Лечение больных неэрозивной рефлюксной болезнью

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является в настоящее время одним из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и по праву считается болезнью XXI века [1].

ГЭРБ развивается, когда рефлюкс содержимого желудка в пищевод вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. При этом наиболее характерными симптомами являются изжога и регургитация, а наиболее распространенным осложнением — рефлюкс-эзофагит [2].

Клинические проявления и осложнения ГЭРБ снижают качество жизни, а также трудоспособность больных и ставят данное заболевание в ряд социально значимых. Так, изжога, являющаяся наиболее характерным симптомом заболевания, ухудшает качество жизни у 60% европейских респондентов [3]. По результатам российских эпидемиологических исследований, проведенных в Новосибирске, Санкт-Петербурге и Красноярске (1700, 1898 и 508 опрошенных соответственно), отмечено, что изжога имеет место у 46–60% жителей данных городов [1]. В среднем по России распространенность ГЭРБ составляет 13,3%, что незначительно отличается от данных, полученных в европейских странах и США [3]. При отсутствии своевременной диагностики и эффективного лечения у значительного числа больных ГЭРБ отмечается склонность заболевания к прогрессированию и развитию осложнений, таких как пептические стриктуры пищевода, кровотечения и пищевод Барретта [4].

Терапия ГЭРБ включает рекомендации по изменению образа жизни, питания больных и медикаментозную терапию, направленную на предотвращение гастроэзофагеального рефлюкса, снижение агрессивности рефлюктата и защиту слизистой оболочки (СО) пищевода от его повреждающего действия. Главным направлением в медикаментозной терапии ГЭРБ в настоящее время является использование лекарственных средств с антисекреторным эффектом. При этом препаратами выбора в терапии ГЭРБ, независимо от клинико-эндоскопического варианта, считаются ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые эффективно подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, способствуя тем самым поддержанию высокого уровня интрапищеводного рН в течение длительного времени. Однако использование монотерапии ИПП для лечения неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) не всегда устраняет симптомы заболевания — приблизительно у 50% больных НЭРБ отсутствует терапевтический ответ (купирование симптоматики) на четырехнедельный курс терапии ИПП в стандартных дозах [5].

Наряду с соляной кислотой, забрасываемой в пищевод из желудка при гастроэзофагеальном рефлюксе (ГЭР), существенную роль в генезе развития клинических проявлений ГЭРБ играют ряд других некислотных факторов. Отмечено, что наиболее частым триггером симптомов ГЭРБ является пища, особенно повышенной жирности. Кроме того, причинами появления симптомов могут быть воздействие на пищевод объема рефлюктата (жидкого или газообразного) и расстройства перистальтики пищевода. Желчные рефлюксы могут быть другой возможной причиной симптомов изжоги, а сочетание желчных с кислотными рефлюксами существенно коррелирует с выраженностью ГЭРБ. Определенную роль в восприятии внутрипищеводных стимулов играют психологические факторы. Так, психологическая коморбидность (беспокойство, напряжение, депрессия и т. д.) может вносить свой вклад в модулирование восприятия пищевода и заставлять пациентов ощущать пищеводные стимулы низкой интенсивности как болезненные.

Некоторые авторы полагают, что за развитие симптомов ГЭРБ может быть ответственна измененная чувствительность хеморецепторов пищевода в результате действия на них кислоты или медиаторов воспаления. Доказано, что контакт кислого желудочного содержимого с СО пищевода вызывает активацию тучных клеток, а затем их дегрануляцию и высвобождение медиаторов воспаления, прежде всего гистамина. Снижение экспозиции соляной кислоты в пищеводе способно нормализовать чувствительность пищевода к кислоте [5]. Таким образом, многофакторность патогенеза ГЭРБ и неэффективность в ряде случаев стандартной антисекреторной терапии, особенно у пациентов с НЭРБ, определяет актуальность поиска альтернативных препаратов в лечении данного заболевания.

Одним из направлений в терапии НЭРБ является использование препаратов, содержащих несколько действующих веществ, одним из которых является Пепсан-Р — комбинированный препарат, в состав которого входит гвайазулен (производное азулена) и диметикон. Гвайазулен обладает выраженным противовоспалительным эффектом, усиливает регенеративные процессы в СО, оказывает антиоксидантное действие, а также благодаря ингибирующему эффекту на освобождение гистамина из мастоцитов слизистой оболочки желудка способен тормозить кислотную секрецию [5]. Диметикон является полимерным гидрофобным поверхностно-активным веществом, механизм действия которого основан на снижении поверхностного натяжения жидкостей, что препятствует формированию в просвете кишки пены, а также приводит к разрыву ее пузырьков и высвобождению газа в кишечнике. Свободный в кишке газ, занимая значительно меньший объем, чем в составе пены, легко всасывается, быстро продвигается по кишечным петлям и выводится естественным путем, что сопровождается падением внутрипросветного давления, купированием болевого синдрома и снижением висцеральной чувствительности.

На кафедре гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова проводилось несравнительное открытое исследование эффективности и безопасности четырехнедельного курса лечения препаратом Пепсан-Р неэрозивной формы ГЭРБ.

Целью исследования было оценить эффективность и безопасность четырехнедельного курса терапии Пепсаном-Р в стандартном режиме в купировании симптомов первично выявленной неэрозивной формы ГЭРБ.

В задачи исследования входили: 1) оценка клинической эффективности четырехнедельного курса терапии препаратом Пепсан-Р в купировании симптомов первично выявленной неэрозивной формы ГЭРБ; 2) оценка переносимости и безопасности четырехнедельного курса терапии препаратом Пепсан-Р.

Материал и методы исследования. В исследование включено 30 больных НЭРБ. Возраст больных составил 50,6 ± 15,0 лет (от 27 до 74 лет), из них мужчин было 7 (23,3%), женщин — 23 (76,7%).

Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет с эндоскопически подтвержденной неэрозивной формой ГЭРБ, ранее не леченной блокаторами Н₂-рецепторов гистамина и ИПП, клинически проявляющейся умеренной или интенсивной изжогой в течение 3 дней и более, при условии, что настоящий эпизод обострения заболевания, по крайней мере, второй в течение последних 12 месяцев.

Всем больным до начала лечения проводились эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и общеклинические исследования: сбор анамнеза, жалоб, клинический анализ крови и общий анализ мочи. По результатам эндоскопического исследования у 7 (23,3%) пациентов была обнаружена скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, у 16 (53,3%) — недостаточность кардии. У всех обследованных пациентов в клинических анализах крови и анализе мочи значимых отклонений не отмечено.

Все включенные в исследование пациенты принимали в течение 28 дней препарат Пепсан-Р в виде геля (саше) по 10 г 4 раза в день через 1,5 часа после завтрака, обеда и ужина и перед сном. Степень тяжести симптомов заболевания оценивалась пациентами по пятибалльной шкале Лайкерта и отмечалась в дневнике наблюдения. Выраженность симптомов ГЭРБ исследователями оценивалась с использованием 15-балльной шкалы оценки тяжести клинических проявлений (табл. 1) на 1-й, 14-й и 28-й день лечения. Анализ качества жизни пациентов проводился на 1-й и 28-й день терапии при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и опросника SF-36 (англ. The Short Form-36).

Эффективность терапии была изучена на 14-й и 28-й день лечения по следующим критериям: 1) ремиссия — полное купирование симптоматики НЭРБ, 2) улучшение — снижение частоты выявления и выраженности симптомов на 50% и более, 3) отсутствие эффекта — сохранение частоты и выраженности исходной симптоматики или снижение интенсивности симптоматики менее чем на 50%, 4) ухудшение — увеличение частоты и выраженности исходной симптоматики заболевания. Переносимость проводимого лечения оценивалась пациентом на 14-й и 28-й день терапии.

При обработке полученных результатов использовались: однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента, парный критерий Стьюдента — для анализа количественных признаков; критерий χ² — для анализа качественных признаков. Различия между выборками считались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования

До начала терапии основными симптомами ГЭРБ были изжога — у 30 (100%) и отрыжка — у 23 (76,7%), а также имели место загрудинная боль — у 5 (16,7%), дисфагия — у 2 (6,7%) и срыгивание — у 3 (10%) пациентов. Внепищеводные проявления ГЭРБ среди исследованных пациентов не отмечались. Из сопутствующих диспепсических симптомов выявлялись чувство быстрого насыщения после приема пищи — у 17 (56,7%), тяжесть в эпигастрии после еды — у 18 (60%), различной степени выраженности метеоризм — у 26 (86,7%), горечь во рту — у 2 (6,7%), запоры — у 4 (13,3%), диарея — у 4 (13,3%) пациентов (табл. 2).

При оценке выраженности симптомов ГЭРБ по 15-балльной шкале установлено, что до начала лечения данный показатель составил для изжоги 9,47 ± 2,13, загрудинной боли — 4,83 ± 1,93, отрыжки — 7,5 ± 2,43, дисфагии — 4,37 ± 1,45, срыгивания — 4,57 ± 1,74 балла (табл. 3).

К 14-му дню терапии было выявлено существенное снижение частоты выявления изжоги и отрыжки, а также таких диспепсических симптомов, как чувство быстрого насыщения после приема пищи, тяжесть в эпигастрии после еды, метеоризм (табл. 2). Степень выраженности оставшихся симптомов, особенно изжоги и отрыжки, существенно снизилась (табл. 3).

К окончанию лечения было обнаружено достоверное снижение частоты выявления симптомов ГЭРБ — изжоги и отрыжки, а также диспепсических нарушений — чувство быстрого насыщения после приема пищи, тяжесть в эпигастрии после еды, метеоризм. Кроме того, на фоне проводимой терапии препаратом Пепсан-Р отмечена нормализация стула у 3 из 4 пациентов с запором и у всех — с диареей. К этому сроку установлено достоверное снижение степени тяжести оставшихся симптомов НЭРБ: изжоги как по сравнению с 1-м днем терапии, так и с промежуточным этапом оценки (на 14-й день от начала терапии) и отрыжки по сравнению с началом лечения.

К окончанию терапии практически у всех пациентов отмечено существенное улучшение большинства показателей качества жизни (табл. 4). Так, отмечено значительное увеличение показателей оценки качества жизни по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и опроснику SF-36 — общего состояния здоровья, физического функционирования, влияния физического состояния на ролевое функционирование, интенсивности боли и жизнеспособности. Вместе с тем показатели социального функционирования и самооценка психического здоровья к окончанию лечения существенно не изменились.

Оценка эффективности терапии препаратом Пепсан-Р. На 14-й день лечения клиническая ремиссия НЭРБ была достигнута у 7 (23,3%), улучшение — у 19 (63,3%), отсутствие эффекта — у 4 (13,3%) пациентов. К окончанию терапии клиническая ремиссия имела место у 16 (53,3%), улучшение — у 6 (20%), отсутствие эффекта — у 8 (26,7%) пациентов (рис. 1).

При анализе дневников пациентов оказалось, что очень хорошая переносимость лечения была у 29 (96,7%), удовлетворительная — у 1 (3,3%) пациента. Оценка безопасности проводимой курсовой терапии НЭРБ препаратом Пепсан-Р выявила нежелательное явление на 12-й день лечения у 1 (3,3%) пациента, проявлявшееся легкой тошнотой, рвотой, не потребовавшими прекращения приема препарата и терапии для купирования нежелательного явления. Все остальные пациенты перенесли весь курс терапии без нежелательных явлений.

Обсуждение

Согласно заключению Всемирного конгресса гастроэнтерологов, состоявшегося в Лос-Анджелесе в 2002 г., к НЭРБ принято относить вариант заболевания, при котором имеют место клинические проявления, свойственные гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при отсутствии отчетливых повреждений СО пищевода (эрозий, язв, пищевода Барретта). НЭРБ является наиболее распространенной клинико-эндоскопической формой, которая выявляется более чем у 60% пациентов с ГЭРБ. При этом у значительной части пациентов с НЭРБ отмечаются серьезные трудности с подбором адекватной терапии, способной купировать выраженные клинические проявления заболевания. У ряда пациентов отмечается резистентность к кислотосупрессивной терапии, которая может быть связана с превалированием в механизмах формирования клинической симптоматики других (некислотных) факторов.

Кислотосупрессия с использованием ИПП не всегда целесообразна у детей, в период беременности, при наличии сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и других лимитирующих факторов. Гипохлоргидрия, развивающаяся при длительном использовании ИПП, приводит к блокаде активизации пепсиногена в пепсин. В результате нарушается начальный этап переваривания белков, что затрудняет дальнейший процесс протеолиза в двенадцатиперстной кишке. Субстраты с неразрушенными пептидными связями не всасываются и могут служить питательной средой для кишечных бактерий, что способствует формированию избыточного бактериального роста в кишечнике с развитием метеоризма, диареи и т. д. Кроме того, было показано, что длительное подавление выработки соляной кислоты оказывает отрицательное влияние не только на желудочную фазу пищеварения, но и способствует развитию гиперплазии париетальных и гистаминпродуцирующих клеток АPUD-системы и как следствие гипергастринемии [7].

В генезе развития симптоматики ГЭРБ определенную роль играет воздействие на рецепторы СО пищевода медиаторов воспаления и свободных радикалов, образующихся в ответ на кислотные ГЭР, что делает востребованным использование препаратов, обладающих помимо антисекреторного противовоспалительным и антиоксидантным эффектами. Именно такие свойства присущи препарату Пепсан-Р, в состав которого входит гвайазулен, который оказывает выраженное противовоспалительное и антиоксидантное действие, а также усиливает регенеративные процессы в СО. Кроме того, благодаря ингибирующему эффекту на освобождение гистамина из мастоцитов СО желудка Пепсан-Р, вероятно, способен тормозить кислотную секрецию [6].

Результаты собственных исследований показали значительное снижение частоты выявления и выраженности симптомов, а также улучшение качества жизни пациентов с НЭРБ на фоне четырехнедельной терапии препаратом Пепсан-Р. Недостаточная эффективность курсовой терапии препаратом Пепсан-Р у некоторых больных может объясняться как наличием органических изменений в области эзофагогастрального перехода (скользящей грыжи пищеводного отверстия диафрагмы), создающих предпосылки для сохранения гастроэзофагеальных рефлюксов, так и воздействием других факторов патогенеза ГЭРБ, способствующих сохранению симптоматики заболевания.

Одним из факторов, способствующих возникновению ГЭР, является связанное с наличием метеоризма повышение давления в просвете желудка и кишечника, вследствие чего нарушается клиренс пищевода и увеличивается время воздействия агрессивных факторов на СО пищевода [8]. В то же время частота выявления диспепсических нарушений, включая метеоризм, при ГЭРБ в современной литературе практически не освещена. Согласно результатам собственных исследований у 86,7% из обследованных нами пациентов с НЭРБ был выявлен различной степени выраженности метеоризм. Известно, что наличие в просвете желудка и кишечника жидкого содержимого с высоким поверхностным натяжением и избыточного количества газов приводит к образованию большого количества пузырьков газа («пены»). Это сопровождается растяжением полого органа со значительным повышением внутриорганного давления, нарушением эвакуации химуса в нижележащие отделы пищеварительного тракта, появлением ретроградных забросов (рефлюксов) и формированием болевого абдоминального синдрома.

В нашем исследовании отмечено значительное снижение частоты выявления метеоризма (до 13,3%) на фоне четырехнедельного курса лечения Пепсаном-Р одновременно с купированием симптоматики НЭРБ. По-видимому, это связано с тем, что Пепсан-Р содержит в своем составе диметикон, механизм действия которого основан на снижении поверхностного натяжения пузырьков газа в кишечнике. Эти пузырьки разрываются, и газ, находящийся в них, высвобождается, после чего всасывается или выводится естественным путем, что приводит к уменьшению внутрижелудочного и внутрикишечного давления, купированию болевого синдрома и восстановлению нормальной эвакуации содержимого желудочно-кишечного тракта.

Нередко у больных ГЭРБ имеет место сочетание функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника. По литературным данным в 46–58% случаев у больных НЭРБ отмечаются клинические симптомы, ассоциированные с нарушением моторики верхних отделов ЖКТ (пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки) — чувство раннего насыщения, тяжести, растяжения и переполнения в подложечной области, тошнота [9]. У наблюдаемых нами больных симптомы функциональной диспепсии были обнаружены в 60% случаев. На фоне проводимой терапии препаратом Пепсан-Р отмечено существенное снижение частоты выявления сопутствующих симптомов функциональной диспепсии.

Выводы

1. Проведение четырехнедельного курса терапии препаратом Пепсан-Р в виде геля больным НЭРБ достоверно снижает частоту выявления и выраженность основных симптомов заболевания — изжоги и отрыжки.
2. На фоне четырехнедельного курса терапии препаратом Пепсан-Р в виде геля у большинства пациентов отмечается купирование симптомов желудочной и кишечной диспепсии — метеоризма, чувства быстрого насыщения, тяжести в эпигастрии после еды.
3. Установлена хорошая переносимость четырехнедельного курса терапии препаратом Пепсан-Р у больных НЭРБ. Побочные реакции в виде легкой тошноты, рвоты наблюдались у одного пациента, принимавшего препарат.
4. Препарат Пепсан-Р может быть успешно использован как в монотерапии, так и в комлексной терапии больных НЭРБ, в том числе и с наличием симптомов функциональной желудочной и кишечной диспепсии.

1. Маев И. В., Вьючнова Е. С., Щекина М. И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — болезнь XXI века // Лечащий Врач. 2004; 4: 10–14.
2. Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P., Dent J., Jones R. and the Global Consensus Group. Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 1900–1920.
3. Лазебник Л. Б., Машарова А. А., Бордин Д. С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ) // Тер. архив. 2011; 1: 45–50.
4. Falk G. W., Richter J. E. Gastroesophageal Reflux Disease and Barrett’s Esophagus // Endoscopy. 1998; 30: 61–72.
5. Fass R., Tougas G. Functional heartburn — the stimulus, the pain and the brain // Gut. 2002; 51: 885–892.
6. Kourounakis A. P., Rekka E. A., Kourounakis P. N. Antioxidant activity of guaiazulene and protection against paracetamol hepatotoxicity in rats // J. Pharm Pharmacol. 1997; 49 (9): 938–942.
7. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. На чем основываются перспективы использования Гевискона — нового для России альгинатсодержащего препарата — в лечении кислотозависимых заболеваний органов пищеварения // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2007. 4: 41–46.
8. Poynard T. Relapse rate of patients after healing of oesophagitis a prospective study of alginate as self-care treatment for 6 months // Aliment. Pharmacol. Ther. 1993. 7: 385–392.
9. Dimenas E. Methodological aspects of evaluation of quality of life in upper gastrointestinal diseases // Scand. J. Gastroenterol. 1993. 28 (199): 18–21.

Э. П. Яковенко, доктор медицинских наук, профессор
А. Н. Иванов, кандидат медицинских наук, доцент
Н. А. Агафонова, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Яковенко, кандидат медицинских наук, доцент
А. С. Прянишникова, кандидат медицинских наук, доцент

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: kafgastro@mail.ru