение педиатрического рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое, аутоиммунное, этиологически мультифакториальное прогрессирующее заболевание ЦНС и/или периферической нервной системы, при котором формирование бляшек в церебральных и/или cпинальных структурах приводит к полисимптоматическим обострениям, чередующимся с периодами ремиссии.

Педиатрический РС включает варианты с множественными эпизодами демиелинизации, разделенными во времени и пространстве (как у совершеннолетних пациентов), но с исключением любых возрастных ограничений по диагнозу. Диагноз «педиатрический РС» легитимно применим к пациентам в возрасте до 10 лет [1, 2].

Поражение периферической нервной системы при рассеянном склерозе

На протяжении многих лет поражение периферической нервной системы рассматривалось в качестве аргумента против наличия РС. Поражение периферических нервов традиционно приписывалось токсическим факторам, физическому воздействию и т. д., но указанные факторы вряд ли могут объяснить имеющиеся при РС поражения. Так, радикулопатии могут индуцироваться демиелинизированными бляшками, локализованными во внутренней части нервных корешков. Поэтому РС следует рассматривать как демиелинизирующее заболевание ЦНС, ассоциированное с патологией периферической нервной системы (радикулопатии, моно- и полинейропатии). На это обстоятельство, в частности, указывают Couratier P. et al. (2004) [3].

Патогенетические механизмы РС и повреждения периферических нервов частично объясняются антигенной специфичностью и наличием диффундирующих факторов между миелином ЦНС и периферической нервной системы, а также молекулярной пластичностью миелинизированных волокон [3].

Что такое рассеянный склероз?

В соответствии с современными представлениями РС можно рассматривать с различных позиций как 1) демиелинизируюшее заболевание; 2) аутоиммунное заболевание; 3) состояние генетической предрасположенности; 4) сочетание демиелинизации, воспаления и аксональных потерь; 5) возраст-независимое заболевание, 6) алиментарно-зависимое заболевание (частично).

Демиелинизация. Это основной признак РС во всех возрастных группах. Разрушение миелиновой оболочки (демиелинизация) при РС носит локальный, но многоочаговый характер. Существуют три основных теории, объясняющие демиелинизацию при РС: 1) врожденная или приобретенная патология миелиновой оболочки, 2) нарушения миелиновой оболочки вследствие нарушений циркуляции и тромбоза мелких вен ЦНС, 3) воспаление миелиновой оболочки.

Аутоиммунитет. Иммунные реакции, типичные для патогенеза РС, синонимичны с аутоиммунитетом. Сочетание двух главных патологических механизмов (демиелинизации и воспаления) превращает РС в аутоиммунное заболевание.

Генетическая предрасположенность. РС поражает исключительно подверженных болезни индивидов. Во многих европейских популяциях РС наиболее часто ассоциируется с гаплотипом DR2 системы гистосовместимости HLA II класса.

Сочетанность поражений при РС. Методы нейровизуализации и гистологического анализа подтверждают сочетание при РС процессов демиелинизации, воспаления и аксональной потери.

Независимость от возраста. До 10% случаев дебюта РС приходятся на возраст до 18 лет. Самый ранний дебют РС описан Shaw C. M. и Alvord C. M. Jr. (1987) у 10-месячного младенца [4].

Алиментарная зависимость. Достоверно установлено наличие значимой взаимосвязи между потреблением животных жиров (интенсивное мясоедение) и молока/молочных продуктов. Недостаточность витамина D (микронутриент) также отражает одну из важных сторон этиологии РС.

Рассеянный склероз и вакцинация

В настоящее время иммунопрофилактика (вакцинация) не считается противопоказанной детям и подросткам, страдающим РС [5]. Недавние исследования подтверждают, что профилактическая вакцинация не повышает риск обострения симптомов болезни при РС, а также не является причинным агентом заболевания [6]. Более того, противостолбнячная вакцинация снижает риск по демиелинизирующим заболеваниям ЦНС [7].

Рассеянный склероз и нейрогенетика

Ниже представлены гены подверженности РС, идентифицированные в различных странах и этнических группах (регионы положительной ассоциации): хромосома 1 (p25 — Канада, p21 — Великобритания, q11–24 — Скандинавия, q31 — Канада, q42–44 — Италия, Австралия); хромосома 2 (p23 — США, p21 — Канада, p13 — Австралия, q24–33 — Финляндия, Скандинавия, Канада, q36 — Италия); хромосома 3 (p26 — Скандинавия, p25 — Канада, p14 — Канада, q21–24 — США, Канада, Скандинавия, Австралия, Финляндия, q21 — Турция, q26 — Канада); хромосома 4 (p16 — Канада, q12 — Скандинавия, Финляндия, q24 — Австралия, q26–28 — Австралия, Канада, q31–35 — Австралия, США); хромосома 5 (p14-tel — Канада, p12–14 — Финляндия, p15 — Турция, q11–13 — Австралия, Великобритания, q15 — Турция, q13–23 — США, Канада, Италия, q33 — Италия); хромосома 6 (p25 — Скандинавия, Италия, p21 — Канада, Скандинавия, Финляндия, Великобритания, США, ГМА, q14 — Канада, q21 — Скандинавия, q22 — Италия, q26 — Австралия, q27 — Австралия, США), хромосома 7 (p21 — Канада, p15 — Великобритания, p14 — Канада, q11 — США, q21–22 — США, Канада, q32–35 — Австралия, США); хромосома 8 (p23–21 — Австралия); хромосома 9 (q21 — Австралия, p24–22 — США, q34 — Скандинавия, США); хромосома 10 (p15 — Скандинавия, p12–13 — Скандинавия, q21–22 — США, Финляндия, q24 — Сардиния, q26 — Канада); хромосома 11 (p15 — Скандинавия, Сардиния, США, q25 — Финляндия, q22 — Канада); хромосома 12 (p13 — Великобритания, q21 — Скандинавия, q23 — США, q24 — США); хромосома 13 (q31–32 — Австралия, q33–34 — США); хромосома 14 (q32 — Канада); хромосома 15 (q21 — Италия, Канада); хромосома 16 (p13 — Скандинавия, Австралия, США, p11 — Австралия, q23–24 — Австралия, q12 — Канада); хромосома 17 (p13 — Австралия, q21 — ГМА, q22–24 — Финляндия, Великобритания, q25 — Скандинавия); хромосома 18 (p11 — Австралия, Финляндия, Канада, США, q21 — Канада); хромосома 19 (p13 — Турция, q13 — ГМА); хромосома 20 (p12 — Австралия); хромосома 22 (q12–13 — Скандинавия, Великобритания, q13 — ГМА); хромосома Х (p21 — Австралия, Канада, p11 — Австралия, Канада, p22 — Скандинавия, Канада, Турция, q23–28 — Австралия, q26 — Канада). Аббревиатура ГМА означает «глобальный метаанализ».

В Российской Федерации исследованы два генетических локуса DRB1 из HLA-системы класса II на хромосоме 6 у детей с РС; частое выявление гаплотипа DR2 (15) подтверждает участие генетических факторов в формировании повышенной восприимчивости к развитию РС у пациентов в возрасте до 16 лет [8].

Международный консорциум по генетике рассеянного склероза (International Multiple Sclerosis Genetics Conssortium) в 2010 г. проинформировал, что среди семи однонуклеотидных полиморфизмов, предположительно ассоциированных с РС, была обнаружена аллель RGS1, являющаяся общей для РС и целиакии [9]. Описываемые однонуклеотидные полиморфизмы были идентифицированы в ходе проведения метаанализа.

RGS1 является одним из новейших локусов подверженности РС. В этой связи вновь встает вопрос о роли непереносимости глютена в формировании РС. Эта проблема продолжает оставаться чрезвычайно дискутабельной.

Витамин D и формирование рассеянного склероза

Так, было продемонстрировано, что высокие уровни содержания витамина D в крови снижают риск РС у представителей европеоидной расы. В частности, по данным Munger K. L. et al. (2004), нарастание содержания 25-гидроксивитамина D в крови на 50 нмоль/л уменьшает вероятность РС примерно на 40% [10].

По мнению Goodin D. S. (2009), недостаточность витамина D является в «причинном каскаде РС» не менее важным фактором, чем инфицированием вирусом Epstein–Barr [11].

Появляется все больше доказательств роли дефицита витамина D при различных аутоиммунных заболеваниях, включая РС. Витамин D является мощным регуляторным фактором, подавляющим иммунопатологические реакции (избыточную активность CD3+ Т-клеток, приводящую к повреждению миелиновой оболочки нейронов).

Нейроиммунология рассеянного склероза

При обследовании показателей клеточного иммунитета у пациентов с педиатрическим РС стандартную панель моноклональных антител (МКА) целесообразно расширить за счет включения следующих трех маркеров: 1) CD25 (низкоаффинная цепь рецептора к интерлейкину-2); 2) CD95 (Fas-лиганд); 3) CD122 (высокоаффинная цепь рецептора к интерлейкину-2) [12, 13].

Матриксные металлопротеиназы при рассеянном склерозе

Матриксные металлопротеиназы (ММП) — это протеазы, обладающие способностью к разложению компонентов внеклеточного матрикса. Считается, что ММП ответственны за поступление воспалительных мононуклеарных клеток в ЦНС, а также частично обусловливают процессы деструкции миелина и нарушения целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при РС.

По-видимому, повышение активности ММП-9 по отношению к тканевому ингибитору ММП 1-го типа (ТИМП-1) имеет значение при формировании новых очагов поражения (бляшек) при РС. В этой связи предполагается, что уровни содержания в сыворотке крови ММП-9 и ТИМП-1 являются суррогатными маркерами активности болезни при ремитирующем течении РС. В свою очередь, уровни содержания в сыворотке крови ММП-3 также коррелируют с активностью РС ремитирующего течения [14, 15].

Диагностика рассеянного склероза в 21-м веке

С начала 2000-х гг. диагноз РС устанавливался в соответствии с критериями, предложенными McDonald W. I. et al. (2001) [16]. Впоследствии указанные критерии дважды были пересмотрены Polman C. H. et al. (2005, 2010) [17, 18].

Новейшие критерии после последнего пересмотра представлены нами в таблице.

Нейродиетология и рассеянный склероз

Основной целью диетотерапии при РС является коррекция метаболического синдрома и обеспечение пациента сбалансированными пищевыми компонентами рациона. Рекомендуется ограничение сахара (сахарозы), животных белков и насыщенных жиров.

Диету пациентов с РС предлагается обогащать полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) — линолевой, гамма-линоленовой. Эффективно применение ряда других биологически активных пищевых добавок (фосфолипиды — лецитин, сфингомиелин, антиоксиданты коэнзим Q₁₀).

Из моновитаминов при РС особенно важными являются витамины D (кальциферол), A (ретинол), E (токоферол), K (менадион), фолиевая кислота, B

По предложению Balch P. A. (2006) при РС могут применяться съедобные лекарственные растения и препараты на их основе; в частности, к ним относятся Medicago sativa L., Arctium tomentosum, Araxacum officinale, Echinacea purpurea, Hydrastis Canadensis, pau d’arco, Trifolium pretense, Hypericum perforatum, Sarsaparilla, Achillea millefolium L. и др. [20].

Всем пациентам, страдающим РС, рекомендуется адекватное потребление жидкости.

Ряд диет, используемых ранее в лечении РС, в настоящее время не рассматривается в качестве эффективных. К ним относятся, в частности, гипоаллергенные диеты, низкоэнергетические диеты (различные их варианты), диеты с ограничением пектина/фруктозы, а также диеты, обогащенные цереброзидами (экстрактами церебральных липидов коров).

Аглиадиновые (безглютеновые) диеты, напротив, вновь приобретают большое значение, что частично обусловлено приведенными выше данными о генетической общности РС и целиакии. В настоящее время положительный опыт применения строгих безглютеновых диет представлен исследователями из разных стран мира. В частности, об этом сообщается в работах Hernandez-Lahoz C. et al. (2009), а также Leong E. M. et al. (2009) [21, 22].

Витамин D в профилактике и лечении рассеянного склероза

Возможна антенатальная/постнатальная профилактика РС посредством дотации витамина D (с целью повышения содержания в сыворотке крови содержания 23-гидроксивитамина D) [23].

По мнению Smolders J. et al. (2008), а также Solomon A. J. et al. (2010), витамин D может применяться в качестве иммуномодулятора в лечении РС; при этом рекомендуемые дозы кальциферола составляют 1000–10000 МЕ/cут [24, 25].

Новые виды терапии рассеянного склероза (хорошие и плохие новости)

За последние годы в РФ были зарегистрированы следующие виды фармакопрепаратов, применяющихся в лечении РС: 1) натализумаб (Тисабри) — препарат на основе МКА к молекулам адгезии (альфа-интегрины); 2) кладрибин (Мовектро); 3) финголимод (Гилениа); 4) две разновидности интерферона бета-1b (Экставиа, Ронбетал) для подкожного введения; 5) высокодозные человеческие иммуноглобулины (10%) для внутривенного введения (Гамунекс, Октагам) [26]. Отмечается рутинизация практики применения метилпреднизолона в режиме пульс-терапии (вместо орального приема преднизолона).

Митоксантрон и циклофосфамид рассматриваются в качестве средств терапии РС второй линии выбора. На это обстоятельство указывают Yeh E. A. et al. (2009), Makhani N. et al. (2009), а также Castillo-Trivino T. et al. (2011) [27–29].

Высокодозный препарат интерферона бета-1а (Ребиф 44) рутинно применяется в лечении РС у пациентов в возрасте до 18 лет.

Продолжается разработка новых методов терапии РС, многие из которых пока относятся к экспериментальным. В Израиле завершено доклиническое исследование применения фуллеренов (углеродсодержащих антиоксидантов) при РС. Два препарата на основе МКА находят применение в лечении РС: алемтузумаб (МКА СD52) — при вторично-прогрессирующем течении, ритуксимаб (МКА CD20) — при первично-прогрессирующем и ремитирующем течении болезни. Иммуномодулирующий препарат лаквинимод (дериват хинолон-3-карбоксамида) — новое средство для лечения в режиме приема через рот, в настоящее время проходит исследования третьей фазы по лечению РС с ремитирующим течением.

К сожалению, глатирамера ацетат (Копаксон-Тева) все еще не одобрен для лечения РС у пациентов в возрасте до 18 лет. Аналогичная ситуация сложилась с натализумабом (Тисабри). Хорошо знакомый неврологам препарат Бетаферон (интерферон бета-1b для подкожного введения) более не доступен в Российской Федерации; его предлагается заменить новыми препаратами Экставия и Ронбетал. Вместо препарата Авонекс (интерферон бета-1а для внутримышечного введения) все чаще предлагается его аналог — СинноВекс. Ребиф 22 (низкодозный интерферон бета-1а для подкожного введения) постепенно вытесняется препаратом Генфаксон.

Эффективность применения заменного плазмафереза в лечении обострений РС, а также использования человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в превентивной терапии РС остается не подтвержденной с позиций доказательной медицины, хотя многолетняя международная практика свидетельствует об обратном. Препарат Налтрексон остается в Российской Федерации недоступным (отсутствие регистрации по состоянию на 2012 год).

***

В заключение процитируем авторов книги «Демиелинизирующие болезни центральной нервной системы в детстве» D. Chabas и E. L. Waubant (2011): «По-видимому, педиатрический РС — это больше, чем взрослая болезнь в детском организме» [30].

Литература

1. Krupp L. B. et al. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders // Neurology. 2007. V. 68. Suppl. 2. S. 7–12.
2. Belman A. L. et al. Challenges in the classification of pediatric multiple sclerosis and future directions // Neurology. 2007. V. 68. Suppl. 2. S. 70–74.
3. Couratier P. et al. Sclerose en plaques et atteinte du systeme nerveux peripherique // Rev. Neurol (Paris). 2004. V. 160. P. 1159–1163.
4. Shaw C. M., Alvord E. C. Jr. Multiple sclerosis beginning in infancy // J. Child Neurol. 1987. V. 2. P. 252–6.
5. Sievers E. J., Heyneman C. A. Relationship between vaccinations and multiple sclerosis // Ann. Pharmacother. 2002. V. 36. P. 160–162.
6. Rutschmann O. T. et al. Immunization and MS: a summary of published evidence and recommendations // Neurology. 2002. V. 59. S. 1837–1843.
7. Hernan M. A. et al. Tetanus vaccination and risk of multiple sclerosis: a systematic review // Neurology. 2006. V. 67. P. 212–215.
8. Быкова О. В. Особенности рассеянного склероза у детей. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2002. 24 с.
9. International Multiple Sclerosis Genetics Conssortium. IL12 A, MPHOSPH9/CDK2P1 and RGS1 are novel multiple sclerosis susceptibility loci//Genes Immunol. 2010. V. 11. P. 397–405.
10. Munger K. L. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis // JAMA. 2006. V. 296. P. 2832–2838.
11. Goodin D. S. The causal cascade to multiple sclerosis: a model for MS pathogenesis // PLoS One. 2009. V. 4. P. 1–12.
12. Высоцкая Л. М. Особенности иммунологических и нейрофизиологических показателей у детей с рассеянным склерозом. Автореф. дис. … к.м.н. М. 2007. 26 с.
13. Vysotskaya D. S. et al. Immunocompetent cells in blood of non-exacerbated paediatric patients with remitting-relapsing multiple sclerosis // Mult. Scler. 2006. V. 12. S. 163–164.
14. Zahednasab H. et al. Controversial role of MMP-9 gene in MS disease // J. Neuroimmunol. 2011. V. 230. P. 191.
15. Bernal F. et al. Regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors by interferon-beta: a longitudinal study in MS patients // Mult Scler. 2009. V. 15. S. 721–727.
16. McDonald W. I. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis // Ann. Neurol. 2001. V. 50. P. 121–127.
17. Polman C. H. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the «McDonald Criteria» // Ann. Neurol. 2005. V. 58. P. 840–86.
18. Polman C. H. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria // Ann. Neurol. 2011. V. 69. P. 292–302.
19. Студеникин В. М. и др. Рассеянный склероз у детей: роль диеты // Вопр. детск. диетол. 2008. Т. 6. № 6. С. 23–28.
20. Balch P. A. Multiple sclerosis. In: Prescription for nutritional healing. A practical A-to-Z reference to drug-free remedies using vitamins, minerals, herbs & food supplements (Balch P. A.). 4 th ed. New York. Avery. 2006. P. 579–583.
21. Hernandez-Lahoz C. et al. Sustained clinical remission in a patient with remittent-recurrent multiple sclerosis and celiac disease gluten-free diet for 6 years // Neurologia. 2009. V. 24. P. 213–215.
22. Leong E. M. et al. Complementary and alternative medicines and dietary interventions in multiple sclerosis: what is being used in South Australia and why? // Complement. Ther. Med. 2009. V. 17. P. 216–223.
23. Chaudhuri A. Why we should offer routine vitamin D supplementation in pregnancy and childhood to prevent multiple sclerosis // Med. Hypotheses. 2005. V. 64. P. 608–618.
24. Smolders J. et al. Vitamin D as immune modulator in multiple sclerosis, a review //J. Neuroimmunol. 2008. V. 194. P. 7–17.
25. Solomon A. J., Whitham R. H. Multiple sclerosis and vitamin D: a review and recommendations // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010. V. 10. P. 389–396.
26. Федеральное руководство по использованию лекарственных препаратов (формулярная система). Вып. XIII. М.: «Эхо». 2012.
27. Yeh E. A., Weinstock-Guttman B. Moving on to second-line therapies in pediatric MS: immunosuppression with cyclophosphamide // Neurology. 2009. V. 72. S. 2064–2065.
28. Makhani N., Gorman M. P., Branson H. M. et al. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis // Neurology. 2009. V. 72. S. 2076–2082.
29. Castillo-Trivino T., Mowry E. M., Gajofatto A. et al. Switching multiple sclerosis with breakthrough disease to second-line therapy // PLoS One. 2011. V. 6, e16664.
30. Demyelinating Disorders of the Central Nervous System in Childhood/Chabas D., Waubant E. L. (eds). Cambridge-New York. Cambridge University Press. 2011. 278 p.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Л. А. Пак, кандидат медицинских наук
В. И. Шелковский, кандидат медицинских наук
Л. М. Кузенкова, доктор медицинских наук, профессор
С. Ш. Турсунхужаева
С. Р. Гутнов
Н. Н. Шатилова

ФГБУ НЦЗД РАМН, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: studenikin@nczd.ru