Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек – обзор современных исследований

Нарушение минерального обмена при хронической болезни почек (ХБП) способствует развитию гиперпаратиреоза, заболеваний кости и ведет к повышению кардиоваскулярной заболеваемости и летальности. Недавно был открыт фактор роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) — белок, состоящий из 251 аминокислоты (молекулярная масса 32 kDa), который секретируется из остеоцитов, главным образом из остеобластов [1]. Этот белок состоит из аминоконцевой последовательности сигнального пептида (остатки 1–24), центральной последовательности (остатки 25–180) и карбоксилконцевой последовательности (остатки 181–251). Период полужизни FGF-23 в циркуляции у здоровых людей составляет 58 мин [2]. FGF-23 проявляет свои биологические эффекты через активацию FGF-рецепторов. FGF1с-рецепторы, связываясь с Kлото (англ. Klotho) белком, становятся в 1000 раз более чувствительными для взаимодействия с FGF-23, чем другие FGF-рецепторы или Клото-белок отдельно. Белок Kлото — это 130 kDa трансмембранный белок, бета-глюкорозонидаза, который был открыт в 1997 г. M. Kuro-o. Белок Клото был назван в честь одной из трех греческих богинь судьбы — Клото, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. Было обнаружено, что уровень белка Клото в организме с возрастом существенно снижается. Затем ученые доказали его роль в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень белка Клото был повышен в течение всей жизни, жили на треть дольше своих диких собратьев. Мыши с дефицитом белка Клото быстро старели, и у них стремительно развивался атеросклероз и кальциноз. Белок Клото представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Как правило, такие сложные процессы регулируются множеством генов, и роль каждого из них сравнительно невелика.

Роль FGF-23 в метаболизме фосфора

Биологическая активность и физиологическая роль FGF-23 была выяснена только в последнее время. На моделях животных (нокаутных мышах по FGF-23) было показано повышение реабсорбции фосфора (Р) и уровня 1,25-дигидрооксивитамина D (1,25 (ОН)2D) [3, 4]. Мыши с отсутствием FGF-23 характеризовались тяжелой кальцификацией сосудов и мягких тканей [5]. Важно знать, что и у мышей с отсутствием Клото-белка также отмечалась тяжелая сосудистая кальцификация, ассоциированная с гиперфосфатемией и гипервитаминозом D. Биологическая функция FGF-23 была изучена на моделях мышей при назначении рекомбинантного FGF-23 и с гиперэкспрессией FGF-23. В почках FGF-23 индуцирует фосфатурию, супрессируя экспрессию натрий-фосфорного котранспортера типа IIа и IIс в проксимальных канальцах [6, 7]. Фосфатурическое действие FGF-23 не проявляется в отсутствие натрий-водородного обменного регуляторного фактора 1 (NHERF-1) и увеличивается в присутствии паратгормона (ПТГ). Кроме того, FGF-23 супрессирует образование 1,25 (ОН)2D, ингибируя 1-альфа-гидроксилазу (CYP27B1), которая конвертирует 25-гидроксивитамин D [25 (ОН)D] в 1,25 (ОН)2D и стимулирует образование 24-гидроксилазы (CYP24), которая конвертирует 1,25 (ОН)2D в неактивные метаболиты в проксимальных канальцах почек. FGF-23 также ингибирует экспрессию интестинального натрий-фосфорного транспортера NPT2b [8], уменьшая всасывание фосфора в кишечнике. Механизм снижения уровня фосфора в крови представлен на рис. 1.

FGF-23 прямо воздействует на паращитовидные железы, регулируя секрецию и синтез паратгормона. Было показано, что FGF-23 активирует митоген-активированный протеин-киназный путь и таким образом снижает экспрессию гена ПТГ и секрецию как in vivo у крыс, так и in vitro в культуре паращитовидных клеток [9]. В другом исследовании было показано, что FGF-23 повышает экспрессию паратиреоидной 1-альфа-гидроксилазы [10], которая конвертирует 25-гидроксивитамин D [25 (ОН)D] в 1,25 (ОН)2D.

Регуляция FGF-23

Секреция FGF-23 регулируется местно в костях при участии белкового матрикса дентина-1 и фосфат-регулирующей эндопептидазы [11]. Увеличение секреции FGF-23 под воздействием 1,25 (ОН)2D показано как in vivo, так и in vitro, этот эффект опосредован через витамин D ответственные частицы, представленные в FGF-23 активаторе [12]. В клинических исследованиях показано, что назначение 1,25 (ОН)2D диализным пациентам приводило к повышению уровня FGF-23 в крови [13]. Применение высокофосфорной диеты в течение нескольких дней в экспериментальных и клинических исследованиях также приводило к увеличению уровня FGF-23 у мышей и у людей [14]. Недавно проведенные исследования показали, что эстрогены и применение парентерального железа при лечении железодефицитной анемии могут приводить к значительному повышению FGF-23 [15, 16].

FGF-23 и хроническая почечная недостаточность

Изучение уровня FGF-23 у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) показало четкую его зависимость от уровня клубочковой фильтрации [17]. Повышение FGF-23 уже на ранних стадиях ХПН направлено на поддержание нейтрального баланса фосфора, за счет увеличения экскреции фосфора с мочой, уменьшения гастроинтестинальной абсорбции фосфора и супрессии продукции 1,25 (ОН)2D [18, 19]. У больных с терминальной стадией ХПН уровень FGF-23 может повышаться уже в 1000 раз по сравнению с нормой [20]. Несмотря на такое значительное повышение уровня FGF-23, оно не приводит к должному результату, что связано с дефицитом необходимого кофактора — белка Kлото, снижение уровня которого было показано в работах Koh N. с соавт. и Imanishi Y. у больных с ХПН [21, 22]. Кроме этого, повышение уровня FGF-23 происходит компенсаторно, в силу значительного снижения числа функционирующих нефронов у больных с уремией. Лечение кальцитриолом вторичного гиперпаратиреоза также может быть одной из причин повышенного уровня FGF-23, независимо от уровня фосфора в крови [23, 24]. Имеется обратная зависимость между уровнями 1,25 (ОН)2D и FGF-23 в сыворотке крови больных. Повышение FGF-23 у больных с ХПН, направленное на поддержание нормального уровня фосфора, приводит к снижению продукции 1,25 (ОН)2D, что запускает развитие вторичного гиперпаратиреоза. Паратгормон также поддерживает нормальный баланс фосфора, но не только через экскрецию фосфора, но и редуцируя экскрецию кальция и стимулируя продукцию 1,25 (ОН)2D. Однако, несмотря на это, при ХПН, в связи с уменьшением числа нефронов, компенсаторно увеличивается уровень ПТГ. При ХПН уровень FGF-23 прямо коррелирует с уровнем ПТГ, в отличие от нормы, когда имеется обратная зависимость, так как FGF-23 супрессирует синтез и экскрецию ПТГ. Это может происходить только при наличии резистентности паращитовидных желез к действию FGF-23. Подобный парадокс наблюдается и при рефрактерном вторичном гиперпаратиреоидизме, при котором нет ответа паращитовидных желез на прием кальция и кальцитриола. Это явление частично объясняется снижением экспрессии кальций-чувствительных рецепторов (CаЧР) и витамин D-рецепторов (ВДР), в паращитовидных железах с нодулярной и тотальной гиперплазией [25–27]. Недавно было также показано, что содержание белка Клото и экспрессия FGF рецепторов 1 значительно снижено при уремической гиперплазии паращитовидных желез [29, 30]. Это положение подтверждено в эксперименте на уремических крысах in vivo, когда высокое содержание FGF-23 не привело к ингибиции секреции ПТГ [31], и in vitro на культуре паращитовидных желез крыс [32]. Надо отметить, что уровень FGF-23 может быть предиктором эффективности лечения вторичного гиперпаратиреоза у диализных больных активными метаболитами витамина D [33, 34]. Длительное применение больших доз активных метаболитов витамина D при вторичном гиперпаратиреозе неуклонно ведет к повышению уровня FGF-23, а следовательно, к гиперплазии паращитовидных желез и резистентности к терапии.

FGF-23 как самостоятельный фактор риска

Гиперфосфатемия — один из основных факторов риска кардиоваскулярных болезней, нарушений минерального обмена и заболеваний кости. На ранних стадиях ХПН уровень фосфора поддерживается на нормальном уровне, в частности, за счет гиперсекреции FGF-23. Однако в последующем в силу ряда причин, описанных выше, наступает гиперфосфатемия, несмотря на высокий уровень FGF-23. Гиперфосфатемия прямо коррелирует с кальцификацией сосудов, кардиомиопатией, что может объяснять прямую корреляцию между уровнем фосфора, кардиоваскулярной заболеваемостью и летальностью. При высоком уровне фосфора в крови наблюдается и высокий уровень FGF-23 у больных с терминальной ХПН, этот факт мог бы отражать вторичность влияния FGF-23 на летальность. Однако недавно были получены данные, свидетельствующие о том, что летальность у больных на диализе прямо коррелирует с уровнем FGF-23, независимо от уровня концентрации фосфора в крови [35]. Одним из объяснений высокой смертности пациентов при повышении уровня FGF-23 может служить выявленная независимая ассоциация FGF-23 с гипертрофией левого желудочка (рис. 2) [36–38, 46]. Однако до последнего времени не был выяснен вопрос: FGF-23 — только простой маркер гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) или имеется патогенетическая связь между ними. В фундаментальной работе Christian Faul с большим авторским коллективом [39] было убедительно показано, что FGF-23 может прямо приводить к развитию гипертрофии левого желудочка. Исследование включало несколько этапов, на первом этапе было обследовано более 3000 пациентов с почечной недостаточностью, у которых определяли базовый уровень FGF-23 и проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) через 1 год. Средний индекс массы ЛЖ (ИМЛЖ) к росту составил 52 ± 0,3 гм

^-2,7 (нормальный уровень < 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м² (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией [40–42]. FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ [43]. FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА [44]. FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах [45]. Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами [46], при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности [47, 48]. В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

Другой важной причиной летальности больных с ХПН является наличие у больных кальцификации сосудов, которая ассоциируется с высокой смертностью [49]. Особенно это важно с учетом большой распространенности кальцификации коронарных сосудов у диализной популяции больных (рис. 3) [50, 58].

У больных с ХПН развивается преимущественно кальцификации медии, которая ведет к повышению жесткости сосудов и высокой смертности от кардиоваскулярных причин [51]. У диализных пациентов имеются разнообразные факторы риска развития сосудистой кальцификации (уремические токсины, сахарный диабет, длительный диализ, воспаление), однако нарушение минерального обмена играет ключевую роль в этом процессе. Повышение уровня фосфора > 2,4 ммоль/л индуцирует кальцификацию гладко- мышечных клеток (ГМК) in vitro [52]. Фосфор транспортируется в клетки из экстрацеллюлярного пространства преимущественно при помощи мембранного натрий-зависимого котранспортера фосфатов III типа (Pit1), ассоциируясь с кальцификацией ГМК [53]. Подобно фосфору, повышение кальция (> 2,6 ммоль/л) в культуре медии приводит к минерализации и фенотипическому изменению ГМК [54] через Pit1, в результате ГМК трансформируются к остеобласт-подобные клетки [55]. В последнее время получены данные о прямой корреляционной связи уровня FGF-23 c кальцификацией сосудов [56]. Ассоциация FGF-23 с кальцификацией сосудов до сих пор не имеет ясного объяснения. Ряд авторов рассматривает FGF-23 как только биомаркер минерального нарушения при ХПН [57], так как понятна роль повышения уровня FGF-23 в ответ на повышение уровня фосфора в крови, а гиперфосфатемия доказанный фактор развития кальцификации сосудов. Однако новые данные свидетельствуют и о другой возможности воздействия FGF-23 на кальцификацию сосудов. Так, Giorgio Coen [58] и соавт. показали обратную зависимость между фетуином А и FGF-23, а между тем ранее было продемонстрировано, что фетуин А может синтезироваться остеобластами и храниться в костях [59], что может предполагать влияние FGF-23 на уровень фетуина А, который, как известно, предотвращает кальцификацию сосудов [60].

В работе Majd A. I. и соавт. [61] получены данные и о корреляции уровня FGF-23 с атеросклерозом, в ней авторы высказывают гипотезу, объясняющую это явление с повреждающим влиянием FGF-23 на эндотелий сосудов [62].

Дефицит витамина D часто наблюдается у больных с ХПН, в частности, из-за снижения продукции 1,25 (ОН)2D под влиянием FGF-23, что способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза. Основным показанием для назначения активных метаболитов витамина D у больных с почечной недостаточностью является супрессия синтеза ПТГ и предотвращение болезней кости [63]. Однако активация витамин D-рецепторов приводит к ряду биологических эффектов: супрессии ренина [64, 65], регуляции иммунной системы и воспаления [66, 67], индукции апоптоза [68], сохранению эндотелия [69] и др. У мышей, нокаутированных по ВДР-гену, индуцируется гипертрофия и фиброз миокарда [70]. Дефицит витамина D — доказанный нетрадиционный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных с ХПН [71], но также повышает риск смерти у больных сердечной недостаточностью [72]. Кроме того, дефицит витамина D ассоциируется с сердечной недостаточностью и внезапной смертью в общей популяции [73, 74]. Высокий уровень FGF-23 ассоциируется с низким содержанием витамина D, что также может приводить к увеличению летальности, однако надо помнить, что чрезмерные дозы витамина D могут повышать уровень FGF-23 [75]. Механизм действия FGF-23 в норме и патологии представлен на рис. 4.

До настоящего времени не разработаны подходы к коррекции уровня FGF-23 у больных с ХПН, однако появились обнадеживающие результаты при применении цинакалцета, который снижал уровень FGF-23 [76, 77], супрессируя функции остеобластов (рис. 5). С другой стороны, применение ингибиторов ангиотензина II приводит к повышению Klotho mRNA [78] и увеличению продолжительности жизни [79].

Литература

1. Riminucci M., Collins M. T., Fedarko N. S. et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting // Journal of Clinical Investigation. 2003; 112 (5): 683–692.
2. Khosravi A., Cutler C. M., Kelly M. H. et al. Determination of the elimination half-life of fibroblast growth factor-23 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007; 92 (6): 2374–2377.
3. Sitara D., Razzaque M. S., Hesse M. et al. Homozygous ablation of fibroblast growth factor-23 results in hyperphosphatemia and impaired skeletogenesis, and reverses hypophosphatemia in Phex-deficient mice // Matrix Biology. 2004; 23 (7): 421–432.
4. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism // Journal of Clinical Investigation. 2004; 113 (4): 561–568.
5. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing // Nature. 1997; 390: 45–51.
6. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis // J Bone Miner Res. 2004; 19: 429–435.
7. Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M. et al. Vitamin D receptor-independent FGF23 actions in regulating phosphate and vitamin D metabolism // Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F1088-F1095.
8. Saito H., Kusano K., Kinosaki M. et al Human fibroblast growth factor-23 mutants suppress Na+-dependent phosphate co-transport activity and 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 production // J Biol Chem. 2003, 278: 2206–2211.
9. Ben-Dov I. Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V. et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats // J Clin Invest. 2007; 117: 4003–4008.
10. Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1 alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells // J Endocrinol. 2007; 195: 125–131.
11. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagиs A. et al. DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis // Nat Genet. 2006; 38: 1248–1250.
12. Liu S., Tang W., Zhou J. et al. Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D // J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 1305–1315.
13. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentration of fibroblast growth factor 23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101: c94-c99.
14. Perwad F., Azam N., Zhang M. Y. et al. Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice // Endocrinology. 2005; 146: 5358–5364.
15. Carrillo-Lуpez N., Romбn-Garcнa P., Rodrнguez-Rebollar A. et al. Indirect regulation of PTH by estrogens may require FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2009–2017.
16. Schouten B. J., Hunt P. J., Livesey J. H., Frampton C. M., Soule S. G. FGF23 elevation and hypophosphatemia after intravenous iron polymaltose: a prospective study // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2332–2337.
17. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16 (7): 2205–2215.
18. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2205–2215.
19. Seiler S., Heine G. H., Fliser D. Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease // Kidney International. 2009; 114, supplement: S34–S42.
20. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16 (7): 2205–2215.
21. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001; 280 (4): 1015–1020.
22. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis // Kidney Int. 2004; 65: 1943–1946.
23. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101: c94-c99.
24. Saito H., Maeda A., Ohtomo S. et al. Circulating FGF-23 is regulated by 1-alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo // J Biol Chem. 2005; 280: 2543–2549.
25. Kifor O., Moore F. D. Jr., Wang P. et al. Reduced immunostaining for the extracellular Ca2+-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1598–1606.
26. Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T. et al. Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2000; 58: 1980–1986.
27. Tokumoto M., Tsuruya K., Fukuda K., Kanai H., Kuroki S., Hirakata H. Reduced p21, p27 and vitamin D receptor in the nodular hyperplasia in patients with advanced secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2002; 62: 1196–1207.
28. Komaba H., Goto S., Fujii H. et al. Depressed expression of Klotho and FGF receptor 1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients // Kidney Int. 2010; 77: 232–238.
29. Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H. et al. Involvement of α-klotho and fibroblast growth factor receptor in the development of secondary hyperparathyroidism // Am J Nephrol. 2010; 31: 230–238.
30. Galitzer H., Ben-Dov I. Z., Silver J., Naveh-Many T. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease // Kidney Int. 2010; 77: 211–218.
31. Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J. M. et al. FGF23 fails to inhibit uremic parathyroid glands // J Am Soc ephrol. 2010; 21: 1125–1135.
32. Nakanishi S., Kazama J. J., Nii-Kono T. et al. Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients // Kidney Int. 2005; 67: 1171–1178.
33. Kazama J. J., Sato F., Omori K. et al. Pretreatment serum FGF-23 levels predict the efficacy of calcitriol therapy in dialysis patients // Kidney Int. 2005; 67: 1120–1125.
34. Guillaume Jean, Jean-Claude Terrat, Thierry Vanel et al. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24 (9): 2792–2796.
35. Mirza M. A., Larsson A., Melhus H., Lind L., Larsson T. E. Serum intact FGF23 associate with left ventricular mass, hypertrophy and geometry in an elderly population // Atherosclerosis. 2009; 207 (2): 546–551.
36. Kardami E. et al. Fibroblast growth factor 2 isoforms and cardiac hypertrophy // Cardiovasc Res. 2004; 63 (3): 458–466.
37. Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I. et al. Association between fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in maintenance hemodialysis patients. Comparison with B-type natriuretic peptide and cardiac troponin T // Circ J. 2010, Nov 25; 74 (12): 2734–2740.
38. Christian Faul Ansel P. Amaral, Behzad Oskouei et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy // J Clin Invest. 2011; 121 (11): 4393–4408.
39. Morkin E. Control of cardiac myosin heavy chain gene expression // Microsc Res Tech. 2000; 50 (6): 522–531.
40. Izumo S. et al. Myosin heavy chain messenger RNA and protein isoform transitions during cardiac hypertrophy. Interaction between hemodynamic and thyroid hormone-induced signals // J Clin Invest. 1987; 79 (3): 970–977.
41. Molkentin J. D. et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy // Cell. 1998; 93 (2): 215–228.
42. Komuro I., Yazaki Y. Control of cardiac gene expression by mechanical stress // Ann Rev Physiol. 1993; 55: 55–75.
43. Rimbaud S. et al. Stimulus specific changes of energy metabolism in hypertrophied heart // J Mol Cell Cardiol. 2009; 46 (6): 952–959.
44. Urakawa I. et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23 // Nature. 2006; 444 (7120): 770–774.
45. Jaye M., Schlessinger J., Dionne C. A. Fibroblast growth factor receptor tyrosine kinases: molecular analysis and signal transduction // Biochim Biophys Acta. 1992; 1135 (2): 185–199.
46. Zhang X., Ibrahimi O. A., Olsen S. K., Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D. M. Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. The complete mammalian FGF family // J Biol Chem. 2006; 281 (23): 15694–15700.
47. Yu X. et al. Analysis of the biochemical mechanisms for the endocrine actions of fibroblast growth factor-23 // Endocrinology. 2005; 146 (11): 4647–4656.
48. Jacques Blacher, Alain P. Guerin, Bruno Pannier et al. Arterial Calcifications, Arterial Stiffness, and Cardiovascular Risk in End-Stage Renal Disease Hypertension. 2001; 38: 938–942.
49. Kalpakian M. A., Mehrotra R. Vascular calcification and disordered mineral metabolism in dialysis patients // Semin Dial. 2007; 20: 139–143.
50. London G. M. Cardiovascular calcifications in uremic patients: clinical impact on cardiovascular function // Journal of the American Society of Nephrology. 2003; 14 (supplement 4): S305–S309.
51. Jono S., McKee M. D., Murry C. E. et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification // Circulation Research. 2000; 87 (7): E10–E17.
52. Li X., Yang H. Y., Giachelli C. M. Role of the sodium-dependent phosphate cotransporter, Pit-1, in vascular smooth muscle cell calcification // Circulation Research. 2006; 98 (7): 905–912.
53. Yang H., Curinga G., Giachelli C. M. Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro // Kidney International. 2004; 66 (6): 2293–2299.
54. Giachelli C. M. Vascular calcification mechanisms // Journal of the American Society of Nephrology. 2004; 15 (12): 2959–2964.
55. Nasrallah M. M., El-Shehaby A. R., Salem M. M. et al. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 (8): 2679–2685.
56. Inaba M., Okuno S., Imanishi Y. et al. Role of fibroblast growth factor-23 in peripheral vascular calcification in non-diabetic and diabetic hemodialysis patients // Osteoporos Int. 2006; 17: 1506–1513.
57. Giorgio Coen, Paolo De Paolis, Paola Ballanti et al. Peripheral artery calcifications evaluated by histology correlate to those detected by CT: relationships with fetuin-A and FGF-23 // J. Nephrol. 2011; 24 (03): 313–321.
58. Coen G., Ballanti P., Silvestrini G. et al. Immunohistochemical localization and mRNA expression of matrix Gla protein and fetuin-A in bone biopsies of hemodialysis patients // Virchows Arch. 2009; 454: 263–271.
59. Ketteler M., Wanner C., Metzger T. et al. Deficiencies of calcium-regulatory proteins in dialysis patients: a novel concept of cardiovascular calcification in uremia // Kidney Int Suppl. 2003; 84: 84–87.
60. Majd A. I. Mirza, Tomas Hansen, Lars Johansson et al. Relationship between circulating FGF23 and total body atherosclerosis in the community // Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24 (10): 3125–3131.
61. Mirza M. A., Larsson A., Lind L. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community // Atherosclerosis. 2009; 205 (2): 385–390.
62. Eknoyan G., Levin A., Levin N. W. Bone metabolism and disease in chronic kidney disease // Am J Kidney Dis. 2003: 42: 1–201.
63. Li Y. C., Kong J., Wei M. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D (3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system // J Clin Invest. 2002: 110: 229–238.
64. Li Y. C. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system // J Cell Biochem. 2003: 88: 327–331.
65. Tokuda N., Kano M., Meiri H. et al. Calcitriol therapy modulates the cellular immune responses in hemodialysis patients // Am J Nephrol. 2000: 20: 129–137.
66. Tabata T., Shoji T., Kikunami K. et al. In vivo effect of 1 alpha-hydroxyvitamin D3 on interleukin-2 production in hemodialysis patients // Nephron. 1988: 50: 295–298.
67. Welsh J. Induction of apoptosis in breast cancer cells in response to vitamin D and antiestrogens // Biochem Cell Biol. 1994: 72: 537–554.
68. Yamamoto T., Kozawa O., Tanabe K., Akamatsu S., Matsuno H., Dohi S., Hirose H., Uematsu T. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates vascular endothelial growth factor release in aortic smooth muscle cells: Role of p38 mitogen-activated protein kinase // Arch Biochem Biophys. 2002: 398: 1–6.
69. Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: Role of the systemic and cardiac renin-angiotensin systems // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005: 288: E125–E132.
70. Ravani P., Malberti F., Tripepi G. et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease // Kidney International. 2009; 75 (1): 88–95.
71. Zittermann A., Schleithoff S. S., Koerfer R. Vitamin D insufficiency in congestive heart failure: Why and what to do about it? // Heart Fail Rev. 2006; 11: 25–33.
72. Zittermann A., Schleithoff S. S., Gotting C. et al. Poor outcome in end-stage heart failure patients with low circulating calcitriol levels // Eur J Heart Fail. 2008: 10: 321–327.
73. Pilz S., Marz W., Wellnitz B. et al. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3927–3935.
74. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101 (2): c94–99.
75. James B. Wetmore, Shiguang Liu, Ron Krebill et al. Effects of Cinacalcet and Concurrent Low-Dose Vitamin D on FGF23 Levels in ESRD. CJASN January 2010, vol. 5, № 1: 110–116.
76. Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A. et al. Cinacalcet lowers FGF-23 level together with bone metabolism in hemodialyzed patients with secondary hyperparathyroidism // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
77. Tang R., Zhou Q., Shu J. et al. Effect of cordyceps sinensis extract on Klotho expression and apoptosis in renal tubular epithelial cells induced by angiotensin II // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009; 34: 300–307.
78. Kurosu H., Yamamoto M., Clark J. D. et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho // Science. 2005; 309: 1829–1833.

---

Е. В. Шутов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России,
ГУЗ ГКБ им. С. П. Боткина Департамента здравоохранения города, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: shutov_e_v@mail.ru