Функциональное состояние показателей вегетативного гомеостаза в остром периоде ишемического инсульта по данным кардиоинтервалографии на фоне терапии ц

Согласно современным представлениям, вегетативная нервная система (ВНС) принимает ведущее участие в формировании адаптационных реакций в ответ на непрерывно меняющиеся условия внешней и внутренней среды в норме и патологии. На сегодняшний день имеется большое количество работ, свидетельствующих о ведущей роли ВНС в механизмах симптомо­образования, патогенеза и компенсации при целом ряде органических и функциональных заболеваний организма [6, 16]. В большинстве случаев течение и исход многих патологических состояний зависят именно от адекватности ведущих механизмов вегетативного обеспечения организма (BOO). Очевидно, это в полной мере касается течения и исхода ишемического инсульта.

Вместе с тем значимость дезадаптационных процессов, в частности проблема роли BOO, в развитии и течении ишемического инсульта остается малоисследованной, что диктует необходимость изучения функционального состояния ВНС при этом заболевании.

Оценка функциональных характеристик ВНС в настоящее время проводится на различных методических уровнях. В современных условиях совершенно обоснованно рекомендована и используется оценка реакции синусового узла, как наиболее адекватного индикатора вегетативного обеспечения организма (BOO) и резерва адаптации на уровне сердечно-сосудистой системы и организма в целом, методом кардиоинтервалографии (КИГ). Ценность КИГ заключается в непосредственной оценке вегетокардиальных реакций при воздействии различных стрессовых факторов. На базе КИГ ассоциируется в полном объеме оценка деятельности высших вегетативных центров и реализация их активности на вегетокардиальном уровне в частности и организма в целом [1, 5, 6]. Исходя из данных предпосылок, в настоящем исследовании для оценки функционального состояния ВНС использовался метод КИГ.

Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния ведущих механизмов ВОО у пациентов в остром периоде ишемического инсульта по данным КИГ на фоне терапии препаратом Цераксон (цитиколин).

Цитиколин представляет собой мононуклеотид — цитидин 5’-дифосфохолин (CDP-холин) и состоит из двух биологически активных веществ — природных метаболитов цитидина и холина. Цитиколин сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга и в первую очередь фосфатидилхолина. Цитиколин при экзогенном введении (пероральном и внутривенном), обладая высокой биодоступностью, быстро гидролизуется в организме на циркулирующие цитидин и холин, из которых после их проникновения через гематоэнцефалический барьер ресинтезируется в головном мозге как CDP-холин. Далее основным механизмом действия цитиколина, определяющим его нейропротекторные свойства, является обеспечение сохранности наружных и внутренних (цитоплазматических и митохондриальных) нейрональных мембран.

Цитиколин как источник фосфатидилхолина участвует в репарации клеточных мембран, восстанавливая его уровень в нейронах, подвергнутых ишемии в экспериментах in vitro. Кроме того, было показано, что введение цитиколина в условиях ишемии восстанавливает уровни фосфолипида клеточной мембраны сфингомиелина и структурного фосфолипида внутренней мембраны митохондрий кардиолипина, разрушение которых происходит при участии активированной фосфолипазы А2 [8]. Цитиколин предотвращает активацию фермента, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты — субстрата для действия фосфолипазы А2 [15]. На модели транзиторной глобальной ишемии было показано, что цитиколин не только восстанавливает уровни фосфолипидов, но и значимо повышает концентрацию глутатиона и активность глутатионредуктазы, опосредуя антиоксидантный эффект препарата [9]. Кроме того, цитиколин повышает уровень АТФ в коре головного мозга и стриатуме, снижает интенсивность выброса возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, что сопровождается уменьшением размера очага ишемии в мозге [12].

В условиях модели фокальной ишемии у животных при применении цитиколина отмечено снижение активации прокаспаз-1, 2, 3, 6, 8 и уровня экспрессии каспазы-3, а также уменьшение числа клеток с фрагментацией ДНК, что, вероятно, свидетельствует о способности цитиколина подавлять экспрессию проапоптозных белков [13].

Таким образом, эффекты Цераксона (цитиколина), выявленные в экспериментальных исследованиях, непосредственно связаны с воздействием на этапы ишемического каскада, приводящего к гибели клетки. Молекулярно-биохимические механизмы действия цитиколина при ишемии головного мозга характеризуются исключительным многообразием, патогенетической направленностью, обеспечением комплексной нейропротекции.

Клинические испытания цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом начались с середины 80-х годов. Во всех проведенных исследованиях цитиколин продемонстрировал положительный результат. В отличие от ряда других нейропротекторов, которые оказались неэффективными даже при применении в пределах 6 ч от начала ишемического инсульта, цитиколин показал свою эффективность при значительно более позднем начале лечения [11].

Следует подчеркнуть, что в целом оценка эффективности различных нейропротекторов при ишемическом инсульте базируется на оценке различных шкал (NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), Бартеля, Ренкина, MMSE (Mini-mental State Examination — краткая шкала оценки психического статуса) и других). Нам показалось оправданным оценить эффекты цитиколина с точки зрения влияния на показатели вегетативного гомеостаза.

Материал и методы исследования

Обследовано 55 пациентов в остром периоде ишемического инсульта в каротидном бассейне. Возраст пациентов варьировал от 42 до 82 лет (средний возраст 64,6 ± 13,0 лет). Все пациенты разделены на две группы: первую (основную) группу составили 35 человек, получающие базисную терапию (профилактика и лечение отека мозга, гемодилюция, коррекция нарушений витальных функций и гемостаза, предупреждение осложнений) и цитиколин в дозе 2000 мг в сутки внутривенно капельно в течение 5 суток; вторую группу — 20 пациентов, получающие базисную терапию, без цитиколина. Сравнительный анализ эффективности терапии Цераксоном проводили по темпам восстановления нарушенного сознания, регресса общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, нормализации когнитивных функций, повышения концентрации внимания, увеличения объема кратковременной и долгосрочной памяти с использованием клинико-неврологического (оценка по шкале NIHSS, Бартеля, Ранкина), нейропсихологического тестирования (тест MMSE, тест рисования часов). Для оценки функционального состояния ВНС использовался метод КИГ. Рассчитывали следующие показатели: Мо (мода) — наиболее часто встречающиеся значения КИГ, характеризующие нейрогуморальный (НГ) канал регуляции и уровни функционирования систем; АМо — амплитуда моды — число наиболее часто встречающихся значений продолжительности кардиоинтервалов (в %) к общему числу интервалов в массиве, отражает влияние симпато­адреналового (СА) звена на синусовый узел; ВР — вариационный размах — разность между максимальным и минимальным значениями длительности интервалов R-R в данном массиве кардиоциклов, отражает уровень активности парасимпатического (ПС) звена ВНС; ИН — индекс напряжения — отражает степень централизации управления сердечным ритмом. Тестирование по шкалам и КИГ проводили дважды: при поступлении (в течение суток) и при выписке больного (на 21-е сутки лечения). Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Excel.

Результаты исследования

Результаты исследования динамики активности ведущих механизмов ВНС (СА, ПС и НГ) у больных в остром периоде ишемического инсульта представлены в табл. 1.

На фоне терапии цитиколином на 21-е сутки наблюдалось увеличение Мо на 3,2%, в группе контроля к концу лечения Мо снижался на 7,7%.

АМо в основной группе снижался на 3,3%, в группе контроля к концу лечения возрастал на 14,5%.

На фоне терапии цитиколином на 21-е сутки ВР возрастал на 31,8%, в группе контроля к концу лечения ВР незначительно снижался на 2%.

На фоне терапии цитиколином ИН снижался на 13,7%, в группе контроля к концу лечения ИН возрастал на 109,4%.

Результаты исследования в целом свидетельствуют о наличии фазовой преемственности смены активности ведущих механизмов ВНС в динамике течения острого периода ишемического инсульта. Выявленная тенденция в полной мере согласуется с клинико-экспериментальными исследованиями Г. Селье о фазовой структуре стресса и указывает на соответствие динамики изменений ведущих механизмов ВНС закономерностям динамики ответной реакции организма на стресс. В 1-е сутки ишемического инсульта вегетовисцеральные взаимоотношения на уровне сердечно-сосудистой системы характеризуются преобладанием симпатоадреналовых механизмов. Это иллюстрирует повышение величины АМо как индикатора симпатоадреналовой напряженности. В последующем имеется тенденция к превалированию роли парасимпатических и нейрогуморальных механизмов в регуляции вегетативного тонуса. Симпатоадреналовое напряжение характеризуется тенденцией к нивелированию.

Вместе с тем, как показывают результаты исследований, в двух исследуемых группах отмечается различная динамика изменений активности ведущих механизмов ВНС. В частности, в контрольной группе пациентов отмечается чрезвычайное напряжение симпатоадреналовых механизмов, которое возрастает к 21-му дню заболевания. Это наглядно иллюстрирует повышение величины АМо как индикатора симпатоадреналовой напряженности. Параллельно снижаются величины Мо и ВР, характеризующие активность парасимпатических и нейрогуморальных механизмов BOO. Все это в конечном итоге обусловливает повышение величины ИН, являющегося не только интегральным показателем напряжения адаптационных механизмов в системе BOO, но и характеризующим тяжесть состояния больных.

При анализе динамики клинического балла по шкале NIHSS было выявлено опережение восстановления нарушенных неврологических функций (более значимое снижение суммарного клинического балла) у больных, получавших цитиколин, по сравнению с контрольной группой. Разница баллов на 1-й и 21-й день исследования составила 5,22 ± 0,7 в основной группе и 2,0 ± 0,82 в группе контроля (р < 0,05) (табл. 2).

В группе пациентов, получавших Цераксон, было отмечено значительно лучшее восстановление неврологического дефицита по шкале Бартел. Разница баллов на 1-й и 21-й дни в группе пациентов, получавших Цераксон, оказалась равной 30,71 ± 0,83, в контрольной группе — 12,4 ± 5,57 (р < 0,05) (табл. 3).

Разница баллов по шкале Ранкина в основной группе составила 1,71 ± 0,29, в контрольной группе — 0,43 ± 0,12 (р < 0,05) (табл. 4).

Эффективность восстановления когнитивных функций в группе пациентов, получавших Цераксон, оказалась выше, чем в контрольной группе. Разница баллов по шкале MMSE в основной группе пациентов составила 6,34 ± 3,41, в контрольной группе — 3,4 ± 2,18 (р < 0,05) (табл. 5).

При проведении теста рисования часов разница баллов до и после лечения в основной группе составила 1,55 ± 0,07, в контрольной группе — 0,5 ± 0,37 (р < 0,05) (табл. 6).

Выводы

Применение Цераксона (цитиколина) в остром периоде ишемического инсульта в дозе 2000 мг в сутки внутривенно капельно приводит к достоверному ускорению регресса неврологического дефицита, более эффективному восстановлению нарушенных когнитивных функций по сравнению с контрольной группой.

Сопоставление динамики параметров КИГ в исследуемых группах выявило тенденцию к угнетению парасимпатических и нейрогуморальных механизмов и напряжение симпатоадреналовых механизмов в контрольной группе пациентов, не получавших цитиколин, что служит одним из критериев высокого риска неблагоприятного исхода заболевания.

На основании результатов исследования можно заключить, что в оценке степени напряженности адаптационно-компенсаторных возможностей организма и их резерва, в контролировании эффективности проводимой терапии, а также в прогнозировании течения и исхода при ишемическом инсульте эффективным способом является использование КИГ-мониторинга у больных. В частности, выявление адекватной фазовой преемственности в системе BOO по данным КИГ, в виде смены активации симпатоадреналовых на парасимпатические механизмы регуляции, служит объективным критерием благоприятного исхода заболевания. А отсутствие фазовой преемственности и обнаружение стартовой несостоятельности парасимпатических и нейрогуморальных механизмов служит одним из критериев высокого риска неблагоприятного исхода заболевания.

Полученные данные диктуют необходимость дифференцированного подхода к вегетотропной терапии острого периода ишемического инсульта, поскольку ее адекватность должна определяться приоритетом отдельных механизмов ВНС.

Литература

1. Бабунц И. В., Мириджанян Э. М., Машаех Ю. А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. Ставрополь, 2002.
2. Баевский P. M. и др. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984.
3. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика / Под ред. А. М. Вейна. М., 2000.
4. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
5. Михайлов В. М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. 2-е изд. Иваново, 2002.
6. Рябыкина Г. В., Соболев А. В. Вариабельность ритма сердца. М., 2001.
7. Явелев И. С., Грацианский Н. А., Зуйков Ю. А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (часть первая) // Кардиология. 1997; 2: с. 61–69.
8. Adibhatla R. M., Hatcher J. F. Citicoline mechanisms and clinical efficacy in cerebral ischemia // J. Neurosci Res. 2002; 70: 133–139.
9. Adibhatla R. M., Hatcher J. F., Dempsey R. J. Effects of citicoline on phospholopid and glutathione levels in transient cerebral ischemia // Stroke. 2001; 32: 2376–2382.
10. Appel M. L., Berger R. D., Saul J. P. et al. Beat-to-beat Variability of Cardiovascular Variables: Noise or music? // J. Am. Coll. Cardiol. 1989; 14: 1139–1148.
11. Davalos A., Castilo J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. 2002; 33: 2850–2857.
12. Hurtado O., Moro M. A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol Dis. 2005; 18: 336–345.
13. Krupinski J., Ferrer I. et al. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclea DNA fragmentation, and specific PARP-cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuropharmacology. 2002; 42: 846–854.
14. Lombardi F., Sandrone G., Pernpruner S. et al. Heart Rate Variability as an Index of Sympatovagal Interaction After Acute Myocardial Infarction // Am. J. Cardiol. 1987; 60: 1239–1245.
15. Rao A. M., Hatcher J. F. et al. Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia // Brain Res. 2001; 893: 268–272.
16. Task Forse of the European Society of Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standarts of Measurements, Physiological Interpretation and Clinical Use. Circulation, 1996: 93: 1043–1065.

Э. З. Якупов, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Василевская, кандидат медицинских наук, доцент
И. А. Кузьминых

ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, Казань

Контактная информация об авторах для переписки: ed_yakupov@mail.ru