Противовирусная терапия острых респираторных инфекций у детей

Проблема лечения и профилактики острых инфекционных болезней органов дыхания, особенно вирусной этиологии, остается актуальной для практического здравоохранения, несмотря на широкий выбор имеющихся в настоящее время на фармацевтическом рынке препаратов.

Достижения медицинской науки и иммунопрофилактики позволили за последние годы раскрыть многие стороны сложной и многоплановой проблемы лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), среди которых особое место по тяжести и последствиям занимает грипп. Эффективным методом профилактики инфекций является вакцинация, приводящая к развитию специфической резистентности [1]. Но на сегодняшний день в отношении огромного числа респираторных возбудителей она ограничена и проводится, как известно, лишь против гриппа, гемофильной и пневмококковой инфекций. В то же время изменчивость вирусных антигенов, характерная для возбудителя гриппа, не позволяет обеспечить достаточный и стойкий по времени иммунитет, что, тем не менее, не отрицает необходимость вакцинации, особенно лиц из групп риска (детей, взрослых старше 60 лет, работников медицинских и образовательных учреждений, транспорта, коммунальной сферы и др.) [2].

Острые респираторные заболевания являются наиболее распространенной патологией у детей и взрослых и занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости населения. При этом проблема острых респираторных инфекций (ОРИ) наиболее актуальна в педиатрической практике, что обусловлено их значительной распространенностью в детской популяции, а также высоким риском развития серьезных осложнений [3]. Хорошо известно, что 90–95% всех ОРИ имеют вирусное происхождение.

Диагностика ОРВИ и гриппа основана на совокупности клинико-эпидемиологических данных. Биологические свойства вирусов, также как и особенности других микроорганизмов, определяют поражение слизистой оболочки респираторного тракта и, следовательно, клинические проявления заболевания. В настоящее время для раннего подтверждения диагноза существует возможность экспресс-диагностики вирусных инфекций дыхательных путей с использованием современных диагностических тест-систем [4].

Благодаря развитию молекулярно-биологических лабораторных методов исследования, в последние годы произошли значительные изменения в структуре респираторных инфекций. Если в прежние годы при постановке ребенку диагноза ОРВИ предполагались, прежде всего, хорошо изученные и известные возбудители — такие как вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), энтеро- и риновирусы, то в последние годы возрос удельный вес герпес-вирусов и атипичных возбудителей, обнаружены ранее неизвестные вирусы, вызывающие инфекции респираторного тракта человека: коронавирусы, метапневмовирус, бокавирус [5–8].

Процессы, вызванные вирусной инфекцией, в значительной степени определяют характер течения инфекционного процесса и его исход. Степень виремии — вирусной нагрузки — прямо коррелирует с проявлениями токсикоза, тяжестью состояния больного, лихорадкой, реакцией иммунной системы. Важной биологической особенностью вирусов является возможность персистирования в организме и развитие хронической или латентной вирусной инфекции [9]. Установлено, что и вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, РС-вирус могут длительное время персистировать в организме после перенесенной болезни [10]. Персистенция вирусов вызывает дефекты иммунной реактивности и создает благоприятные условия для бактериальной инфекции.

Все это объясняет необходимость решения лечащим врачом вопроса о проведении этиотропной противовирусной терапии ОРВИ и гриппа. Однако противовирусных препаратов, обладающих клинически доказанной эффективностью, существует гораздо меньше, чем антибиотиков [11]. Кроме того, несмотря на то, что современные противовирусные химиопрепараты способны подавлять вирусную репликацию, они обладают токсичностью при действии на клетки организма, а к некоторым — быстро возникает устойчивость [12]. Наряду с узкой специфичностью и формированием устойчивости вирусов к противовирусному действию ряда таких препаратов, токсичность является ограничивающим фактором для их применения в клинической практике, особенно для назначения детям [13]. Кроме того, использование противогриппозных химиопрепаратов ограничено также и по времени — они эффективны лишь в первые 24–48 часов от начала заболевания.

Приоритет при выборе противовирусных препаратов заключается в избирательном подавлении репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма. К таким препаратам относится Изопринозин (инозин пранобекс), обладающий этиопатогенетическим действием при лечении ОРВИ и гриппа. Преимущественным свойством препарата является и его комплексное действие — противовирусное и иммуномодулирующее. Инозин пранобекс в соответствии с международной классификацией лекарственных средств относится к группе противомикробных антивирусных препаратов для системного использования и к группе иммуномодуляторов (код АТС J05AX05). В Российской Федерации Изопринозин зарегистрирован для лечения и профилактики острых и хронических вирусных инфекций и разрешен для применения в педиатрической практике (

Изопринозин обладает прямым противовирусным действием — подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения, в результате чего в клетке нарушается синтез вирусных белков и снижается интенсивность размножения вируса. Активность Изопринозина одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни [14]. Одновременно Изопринозин модулирует неспецифический иммунитет, увеличивая резистентность организма к большому числу вирусов [15].

Противовирусная активность Изопринозина доказана и в отношении респираторных вирусов, включая вирусы гриппа А и В, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус [16]. Ингибирующее влияние препарата на репродукцию вирусов гриппа выявлено как при предварительной обработке культуры клеток (профилактический режим), так и при внесении препарата непосредственно после инфицирования клеток (терапевтический режим). В специальном исследовании, проведенном в НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург, 2009 г.), было показано, что Изопринозин проявляет отчетливую противогриппозную активность в культуре клеток, зараженных вирусом «свиного» гриппа.

Противовирусный механизм Изопри­но­зина реализуется уже к концу первых суток приема препарата [17, 18]. Инозин пранобекс нарушает на стадии транскрипции синтез вирусной РНК, что впоследствии делает невозможными процессы репликации полноценных РНК и ДНК соответствующих типов вирусов, т. е. нарушается воспроизводство вирусов и снижается вирусемия [19]. При этом Изопринозин не влияет на развитие и функции здоровых клеток (отсутствие токсического эффекта), что очень важно при выборе лекарственного средства в педиатрической практике.

Как известно, сохранение постоянства внутренней среды организма иммунная система осуществляет с помощью факторов врожденного и приобретенного иммунитета путем распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы как экзогенного (в основном это возбудители инфекции), так и эндогенного происхождения (клетки, измененные вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки и т. д.). Противовирусное действие Изопринозина активно обсуждалось в ранних его исследованиях и считалось главным свойством препарата. Было установлено, что инозин пранобекс, проникнув в инфицированные клетки, ингибирует синтез вирусных мРНК, а в нормальных клетках, наоборот, ускоряет экспрессию как общего РНК, так и мРНК, что особенно важно для клеток иммунной системы. С одной стороны, Изопринозин блокирует размножение вирионов, ингибируя вирусную мРНК в инфицированных клетках, а с другой, поддерживает функциональную активность иммунокомпетентных клеток [20]. Таким образом, этиотропная противовирусная эффективность Изопринозина может быть дополнительно связана и с его иммуномодулирующими возможностями. В последующем на основании результатов многочисленных исследований действия препарата было показано, что наряду с антивирусным эффектом инозин пранобекс обладает свойствами иммуномодулятора [21, 22].

Инозин пранобекс, стимулируя дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, а также повышая продукцию лимфокинов, стимулирует выработку интерлейкина (IL) 1, IL-2, интерферона-гамма (IFNγ) и функциональную активность NK-клеток (естественные киллеры, англ. Natural killer cells). Изопринозин также потенцирует морфофункциональную состоятельность нейтрофилов и моноцитов, усиливая хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, тем самым нормализует клеточный иммунитет. В то же время, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, нормализует гуморальный иммунитет. При этом происходит повышение концентрации иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM, а также поверхностных маркеров комплемента и вируснейтрализирующих антител. Активизируя функцию иммунокомпетентных клеток, Изопринозин еще и опосредованно подавляет синтез вирусной РНК, что сопровождается ингибированием вирусной репродукции.

По данным зарубежных авторов, после применения Изопринозина для лечения ОРВИ у детей и взрослых клиническое улучшение наблюдалось в 89,6% изученных случаев (у 1573 из 1754 пациентов), при этом иммунологическое улучшение было достоверно установлено в 93,1% изученных случаев (у 1273 из 1376 пациентов). Показано, что Изопринозин потенцирует хемотаксис и фагоцитирующую активность нейтрофилов, моноцитов и макрофагальных клеток (Kozma D. et al., 1989), повышает функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров и продукцию вируснейтрализующих антител (Wiedermann D. et al., 1987). Действие препарата сопровождается повышением продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками (Hersey P. et al., 1994). Важным его эффектом является увеличение секреции эндогенного IFNγ, а также снижение биосинтеза IL4. В экспериментах с помощью инозин пранобекса удавалось преодолевать даже генетически детерминированный блок функций иммунокомпетентных клеток (Fischbach M., Taleb N., 1985). Таким образом, Изопринозин модулирует неспецифический иммунитет, увеличивая резистентность организма к широкому спектру вирусов.

Инозин пранобекс — синтетический аналог инозина, состоит из соли пара-ацетамидобензоевой кислоты и N, N-диметил-амино-2-пропанола и бета-изомера инозина в соотношении 3:1, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает доступность инозина для лимфоцитов и, таким образом, усиливает его иммуностимулирующие свойства. Инозин является природным пуриновым соединением, присутствующим в пище и входящим в состав некоторых важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ) и циклических пуриновых нуклеотидов. Инозин принимает участие в регуляции многих физиологических процессов в организме. Как и другие нуклеозиды, проявляет свойство стимулировать лейкопоэз, процессы регенерации и репарации, функциональную активность клеток иммунной системы.

Известно, что снижение общего иммунитета может быть обусловлено недостаточным поступлением субстратов энергетического обмена в клетку, вследствие чего иммунокомпетентные клетки находятся в состоянии энергетического дефицита и адекватно ответить на инфекцию не могут. Эти состояния зачастую формируют вторичную иммунную недостаточность (ВИН), когда изменений в количественном составе иммунокомпетентных клеток при иммунологических исследованиях не выявляется, а причина частой заболеваемости до конца не ясна. Само по себе частое чередование инфекционных процессов, например у часто болеющих респираторными инфекциями детей, также сопровождается развитием энергодефицитных состояний и снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток вследствие их энергетического голода [23], что в свою очередь способствует как обострению имеющихся хронических воспалительных заболеваний, так и хронизации вирусной инфекции. Необходимо также учитывать, что ВИН приводит к так называемому синдрому послевирусной астении, который может развиваться у больных в течение одного месяца после начала инфекции и отличается разнообразной клинической симптоматикой, ведущими среди которой являются усталость и эмоциональные нарушения. Назначение Изопринозина в подобной ситуации способствует нормализации энергетического обмена в клетках. Проникая в клетки, инозин пранобекс повышает их энергетический уровень, усиливает устойчивость к цитопатогенному действию вирусов и препятствует развитию синдрома поствирусной астении, особенно характерного при гриппе и повторных ОРВИ [24].

Эффективность и безопасность инозина пранобекса с позиций доказательной медицины подтверждена зарубежными и отечественными исследованиями. Применение Изопринозина при гриппе и ОРВИ сокращает продолжительность и выраженность симптомов заболевания (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке). Показано уменьшение продолжительности болезни и купирование симптомов заболевания через 48–72 часа после назначения препарата детям в возрасте от 1 мес до 12 лет при ОРВИ (ринофарингит, острый ринофарингит), у пролеченных пациентов температура была невысокой и держалась не более 2 дней, общие симптомы исчезали за 1–2 дня [19]. Результаты использования Изопринозина в терапии при бронхиолите (возраст пациентов от 2 до 17 мес), острого бронхита (дети от 1 мес до 8 лет) и бронхопульмонита (пациенты от 15 мес до 3 лет) свидетельствуют о быстром улучшении состояния и наступлении ремиссии через 3–4 дня [25]. Применение Изопр��нозина для лечения ОРВИ у пациентов с ослабленным иммунитетом позволяет снизить потребность в назначении антибиотиков, не требует дополнительного назначения других лекарственных средств, сокращает сроки госпитализации [26–29].

Лечебно-профилактическая эффективность Изопринозина продемонстрирована в многоцентровом постмаркетинговом исследовании в рамках программы «Здоровый ребенок», проведенном в 13 городах РФ (2007) с участием более 2,5 тыс. детей в возрасте 12 мес и старше с ОРВИ [16, 30]. Согласно результатам исследования, применение Изопринозина у детей, включая лиц с неблагополучным преморбидным фоном (часто болеющих детей, пациентов с аллергозами, с хроническими инфекциями ЛОР-органов и респираторного тракта), способствовало сокращению продолжительности симптомов заболевания, в том числе температурной реакции, интоксикации и катаральных явлений в носоглотке. Похожие данные представлены Golebiowska-Wawrzyniak M. et al. (2005) по результатам обследования детей с неблагоприятным преморбидным фоном и рецидивирующими респираторными инфекциями [14].

Метаанализ оценки клинической и иммунологической эффективности инозина пранобекса при респираторных инфекциях у иммунокомпрометированных пациентов по данным опубликованных исследований, в которых 2,5 тыс. пациентам (детям и взрослым) инозин пранобекс использовался с лечебно-профилактической целью, также подтвердил эффективность терапии [31].

Инозин пранобекс является препаратом выбора для лечения детей с герпесвирусными и смешанными респираторными инфекциями, оптимизации программы лечения часто болеющих детей [32]. Анализ различных схем лечения детей с рецидивирующими респираторными заболеваниями смешанной этиологии выявил лучший положительный клинико-серологический результат при лечении Изопринозином — у 77% пациентов (Ацикловиром у 50%, Арбидолом или Циклофероном у 30%) [33].

Инозин пранобекс относится к малотоксичным веществам и в этом отношении имеет преимущества перед другими синтетическими противовирусными препаратами и иммуномодулирующими средствами с противовирусной активностью. Клинические исследования продемонстрировали его хорошую переносимость. По данным зарубежных и отечественных исследований, среди побочных эффектов, связанных с приемом препарата, были отмечены головные боли и головокружение, зуд, тяжесть в области желудка, которые встречались редко и купировались при его отмене. При длительном приеме может наблюдаться повышение уровня мочевой кислоты в крови и моче, которые возвращаются к норме после прекращения лечения. В России применение препарата в форме таблеток разрешено у детей с трех лет. За рубежом он доступен также в форме сиропа и не имеет возрастных ограничений.

При ОРВИ и гриппе Изоприно­зин назначается из расчета 50 мг/кг в сутки, разделенных на 3–4 приема в течение всего острого периода болезни (от 5 до 10 дней): взрослым 6–8 таблеток в сутки, детям (с трех лет) по 1 таблетке на 10 кг/массы тела в сутки.

Клинико-иммунологическая эффектив­ность Изопринозина изучалась нами при лечении ОРИ у детей с бронхиальной астмой, находящихся на стационарном и амбулаторном лечении в Научном центре здоровья детей РАМН (Москва) [35]. При этом исключалось использование противовирусных препаратов (Ремантадин и др.), применяемых для лечения гриппа или других ОРВИ. Эффективность препарата оценивалась по срокам уменьшения симптомов интоксикации, катаральных явлений, клинических проявлений болезни, данных лабораторного исследования, свидетельствующих об активности патологического процесса, элиминации вирусов со слизистой полости носа, данных иммунного статуса (табл.).

В обеих группах до лечения и сразу после выздоровления в мазках носоглоточных смывов иммунофлюоресцентным методом определялись вирусные антигены. Этиология ОРВИ была установлена у 93,3% из всех наблюдавшихся пациентов, в том числе у половины обследованных детей выявлена смешанная вирусная инфекция. В основном диагностировались грипп (в т. ч. грипп типа А1, А2, В), парагрипп, аденовирусная инфекция (серотипы 1–3, 5–7). Повторное обследование детей после окончания лечения в обеих группах выявило сохранение различных респираторных вирусов, однако в группе пролеченных Изопринозином отмечена тенденция к снижению числа тестируемых у них вирусов и частоты выявления смешанной респираторно-вирусной инфекции. Морфометрический показатель активности (МПА) вирусной инфекции после лечения Изопринозином снизился в среднем в 1,2 раза (рис. 1).

Результаты клинического мониторинга свидетельствовали о более легком течении гриппа и ОРВИ у детей, получивших Изопринозин (рис. 2).

Мониторинг биохимических показателей крови и гемограммы не выявил существенных изменений как у детей, получавших Изопринозин, так и у детей в группе сравнения (p > 0,05). У всех детей, получавших препарат, отмечалось достоверное повышение sCD4+, sCD25, IL12 и IL8 (р < 0,05) и уменьшение sCD30, TNFα (р < 0,05) после приема препарата. Отмечалась тенденция к незначительному понижению IL4 (р > 0,05). Выявлялось достоверно значимое увеличение концентрации IFNγ (р < 0,001), сохранявшееся и в период реконвалесценции ОРВИ. Вероятно, достигаемый применением Изопринозина терапевтический эффект связан с активацией Th1?иммунного ответа, проявляемой повышением продукции IFNγ и IL12, которые вызывают пролиферацию NК-клеток, оказывающих противовирусное действие.

Переносимость Изопринозина была хорошей. Выбывших из исследования пациентов в связи с нежелательными побочными явлениями и индивидуальной непереносимостью препарата не было.

Таким образом, прием Изопринозина ослабляет симптомы острой респираторной вирусной инфекции, сокращает время болезни, предотвращает осложнения и восстанавливает ослабленный иммунитет, он эффективен не только в первые часы развития заболевания, но и в последующий период. Инозин пранобекс является препаратом многоцелевого влияния, кроме прямого противовирусного действия он обладает иммуномодулирующим и энерготропным эффектами. Применение препарата при лечении ОРВИ и гриппа позволяет уменьшить потребность в назначении других лекарственных средств и снизить медикаментозную нагрузку на организм. Изопринозин может применяться как для лечения, так и для профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых и детей.

Литература

1. Баранов А. А., Таточенко В. К., Намазова-Баранова Л. С. Достижения и проблемы иммунопрофилактики // Вестник Российской академии медицинских наук. 2011. № 6. С. 21–26.
2. Костинов М. П., Чучалин А. Г., Чебыкина А. В. Особенности формирования поствакцинального иммунитета к гриппу у пациентов с хронической бронхолегочной патологией // Инфекционные болезни. 2011. № 3. С. 35–40.
3. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Леписева И. В. и др. Современные возможности иммунопрофилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей // Педиатрическая фармакология. 2008. Т. 5. № 1. С. 21–25.
4. Носик Н. Н., Стаханова В. М. Лабораторная диагностика вирусных инфекций // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2000. № 2 (2). С. 70–78.
5. Williams J. V., Harris P. A., Tollefson S. J. et al. Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in other-wise healthy infants and children // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350 (5). P. 443–450.
6. Wenzel R. P., Fowler A. A. 3 rd. Clinical practice: Acute bronchitis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355 (20). P. 2125–2130.
7. Боковой А. Г. Герпетические инфекции как ведущий фактор формирования вторичных иммунодефицитов в детском возрасте // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. № 6. С. 34–39.
8. Булгакова В. А., Зубкова И. В. Хламидийная и микоплазменная инфекции при атопической бронхиальной астме у детей // Инфекционные болезни. 2008. Т. 6. № 3. С. 56–60.
9. Жукова О. Б., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты // Бюллетень сибирской медицины. 2003. № 4. С. 113–119.
10. Замахина Е. В., Фомина В. Л., Кладова О. В. и др. Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРЗ детей // Педиатрия. 2009. Т. 87, № 3. С. 42–47.
11. Ханова Н. И., Смирнов И. Е., Пятигорская Н. В., Береговых В. В. Организация лекарственного обеспечения педиатрического научного учреждения // Российский педиатрический журнал. 2011. № 3. С. 49–54.
12. Бурцева Е. И., Шевченко Е. С., Белякова Н. В. и др. Мониторинг чувствительности эпидемических штаммов вирусов гриппа изолированных в России к этиотропным препаратам // Вопросы вирусологии. 2009. Т. 54. № 5. С. 24–87.
13. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты: справочник (2-е издание). М.: Геотар-медиа, 2006. 312 с.
14. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex // Pol. Merkuriusc. Lek. 2005. Vol. 19. P. 379–382.
15. Campoli-Richards, Deborah M., Sorkin, Eugene M., Heel, Rennie C. Inosine Pranobex: A Preliminary Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy // Drugs. 1986. Vol. 32 (5). P. 383–424.
16. Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2008. № 4. С. 35–41.
17. Khakoo R. A., Watson G. W., Waldman R. H., Ganguly R. Effect of inosiplex (Isoprinosine) on induced human influenza A infection //J. Antimicrob. Chemother. 1981. Vol. 7. P. 389–397.
18. Robert J., Ghipponi J., Guerrier G. et al. Prevention des infections respiratoires recidivantes de I’enfant par Isoprinosine // Gasette Medicale. 1987. Vol. 94 (45). P. 60–62.
19. Cohen A. L., Antonini G. M., Stefano J. C. et al. Clinical study of different viral diseases treated with the syrup dosage form of metisoprinol // La Prensa Medica Argentina. 1973. Vol. 60. P. 267–278.
20. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. Mechanism of host defense suppression induced by viral infection: mode of action of inosiplex as an antiviral agent // Infect. Immun. 1982. Vol. 38 (1). P. 243–250.
21. Земсков В. М. Иммуномодулирующие свойства препаратов инозина и их аналогов. Успехи современной биологии, 1989. T. 107. Вып. 1. С. 69–78.
22. Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies // Clin. Exp. Immunol. 2002. Vol. 130. P. 363–369.
23. Измайлова Т. Д., Петричук С. В., Шищенко В. М., Писарева И. В. От здоровой клетки к здоровому организму // Лечащий Врач. 2005. № 4. С. 66–68.
24. Иммунокоррекция в пульмонологии/Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Медицина, 1989. 256 с.
25. Lo Lacono F., Angello D., Malizia R., Balsamo M. Metisoprinol in the treatment of certain diseases of the upper respiratory tract in children // Aggiornamento Pediatrico. 1982. Vol. 33 (1–2). P. 85–90.
26. Краснов В., Кулова А., Кулова Е. и др. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций // Врач. 2007. № 12. С. 68–70.
27. Абелевич М. М., Иванова Е. Л., Лукушкина Е. Ф. Этиопатогенетическая терапия инозином пранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний // НМЖ. 2008. № 1. С. 60–64.
28. Аралова Е. В. Рациональная комплексная терапия острых респираторных вирусных инфекций у детей: автореферат дисс. кандидата медицинских наук. М., 2010. 26 с.
29. Маркова Т. П. Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении и вакцинации детей с иммунодефицитными состояниями: автореферат дисс. доктора медицинских наук. М., 2011. 48 с.
30. Эрман Е. С. Оценка клинико-эпидемиологической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих детей: автореферат дисс. кандидата медицинских наук. СПб, 2009. 21 с.
31. Елисеева М. Ю., Царев В. Н., Масихи К. Н. и др. Эффективность вспомогательной иммунотерапии у пациентов с иммунодефицитом и часто болеющих детей: систематический обзор и метаанализ применения инозина пранобекса при ОРВИ // РМЖ. 2010. Том 18. № 5 (369). С. 313–320.
32. Симованьян Э. Н., Денисенко В. Б., Григорян А. В. Эффективность применения инозина пранобекс у часто болеющих детей с хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекцией: результаты рандомизированного исследования // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 2. С. 16–21.
33. Савенкова М. С., Афанасьева А. А., Минасян В. С., Тюркина С. И. Лечение часто болеющих детей со смешанной инфекцией // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 4. С. 83–88.
34. Булгакова В. А. Научное обоснование и эффективность иммунопрофилактики и иммунотерапии вирусной и бактериальной инфекции у детей с бронхиальной астмой: автореферат дисс. доктора медицинских наук. М., 2009. 50 с.
35. Лозовская Л. С., Ермакова М. К., Менемчиадис Г. И. и др. Хроническая врожденная Коксаки-вирусная инфекция и ее участие в этиологии аллергических болезней, выявляемых у детей // Вопросы вирусологии. 1999. № 6. С. 268–272.

В. А. Булгакова, доктор медицинских наук

ФГБУ НЦЗД РАМН, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: irvilbulgak@mail.ru