Выбор оптимального жаропонижающего средства в педиатрической практике

Лихорадка — одна из основных причин обращения за медицинской помощью в педиатрии, обусловливающая до 30% всех посещений врача детьми в целом и до 2/3 посещений детьми в возрасте до трех лет [1, 2].

В зависимости от этиологического фактора принято выделять две основных группы лихорадки: инфекционную и неинфекционную (при асептическом иммунном воспалении, повреждении тканей и нарушении функции вегетативной и центральной нервной системы (ЦНС)) [3].

В России лихорадка у детей наиболее часто встречается при инфекционных заболеваниях, особенно острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Большинство детей с ОРВИ лечатся на дому, нередко родители прибегают к самолечению с использованием безрецептурных анальгетиков [4].

Между тем умеренная лихорадка является важной защитно-приспособительной реакцией организма, способствующей гибели возбудителей инфекционных заболеваний, выработке антител, активизации фагоцитоза и иммунитета. Применение жаропонижающих средств иногда нежелательно в связи с тем, что они могут маскировать клинические проявления тяжелых инфекций, задерживать установление правильного диагноза, что повышает риск развития осложнений и летальных исходов [5]. В случае, когда ребенок получает антибактериальную терапию, регулярный прием жаропонижающих лекарственных средств может маскировать недостаточную эффективность антибиотика [3].

С другой стороны, повышение температуры тела до очень высоких значений (> 40 °C) может способствовать развитию отека мозга и нарушению функций жизненно важных органов [6]. Подъем температуры выше 38 °C опасен для детей первых двух месяцев жизни из-за несовершенства процессов терморегуляции, для детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, входящих в группу риска по развитию фебрильных судорог, а также при наличии тяжелых заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем, течение которых может ухудшиться при лихорадке [7].

У детей с патологией ЦНС (перинатальные энцефалопатии, эпилепсия и др.) на фоне повышенной температуры тела возможно развитие судорог [8]. Фебрильные судороги наблюдаются у 2–4% детей, чаще в возрасте 12–18 мес [6].

Целью назначения жаропонижающих препаратов детям является не только профилактика вышеуказанных осложнений и обезвоживания, но и снижение дискомфорта, связанного с лихорадкой [9, 10]. Причем некоторые эксперты считают устранение дискомфорта основной целью лечения лихорадки в педиатрии [11].

Вопрос о применении антипиретика при лихорадке у ребенка должен решаться индивидуально. В группу риска по развитию осложнений при лихорадочных реакциях входят дети:

• в возрасте до 2 месяцев c температурой выше 38 °C;
• с фебрильными судорогами в анамнезе;
• с заболеваниями ЦНС;
• с хронической патологией органов кровообращения;
• с наследственными метаболическими заболеваниями [12].

Российские педиатры рекомендуют назначать жаропонижающие препараты детям первых 3 мес жизни при температуре > 38 °C, детям старше 3 мес (ранее здоровым) — при температуре > 39 °C и/или п��и мышечной ломоте, головной боли [13].

Кроме того, антипиретики рекомендуются всем детям с фебрильными судорогами в анамнезе при температуре > 38–38,5 °C, а также с тяжелыми заболеваниями сердца и легких при температуре > 38,5 °C.

Жаропонижающая терапия должна проводиться на фоне этиологического лечения основного заболевания, а у детей с аллергическими заболеваниями (атопический дерматит, аллергический ринит) на фоне применения антигистаминных препаратов [4].

При выборе жаропонижающего средства всегда необходимо взвешивать его соотношение польза/риск при данной патологии, оцененное на основании результатов адекватных рандомизированных контролируемых исследований. Необходимо отдавать предпочтение наиболее хорошо изученным в педиатрии препаратам, которых на сегодняшний день крайне мало — 75% находящихся на фармацевтическом рынке лекарственных средств (ЛС) никогда не изучались в адекватных клинических исследованиях у детей [14, 15]. Важным фактором при выборе ЛС детям также является наличие у препарата педиатрических лекарственных форм и их органолептические свойства (вкус, запах), а также удобство дозирования и применения, что позволяет повысить приверженность фармакотерапии и предотвратить медицинские ошибки.

Среди препаратов с анальгезирующим и жаропонижающим действием наиболее хорошо изученными в педиатрии являются ибупрофен и парацетамол. Эти препараты рекомендует Всемирная Организация Здравоохранения, они являются единственными представителями своей группы, разрешенными для безрецептурного применения при лихорадке и боли у детей в большинстве экономически развитых стран, включая Российскую Федерацию. Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни как в стационаре, так и в домашних условиях [3]. Использование других неопиодных анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в педиатрии ограничено как в связи с недостатком данных об эффективности у этой категории пациентов, так и в связи с риском развития серьезных побочных эффектов. Некоторые НПВС разрешены только для рецептурного отпуска для лечения артритов у детей и подростков.

Следует отметить, что между парацетамолом и ибупрофеном имеются существенные различия, которые необходимо учитывать при выборе антипиретиков (табл.). Ибупрофен в отличие от парацетамола обладает не только жаропонижающими и анальгезирующими, но и противовоспалительными свойствами, поэтому его применение более предпочтительно у детей с лихорадкой, сопровождающейся воспалительными процессами, например, при ангине, отите, артритах и т. д. [16].

Доказательства эффективности ибупрофена при лихорадке у детей

Эффективность и безопасность ибупрофена у детей с лихорадкой изучалась более чем в 120 клинических исследованиях, в большинстве из которых препаратом сравнения был парацетамол [17].

Результаты этих исследований свидетельствуют, что как при однократном применении, так и при приеме повторных доз ибупрофен, по крайней мере, не уступает по эффективности парацетамолу или превосходит его.

Например, в открытом рандомизированном исследовании с тремя параллельными группами, участниками которого были дети в возрасте 6–24 месяцев, ибупрофен в дозе 7,5 мг/кг превосходил по эффективности парацетамол и ацетилсалициловую кислоту (оба препарата в дозе 10 мг/кг) [18].

Более выраженный жаропонижающий эффект ибупрофена в дозах 7,5 и 10 мг/кг по сравнению с парацетамолом в дозе 10 мг/кг был продемонстрирован в ряде других клинических исследований у детей [19–23]. Кроме того, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 127 детей 2–11 лет было показано, что ибупрофен лучше снижает высокую температуру тела (> 39,2 °C), чем парацетамол [24].

Более высокая эффективность ибупрофена в качестве антипиретика у детей при применении в дозе 5–10 мг/кг по сравнению с парацетамолом в дозах 10–12,5 мг/кг была подтверждена результатами метаанализа, включавшего 17 слепых рандомизированных клинических исследований [17]. Превосходство ибупрофена отмечено во все изученные интервалы времени (через 2, 4 и 6 ч после приема) и оказалось наиболее выраженным в период между 4 и 6 ч после начала лечения, когда эффект ибупрофена оказался выше эффекта препарата сравнения более чем на 30 пунктов. При исключении из анализа исследований, в которых ибупрофен применяли в дозе 5 мг/кг, его преимущество перед парацетамолом возрастало еще больше (эффект оказался примерно в 2 раза сильнее, чем у парацетамола). Частота побочных эффектов, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта и почек, была одинаковой.

Заключение о превосходстве ибупрофена над парацетамолом по антипиретической и анальгезирующей эффективности у взрослых и детей было сделано и в последнем из опубликованных метаанализов, включавшем данные 85 сравнительных клинических исследований этих препаратов, в том числе 35 исследований по сравнению жаропонижающей активности [26].

Анализ опубликованных данных позволяет рекомендовать ибупрофен в качестве препарата выбора для лечения лихорадки у детей, так как он вызывает более выраженное снижение температуры тела, чем парацетамол, не повышая риска развития нежелательных явлений [27].

Очень интересные данные были получены в исследовании Autret-Leca et al. (2007): несмотря на то, что ибупрофен и парацетамол оказались сопоставимыми по эффективности и переносимости, значительно большее число родителей в группе ибупрофена, чем в группе парацетамола, оценили препарат, который получали их дети, как «очень эффективный» и в открытой, и в ослепленной фазах исследования [28]. Авторы считают, что такая оценка может быть объяснена какой-то дополнительной пользой препарата, которая не могла быть измерена в этом исследовании, но позволила уменьшить тревогу родителей в отношении лечения их детей.

Еще в одном исследовании проводилось целенаправленное изучение удовлетворенности родителей при применении их детям (n = 490) в качестве жаропонижающих средств суппозиториев ибупрофена в дозе 5–10 мг/кг/доза [29]. Средняя оценка степени удовлетворенности родителей по 5-балльной шкале составила 4,5 ± 0,47; 92,2% родителей заявили, что будут использовать этот препарат в будущем.

Сравнительных исследований ибупрофена с другими антипиретиками меньше, так как применение последних (например, ацетилсалициловой кислоты и метамизола натрия) у детей ограничено в связи с проблемами безопасности. Однако имеющиеся данные позволяют предположить, что ибупрофен также превосходит их по эффективности. Как указывалось выше, ибупрофен в дозе 7,5 мг/кг превосходил по эффективности ацетилсалициловую кислоту в дозе 10 мг/кг [18].

В сравнительном исследовании с участием 80 детей в возрасте от 6 месяцев до 8 лет однократная доза ибупрофена 10 мг/кг оказывала более выраженный жаропонижающий эффект, чем однократная доза Дипирона¹ (метамизола натрия) 15 мг/кг [30]. Преимущество ибупрофена было особенно выражено у детей с высокой (> 39,1 °C) температурой тела. В других сравнительных клинических исследованиях ибупрофен не уступал по эффективности препаратам метамизола натрия для внутримышечного введения, что позволило авторам рекомендовать отдавать предпочтение в педиатрии ибупрофену как препарату для перорального введения, применение которого не связано с болью и другими нежелательными последствиями инъекций [31, 32].

Преимуществом ибупрофена перед другими антипиретиками является быстрое (в течение 15 минут) развитие жаропонижающего эффекта [32, 33] и его большая длительность (8 ч) [25].

Ибупрофен продемонстрировал себя эффективным средством для лечения (в дозе 7,5 мг/кг) и профилактики (в дозе 20 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема) поствакцинальных реакций, включая лихорадку [34]. Профилактический эффект препарата в отношении поствакцинальных реакций был особенно выражен у детей в возрасте 3 месяцев [34].

Несмотря на то, что устранение дискомфорта, сопутствующего лихорадке, рассматривается в качестве основных целей назначения антипиретиков, целенаправленные исследования по этому вопросу практически отсутствуют. Как указывалось выше, в одном рандомизированном исследовании было показано более благоприятное влияние ибупрофена на данный показатель по сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой [18].

В небольшом отечественном исследовании с участием 30 детей от 3 мес до 2 лет с лихорадкой на фоне ОРВИ применение свечей Нурофена для детей (60 мг) приводило к более быстрому улучшению самочувствия, нормализации сна и аппетита, чем применение свечей парацетамола (80 мг) [35].

Это может объясняться как более широким спектром фармакологического действия ибупрофена, так и его более благоприятным влиянием на температурную кривую (скорость наступления эффекта, продолжительность действия). Возможно, что причиной может являться и вариабельная биодоступность парацетамола при ректальном пути введения [36].

Таким образом, данные доказательной медицины свидетельствуют, что по эффективности в качестве жаропонижающего средства у детей с лихорадкой ибупрофен имеет преимущества перед парацетамолом и другими антипиретиками. Многие эксперты считают, что ибупрофен должен рассматриваться в качестве препарата выбора при лихорадке у детей и взрослых [10, 25–28, 37, 38].

Отношение экспертов к комбинированной терапии ибупрофеном и парацетамолом противоречивое. В недавно проведенном двойном слепом клиническом исследовании PITCH, сравнивавшем эффективность комбинации парацетамола (15 мг/кг) и ибупрофена (10 мг/кг) с монотерапией этими препаратами при лихорадке у детей в возрасте 6 мес — 6 лет с температурой 37,8–41,0 °C и более, комбинация препаратов позволяла нормализовать температуру тела на 23 мин быстрее, чем один парацетамол, но не быстрее, чем ибупрофен [38].

В систематическом обзоре, проанализировавшем данные 7 рандомизированных клинических исследований, не удалось показать ни существенной пользы, ни вреда комбинированной терапии [25]. В этой связи авторы обзора считают нецелесообразным применение комбинированной терапии. Большинство других экспертов также рекомендуют избегать комбинированного лечения в связи с проблемами безопасности, в том числе обусловленными потенциальной передозировкой препаратов [10, 11, 38–41]. В случае комбинированного или попеременного применения парацетамола и ибупрофена для предотвращения передозировки рекомендуется записывать время введения каждой дозы препаратов [38]. На основании полученных результатов авторы рекомендовали начинать лечение детей младшего возраста с монотерапии ибупрофеном как препарата выбора.

Литература

1. Boivin J. M., Weber F., Fay R., Monin P. Management of paediatric fever: is parents’ skill appropriate? // Arch Pediatr. 2007; 14: 322–329.
2. Porth C. M., Kunert M. P. Alteracoes na regulacao da temperatura. In: Porth C. M., Kunert M. P. Fisiopatologia. 6a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. P. 190–201.
3. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Заплатников А. Л. Острая лихорадка у детей // РМЖ. 2005, № 17, 1165–1170.
4. Геппе Н. А. Место ибупрофена в жаропонижающей терапии детей с аллергическими состояниями // Сonsilium medicum. 2003, № 6.
5. Niven D. J., Leger C., Kubes P., Stelfox H. T., Laupland K. B. Assessment of the safety and feasibility of administering anti-pyretic therapy in critically ill adults: study protocol of a randomized trial // BMC Res Notes. 2012, Mar 16; 5: 147.
6. Cremer O. L., Kalkman C. J. Cerebral pathophysiology and clinical neurology of hyperthermia in humans // Prog Brain Res. 2007; 162: 153–169.
7. Кетова Г. Г. Особенности использования жаропонижающих препаратов у детей // РМЖ. 2008, № 18, 1170–1172.
8. Тимченко В. Н., Павлова Е. Б. Современные подходы к терапии лихорадки у детей с инфекционной патологией // РМЖ. 2008, № 3, с. 113–117.
9. Lava S. A., Simonetti G. D., Ramelli G. P. et al. Symptomatic management of fever by Swiss board-certified pediatricians: results from a cross-sectional, Web-based survey // Clin Ther. 2012, Jan; 34 (1): 250–256.
10. Chiappini E., Principi N., Longhi R. et al. Management of fever in children: summary of the Italian Pediatric Society guidelines // Clin Ther. 2009, Aug; 31 (8): 1826–1843.
11. Sullivan J. E., Farrar H. C. Fever and antipyretic use in children // Pediatrics. 2011, Mar; 127 (3): 580–587.
12. Заплатников А. Л. Рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств при ОРВИ у детей // РМЖ. 2009, № 19, 1223–1236.
13. Таточенко В. К., Учайкин В. Ф. Лихорадка // Педиатрическая фармакология. 2006; 3: 43–44.
14. Carleton B. C., Smith M. A., Gelin M. N., Heathcote S. C. Paediatric adverse drug reaction reporting: understanding and future directions // Can J Clin Pharmacol. 2007, Winter; 14 (1): e 45–57.
15. Yewale V. N., Dharmapalan D. Promoting appropriate use of drugs in children // Int J Pediatr. 2012; 2012: 906570. Epub 2012 May 8.
16. Тимченко В. Н., Павлова Е. Б. Опыт применения препарата «Нурофен для детей» в лечении инфекционных заболеваний у детей. Информационное письмо. СПб, 2006. 8 с.
17. Perrott D. A., Piira T., Goodenough B., Champion G. D. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever: a meta-analysis // Arch Pediatr Adolesc Med. 2004, Jun; 158 (6): 521–526.
18. Autret E., Reboul-Marty J., Henry-Launois B. et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever // Eur J Clin. 1997; 51: 367–371.
19. Wilson J. T., Brown R. D., Kearns G. L. et al. Single-dose, placebo-controlled comparative study of ibuprofen and acetaminophen antipyresis in children // J Pediatr. 1991 Nov; 119 (5): 803–811.
20. Autret E., Breart G., Jonville A. P. et al. Comparative efficacy and tolerance of ibuprofen syrup and acetaminophen syrup in children with pyrexia associated with infectious diseases and treated with antibiotics // Eur J Clin Pharmacol. 1994; 46 (3): 197–201.
21. Van Esch A., Van Steensel-Moll H. A., Steyerberg E. W. et al. Antipyretic efficacy of ibuprofen and acetaminophen in children with febrile seizures // Arch Pediatr Adolesc Med. 1995, Jun; 149 (6): 632–637.
22. Czaykowski D., Fratarcangelo P., Rosefsky J. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children // Pediatr. Res, 1994, 35, Abstr. 829.
23. Goldman R. D., Ko K., Linett L. J., Scolnik D. Antipyretic efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children // Ann Pharmacother. 2004; 38 (1): 146–150.
24. Walson P. D., Galletta G., Braden N. J., Alexander L. Ibuprofen, acetaminophen, and placebo treatment of febrile children // Clin Pharmacol Ther. 1989, Jul; 46 (1): 9–17.
25. Pursell E. Treating fever in children: paracetamol or ibuprofen? // Br J Community Nurs. 2002; 7: 316–320.
26. Pierce C. A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review // Ann Pharmacother. 2010, Mar; 44 (3): 489–506.
27. Allan G. M., Ivers N., Shevchuk Y. T reatment of pediatric fever: Are acetaminophen and ibuprofen equivalent? // Can Fam Physician. 2010, Aug; 56 (8): 773.
28. Autret-Leca E., Gibb I. A., Goulder M. A. Ibuprofen versus paracetamol in pediatric fever: objective and subjective findings from a randomized, blinded study // Curr Med Res Opin. 2007, Sep; 23 (9): 2205–2211.
29. Hadas D., Youngster I., Cohen A. et al. Premarketing surveillance of ibuprofen suppositories in febrile children // Clin Pediatr (Phila). 2011, Mar; 50 (3): 196–199.
30. Magni A. M., Scheffer D. K., Bruniera P. Antipyretic effect of ibuprofen and dipyrone in febrile children // J Pediatr (Rio J). 2011, Jan-Feb; 87 (1): 36–42.
31. Prado J., Daza R., Chumbes O. et al. Antipyretic efficacy and tolerability of oral ibuprofen, oral dipyrone and intramuscular dipyrone in children: a randomized controlled trial // Sao Paulo Med J. 2006. May 4; 124 (3): 135–140.
32. Yilmaz H. L., Alparslan N., Yildizdas D. Intramuscular Dipyrone versus Oral Ibuprofen or Nimesulide for Reduction of Fever in the Outpatient Setting // Clin Drug Investig. 2003; 23 (8): 519–526.
33. Pelen F. et al. Treatment of Fever: monotherapy with ibuprofen. Ibuprofen pediatric suspension containing 100 mg/5 ml, Multicentre acceptability study conducted in hospital // Ann. Pediatr. 1998; 45, 10: 719–728. Br J Community Nurs. 2002, Jun; 7 (6): 316–320.
34. Diez-Domingo J., Planelles M. V., Baldo J. M. et al. Ibuprofen prophylaxis for adverse reactions to diphtheria-tetanus-pertussis vaccination: a randomized trial // Curr Ther Res. 1998; 59: 579–588.
35. Ключников С. О., Барсукова М. В., Дубович Е. Г., Суюндукова А. С. Рациональные подходы к применению жаропонижающих препаратов у детей // РМЖ. 2010, № 5, с. 243–247.
36. Anderson B. Paracetamol. In: Jacqz-Aigrain E, Choonara I, editors. Paediatric Clinical Pharmacology. New York: Taylor & Francis; 2006, p. 621–627.
37. Mennick F. Ibuprofen or acetaminophen in children? As the debate continues, the evidence may favor ibuprofen // Am J Nurs. 2004, Sep; 104 (9): 20.
38. Hay A. D., Costelloe C., Redmond N. M. et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial // BMJ. 2008, Sep 2; 337: a1302.
39. Meremikwu M., Oyo-Ita A. Paracetamol for treating fever in children. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (2): CD003676.
40. Kearns G. L., Leeder J. S., Wasserman G. S. Combined antipyretic therapy: another potential source of chronic acetaminophen toxicity [Letter to the Editor Reply] // J Pediatr. 1998; 133: 713.
41. Purssell E. Combining paracetamol and ibuprofen for fever in children // BMJ. 2008; 337: 593.

Е. А. Ушкалова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ НЦАГиП им. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: eushk@yandex.ru