Эффективность применения наружной формы интерферона при реабилитации часто болеющих детей

Система интерферона осуществляет в организме полифункциональное действие в трех основных направлениях: антивирусном, антипролиферативном, иммуномодулирующем. Несовершенство функционирования системы интерферона может явиться причиной повышения чувствительности детей к инфекционным заболеваниям и усугубления тяжести их течения.

Исследования, посвященные становлению системы интерферона в онтогенезе, позволили выявить некоторые связанные с этим возрастные особенности [1]. У новорожденных детей, по сравнению с взрослыми донорами, отмечается значительное снижение способности лейкоцитов к продукции интерферона альфа (ИФН-альфа), а также интерферона гамма (ИФН-гамма). При этом чем меньше гестационный возраст новорожденного ребенка, тем в большей степени оказываются снижены эти показатели [2]. У недоношенных новорожденных концентрация эндогенного интерферона в сыворотке крови превышает таковую у доношенных, детей ранн��го возраста и взрослых. Циркулирующий интерферон рассматривается в настоящее время как «ранний» интерферон, который имеет физиологическую направленность, отражая состояние системы интерферона развивающегося плода [1].

Действие «раннего» интерферона направлено не столько на защиту, сколько на развитие и дифференцировку клеток плода. Установлена взаимосвязь снижения уровня продукции «раннего» интерферона и отклонений от нормы развития плода у беременных женщин [3]. Выявлено также, что патология анте- и перинатального периодов онтогенеза, приводящая к развитию перинатальной гипоксии, фетоплацентарной недостаточности, провоцирует развитие иммунологических нарушений в системе мать–плацента–плод и отклонения в становлении иммунной системы в постнатальном онтогенезе [4].

Задачей данного исследования явилась разработка методов реабилитации часто болеющих детей (ЧБД) с использованием мази Виферон® [5] и анализ их эффективности.

Часто болеющим ребенок считался, если он переносил в течение года 4 и более острых респираторных заболеваний (ОРЗ) или если его индекс резистентности (РИ) составлял 0,33 и выше [6] — отношение числа ОРЗ, перенесенных ребенком к числу месяцев наблюдений.

В работе использовались клинические методы, исследование интерферонового статуса (сывороточный, ИФН-альфа, ИФН-гамма), по методу, предложенному С. С. Григорян и соавт. (1988), изучение клеточного звена иммунитета. Для выделенных субпопуляций Т-лимфоцитов определялось количество кислой фосфатазы методом азосочетания, по Goldberg и Вагка (1978).

Препараты интерферонов характеризуются сочетанием противовирусной, антибактериальной и иммуномодулирующей активности. В последние годы генно-инженерным методом были получены препараты интерферонов нового поколения (Реаферон, Реальдирон, а также зарубежные — Интрон А, Роферон-А), что позволяет исключить использование в качестве сырья донорской крови. Среди них следует выделить отечественный комплексный препарат Виферон®, в состав которого входят человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, мембраностабилизирующие компоненты (витамины Е и С) и основа [7]. Препарат выпускается в трех лекарственных формах: ректальные суппозитории, мазь и гель. Комплексный состав Виферона обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с мембраностабилизирующими компонентами противовирусная активность рекомбинантного интерферона альфа-2b возрастает в 10–14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, усиливается фагоцитоз, отсутствуют побочные эффекты, возникающие при парентеральном введении препаратов интерферона (гриппоподобные явления, сильные головные боли, артралгия, галлюцинации, выпадение волос, диарея). Установлено, что при длительном применении препарата Виферон® в течение 2 лет не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность рекомбинантного интерферона альфа-2b.

Перечисленные свойства Виферона®, в частности интерфероно- и иммунокорригирующее действие, послужили основанием для его применения при реабилитации данной категории детей. В качестве лекарственной формы применялась мазь Виферон®, содержащая в 1 г 40 тыс. МЕ интерферона альфа-2.

Препарат использовался в трех основных направлениях: при проведении курсов иммуно- и интерферонореабилитации; в периоде адаптации к дошкольному учреждению; с профилактической целью в период подъема заболеваемости ОРВИ.

Мазь Виферон® вводилась интраназально по разработанному нами методу (патент РФ № 2214272 от 20.10.2003) 2 раза в день в суточной дозе 1 г [5]. Первые 2 нед препарат применялся ежедневно, последующие 2–4 нед — 3 раза в неделю.

Под наблюдением находились ЧБД, посещающие дошкольные учреждения и воспитывающиеся в доме ребенка. Возраст детей колебался от 3 мес до 5,5 лет. Из них более половины (61,6%) составляли дети раннего возраста. Все ЧБД имели отклонения в анте- и перинатальном периоде развития. Мазь Виферон® получили 73 ребенка (основная группа). Группу сравнения, в которой дети не получали препарат, а также другие иммуномодулирующие средства, составили 34 ребенка того же возраста, имеющие неблагоприятное течение раннего онтогенеза и страдающие частыми респираторными инфекциями. В обеих группах проводились общеоздоровительные мероприятия (массаж, витаминотерапия, лечебная физкультура и т. д.).

Анализ клинической эффективности мазевой формы Виферона® показывает его выраженное влияние на заболеваемость детей в периоде адаптации к дошкольному учреждению. Среди детей, получавших виферонопрофилактику, 41% не заболели в первые 3,5 мес после поступления в дошкольное учреждение. В группе сравнения все наблюдавшиеся дети за этот период переболели. Число дней, пропущенных по болезни, в группе получавших Виферон® оказалась в 2,2 раза ниже, чем в группе сравнения (р < 0,01), а число эпизодов ОРЗ, перенесенных одним ребенком, — почти в 2 раза ниже (р < 0,01).

Одновременно с положительным клиническим эффектом отмечалось улучшение иммунологических показателей. Это выражалось в достоверном (р < 0,01) увеличении хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов (38,2 ± 0,45% и 41,73 ± 0,67% соответственно), в уменьшении Т-супрессоров (22,98 ± 0,52% и 21,27 ± 0,62% соответственно, р < 0,05), в нормализации иммунорегуляторного индекса (1,68 ± 0,06 и 1,96 ± 0,09 соответственно, р < 0,01). Достоверных различий в динамике иммунологических показателей у детей группы сравнения за это же время не выявлено (р > 0,05). Последующие наблюдения в течение года показали, что влияние виферонопрофилактики, проведенной в периоде адаптации к дошкольному учреждению, на заболеваемость детей постепенно со временем уменьшается. Так, если заболеваемость детей за первые 3,5 мес после приема препарата была в 2 раза ниже, чем в группе сравнения, то за 6 мес она оказалась в 1,5 раза, а за 8 мес — в 1,4 раза ниже, чем в группе детей, не получавших препарат. Это обусловливает необходимость проведения повторных курсов виферонопрофилактики у ЧБД, поступивших в дошкольные учреждения, через каждые 3–4 мес до достижения стойкого клинического эффекта.

Виферонопрофилактика, наряду со снижением заболеваемости, способствовала облегчению адаптации к дошкольному учреждению и за счет уменьшения эмоционально-поведенческих нарушений. Это связано с более длительным пребыванием детей в коллективе, возможностью осуществления психолого-педагогических воздействий.

Мазь Виферон® была включена также в комплекс реабилитации ЧБД, которая проводится обычно 2 раза в год. Клинические наблюдения, проведенные в течение года, показали, что виферонореабилитация приводит к снижению заболеваемости респираторными инфекциями в 2,0–1,7–2,1 раза. При этом наиболее выраженный эффект отмечается у детей раннего возраста.

Применение мази Виферон® способствует достоверному (р < 0,01) увеличению синтеза ИФН-гамма у ЧБД как первого года жизни, так и более старшего возраста. Отмечается достоверное снижение циркулирующего «раннего» интерферона у детей второго и третьего года жизни. Если до виферонореабилитации он определялся у 66,67% обследованных, то после ее окончания — у 28,27% ЧБД (р < 0,05). У ЧБД первого года жизни достоверного снижения циркулирующего «раннего» интерферона не происходит (р > 0,05). После курса виферонореабилитации циркуляция его сохраняется у подавляющего большинства (85,71%) детей, что указывает на необходимость более длительного применения препарата у детей данного возраста. Достоверного повышения способности к продукции ИФH-альфа не выявлялось у всех без исключения обследованных детей (р > 0,05). Можно утверждать, что параллельно с нарастанием синтеза ИФН-гамма после курса виферонореабилитации у ЧБД отмечается существенная положительная динамика показателей клеточного иммунитета; нарастает хелперная субпопуляция Т-лимфоцитов (р < 0,01), снижается число Т-супрессоров (р < 0,01), возрастает иммунорегуляторный индекс (р < 0,01). Достоверных изменений в изученных показателях клеточного иммунитета в группе детей, не получавших Виферон®, за это время не происходило (р > 0,05).

Таким образом, применение мази Виферон® с целью реабилитации нарушений в системе интерферона у ЧБД с дизонтогенетическими отклонениями в анамнезе оказывает существенное интерферонокорригирующее и иммуномодулирующее действие. Оно проявляется в стимуляции гамма-интерфероногенеза, уменьшении циркулирующего «раннего» интерферона, повышении хелперной активности клеточного звена иммунитета, нормализации соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов. Клинически данный процесс коррелирует со снижением числа эпизодов респираторных инфекций, повышением резистентности детей, облегчением адаптационного синдрома в период привыкания к дошкольному учреждению.

Курс виферонопрофилактики проводился в весеннее время года с учетом выявленных и описанных нами ранее сезонных ритмов интерфероногенеза. Для сопоставления полученных данных анализировалась заболеваемость респираторными инфекциями за 2 мес до виферонопрофилактики и в течение 2 мес после ее окончания. Изучение клинической эффективности препарата показало ее различие у детей раннего и дошкольного возраста. У детей раннего возраста во время виферонопрофилактики не было случаев заболеваний. В течение последующих 2 мес по сравнению с тем же временным отрезком, предшествующим профилактике, отмечалось снижение заболеваемости ОРВИ в 4 раза по числу случаев и в 6,6 раза по числу дней, пропущенных одним ребенком (р < 0,01). Достоверных различий в заболеваемости детей дошкольного возраста до и после проведения виферонопрофилактики не определялось.

Более выраженная эффективность виферонопрофилактики у детей первых 3 лет жизни может быть обусловлена оптимально подобранной дозой препарата и схемой его введений, пластическими способностями организма детей раннего возраста, и в частности их иммунной системы, обусловливающими высокий иммуномодулирующий эффект.

Исследование интерферонового статуса детей до и после виферонопрофилактики показывает ее положительное влияние на состояние системы интерферона. У обследованных детей отмечается достоверное нарастание продукции ИФН-гамма (р < 0,01), уменьшение циркулирующего «раннего» интерферона (р < 0,01). Число детей, у которых выявляется «ранний» интерферон, уменьшается в 2,7 раза. В группе сравнения исследования, проведенные в те же сроки, достоверных изменений в показателях интерферонового статуса не выявили (р > 0,05).

Следует отметить отсутствие побочных эффектов, в том числе аллергических реакций, отрицательных изменений лабораторных показателей при применении мази Виферон® у всех наблюдавшихся детей.

Таким образом, использование мазевой формы отечественного препарата Виферон® у ЧБД оказывает интерферонокоррегирующее и иммуномодулирующее действие, способствуя нарастанию продукции ИФН-гамма, хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов, уменьшению циркулирующего «раннего» интерферона, нормализации иммунорегуляторного индекса, снижению заболеваемости ОРВИ, облегчению адаптации в период привыкания к новым микросоциальным условиям.

Литература

1. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005. 368 с.
2. Алферов В. П., Ариненко Р. Ю., Аникин В. Б., Малиновская В. В. Система интерферона и интерферонотерапия: новые возможности и перспективы // Российский семейный врач. 1998. № 1. С. 35–41.
3. Макарова З. С., Доскин В. А., Малиновская В. В. Эффективность применения мази виферон при реабилитации часто болеющих детей // Лечащий Врач. 2006. № 1. С. 86–87.
4. Малиновская В. В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и и педиатрии при инфекционной патологии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. № 3. С. 36–43.
5. Малиновская В. В., Деленян Н. В., Ариненко Р. Ю., Мешкова Е. Н. Виферон: Рук-во для врачей. М., 2006. 56 с.
6. Любимова О. И. Патогенетическое и клиническое значение различных вариантов иммунного ответа при бронхиальной астме у детей (обзор литературы) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. № 1. С. 39–42.
7. Нестерова И. В. Низко-, средне- и высокодозовая терапия рекомбинантным интерфероном α2b (вифероном) при вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся синдромом упорно-рецидивирующей вирусной инфекции // Аллергология и иммунология. 2000. № 3. С. 70–79.

3. С. Макарова*, доктор медицинских наук, профессор
В. А. Доскин*, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская**, доктор биологических наук, профессор
В. В. Парфенов**, кандидат медицинских наук

*ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России,
**ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: parfenovvv@viferon.su