Клинико-лабораторное обоснование применения симвастатина для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей полихимио

Наиболее важной и обширной по числу применения в онкологии является группа антрациклиновых антибиотиков, одним из представителей которых является доксорубицин. Его востребованность в противоопухолевой химиотерапии объясняется чрезвычайно широким спектром чувствительных к нему новообразований, а также высокой эффективностью при раке молочной железы — одной из наиболее распространенных опухолей [1, 2]. Однако уже на первых этапах клинического применения доксорубицина была отмечена необходимость ограничивать его суммарную дозу из-за риска возникновения тяжелой кардиомиопатии, практически не поддающейся терапии [3, 4]. Впервые о кардиотоксичности доксорубицина сообщили в 1973 г. Е. Lefrak и соавт. [2, 7].

Патогенез антрациклиновой кардиотоксичности сложен и обусловлен многими факторами: прямое повреждающее действие на кардиомиоциты (апоптоз); некроз клеток миокарда вследствие оксидативного стресса; нарушение внутриклеточного обмена ионов кальция. Перечисленные нарушения приводят к развитию неишемической кардиомиопатии, которая является превалирующей в структуре антрациклиновой сердечной патологии [5]. Антрациклины также способны провоцировать ишемию миокарда, вызывая спазм коронарных сосудов [6], эндотелиальную дисфункцию [7, 8], системное воспаление [9], гиперлипидемию [5, 8].

Учитывая то, что кардиотоксичность является основным лимитирующим фактором использования антрациклинов, во всем мире активно изучаются возможности профилактики этого нежелательного явления [7, 4, 10, 11].

На сегодняшний день единственным препаратом, зарегистрированным к применению в качестве кардиопротектора при лечении антрациклинами, является Кардиоксан (дексразоксан) [1, 3, 4, 10]. При этом существующие результаты исследований демонстрируют снижение эффективности противоопухолевой терапии на фоне его применения [18]. Поэтому препарат не рекомендован к использованию при адъювантной химиотерапии и в начале антрациклинсодержащей полихимиотерапии (ПХТ) метастатического рака молочной железы (РМЖ) [12]. В связи с этим продолжается поиск средств профилактики и/или лечения антрациклин-индуцированных повреждений сердца.

Одними из потенциально активных агентов для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ, являются ингибиторы фермента гидрокси-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы) — статины. Гипохолестеринемический эффект статинов нивелирует способность антрациклинсодержащей ПХТ увеличивать концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови [8, 13]. Плейотропные эффекты статинов (в частности, симвастатина), такие как антиишемический, антитромботический (снижение агрегации тромбоцитов, тромб��генности крови, повышение фибринолиза), сосудорасширяющий, сохранение (восстановление) барьерной функции эндотелия, подавление выработки эндотелинов, способны предотвратить ишемические повреждения миокарда [14]. Также в экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что симвастатин обладает мембраностабилизирующим, противовоспалительным и антиоксидантным эффектами, которые могут превентивно влиять на кардиотоксическое действие цитостатиков неишемического характера [9, 15]. Флувастатин и ловастатин положительно оценивались в экспериментальных и клинических исследованиях с точки зрения профилактики нежелательных явлений (в первую очередь кардиоваскулярных) противораковой терапии [16, 17].

В связи с этим нами была оценена способность симвастатина нивелировать нежелательные явления антрациклинсодержащей полихимиотерапии рака молочной железы по схеме CAF.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность использования симвастатина для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей полихимиотерапей рака молочной железы.

Материал и методы. Обследована 81 пациентка с РМЖ IIВ-IV стадий в возрасте 30–59 лет (медиана), получившая 6 курсов ПХТ по схеме CAF (Циклофосфан 100 мг/м² внутримышечно с 1-го по 14-й день, Доксорубицин 30 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день, 5-Фторурацил 500 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день с повторением курсов каждые 4 недели). Суммарная доза Доксорубицина составила 368,04 ± 25,5 мг/м². Первая группа (контроль) получала только химиотерапию по вышеуказанной схеме (n = 34), вторая группа (симвастатин) дополнительно получала симвастатин (Зокор) в суточной дозе 20 мг параллельно с ПХТ (n = 47). Группы были сопоставимы по возрасту, стадии заболевания, сопутствующей патологии, исследуемым лабораторным и инструментальным показателям.

Проведено обследование до начала и после окончания ПХТ (в среднем через 21,2 ± 7,4 дня после введения последней дозы препарата): исследование липидного спектра крови, лабораторные показатели функции печени, почек, сердца и эндотелия сосудов, допплер-эхокардиография с использованием тканевого импульсно-волнового допплеровского исследования в двухмерном режиме на аппарате ARTIDA, ультразвуковое исследование эндотелиальной функции сосудов на аппарате VIVID-4, электрокардиография (ЭКГ), холтеровское ЭКГ-мониторирование (ХМ ЭКГ) на аппарате Medilog Excel 3FD.

Обработку полученных результатов выполняли с помощью программы Statistica 6. Количественные признаки описаны медианой (V_0,5), интерквартильным размахом: 25-й (V_0,25) и 75-й процентили (V_0,75), а также средним значением (M) + стандартное отклонение (s). При сравнении двух зависимых групп по одному признаку использовались критерии Мак-Немара, Вилкоксона (W) и t-критерий Стьюдента (t). При сравнении двух независимых групп по одному признаку использовались критерии Манна–Уитни (U), двусторонний критерий Фишера (F) и t-критерий Стьюдента. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывался достигнутый уровень значимости (p), критический уровень значимости принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне антрациклинсодержащей ПХТ без и с использованием симвастатина представлена в табл. 1.

Полученные данные подтверждают мнение [5, 8] об атерогенном эффекте антрациклинсодержащей химиотерапии. У пациенток контрольной группы после 6 курсов ПХТ статистически значимо повысились уровни общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов и снизился уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). В группе пациенток, получавших симвастатин, уровни общего ХС и ХС ЛПНП снизились за счет гиполипидемического эффекта препарата, уровень липопротеидов высокой плотности не изменился.

Таким образом, симвастатин способен нивелировать основной патогенетический фактор ишемических повреждений миокарда — дислипидемию, обусловленную антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ.

С целью оценки влияния симвастатина на сердечно-сосудистую систему в условиях антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ нами проведен сравнительный анализ частоты кардиоваскулярных повреждений в группах контроля и симвастатина.

При анализе жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы выявлены статистически значимые различия между частотой регистрации сердцебиения до и после ПХТ в группе контроля, что косвенно подтверждает специфичность указанной жалобы для повреждения сердца, обусловленного ПХТ РМЖ. Частота регистрации кардиалгий в ходе ПХТ не различалась (табл. 2).

При сравнении двух групп на фоне приема симвастатина пациентки статистически значимо реже жаловались на сердцебиение.

При объективизации симптома сердцебиения с помощью ЭКГ и ХМ ЭКГ статистически значимых различий частоты регистрации синусовой тахикардии внутри групп (В/С 3,20; р = 0,074) и между группами не выявлено (F, р = 0,660). В то же время жалобы пациентов группы контроля на сердцебиение ассоциировались с увеличением количества экстрасистолий по данным ХМ ЭКГ (В/С 10,56; р = 0,001). Однако частота этих нарушений ритма сердца в обеих группах после ПХТ статистически значимо не различалась (F, р = 0,050).

Влияния симвастатина на уровень артериального давления в ходе ПХТ не выявлено (F, р = 0,730).

Данные, полученные при инструментальном обследовании пациенток, представлены на рис.

В группе контроля по сравнению с группой симвастатина статистически значимо чаще регистрировались ультразвуковые признаки эндотелиальной дисфункции (F, p < 0,001), диастолической дисфункции миокарда межжелудочковой перегородки (МЖП) (F, р = 0,04) и правого желудочка (ПЖ) (F, p = 0,04) по данным тканевой допплер-эхокардиографии. Статистически значимые изменения средних и медианных показателей функции сердца представлены в табл. 3.

В группе контроля на фоне ПХТ статистически значимо изменились значения показателей диастолической функции сердца по данным стандартной и тканевой допплерэхокардиографии: снизились значения пиков Е (максимальной скорости раннего диастолического наполнения) митрального потока (Пик Е), левого желудочка (Пик Елж), межжелудочковой перегородки (Пик Емжп); возросли значения пиков А (максимальной скорости позднего диастолического наполнения) левого желудочка (Пик Алж), правого желудочка (Пик Апж), межжелудочковой перегородки (Пик Амжп). Кроме того, в ходе ПХТ статистически значимо снизился процент эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии.

В группе симвастатина статистически значимо изменились показатели диастолической функции только по данным тканевой допплерэхокардиографии: снизились значения пика Елж; увеличились пики Амжп и Апж. При этом в группе симвастатина ультразвуковые показатели эндотелиальной функции в ходе ПХТ практически не изменились, но статистически значимо отличались от группы контроля после курса цитостатической терапии.

Таким образом, ПХТ вызывает развитие диастолической дисфункции миокарда, выявляемой как при проведении стандартной, так и тканевой допплер-эхокардиографии. Кроме того, полученные результаты могут свидетельствовать о наличии положительного влияния симвастатина на функцию эндотелия и сократительную способность миокарда в условиях ПХТ РМЖ, что, возможно, обусловлено плейотропными свойствами симвастатина, которые развиваются в более ранние сроки, чем гиполипидемическое [14].

Также в ходе ПХТ мы проанализировали динамику ряда лабораторных показателей повреждений сердца и сосудов в обеих группах: тропонины Т и I, миоглобин, мозговой натрий­уретический пропептид (NT-pro-BNP), креатинфосфокиназа и ее МВ-фракция, С-реактивный белок, эндотелин 1 (21) и микроальбуминурия (МАУ). В табл. 4 приведена динамика тестов, продемонстрировавших наибольшую чувствительность и специфичность для диагностики кардиоваскулярной токсичности в нашем исследовании.

Уровень NT-pro-BNP статистически значимо изменялся внутри каждой группы. Разницы в показателях между группами не выявлено. Однако V0,75 группы контроля в два раза превышал референсный диапазон, в то время как медианные значения уровня NT-pro-BNP в группе симвастатина находились в пределах нормы. Это косвенно подтверждает развитие патологических изменений в миокарде, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ.

Уровень эндотелина 1 (21) статистически достоверно повышался в группе контроля и значимо снижался в группе симвастатина при наличии разницы между группами после ПХТ. Этим подтверждается, с одной стороны, развитие дисфункции эндотелия на фоне ПХТ, с другой стороны, одно из плейотропных свойств симвастатина — способность снижать уровень эндотелина.

Мы использовали МАУ как маркер нарушения эндотелиальной функции для изучения влияния на нее ПХТ и симвастатина, поскольку схема САF не обладает нефротоксичностью, однако Доксорубицин и Циклофосфан способны вызывать повреждение эндотелия сосудов [4, 5, 8]. Полученные результаты подтверждают нарушение барьерной функции эндотелия на фоне ПХТ в группе контроля и отсутствие аналогичных изменений в группе симвастатина.

В ходе исследования оценена безопасность использования симвастатина в дополнение к ПХТ РМЖ. Частота регистрации жалоб, предъявляемых пациентами, отрицательная динамика биохимических показателей функции печени и рабдомиолиза, противоопухолевый эффект ПХТ статистически значимо не различались в обеих группах при отсутствии различий между группами. Из этого можно сделать вывод о безопасности применения симвастатина в качестве терапии сопровождения у больных РМЖ, получающих антрациклинсодержащую ПХТ.

Заключение. Настоящее исследование продемонстрировало развитие кардиотоксических эффектов ПХТ в виде эхокардиографических признаков диастолической дисфункции в сочетании с повышением биохимических маркеров повреждения миокарда, васкулотоксических эффектов ПХТ в виде снижения эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии на фоне повышения уровней эндотелина 1 (21) и МАУ.

Известные механизмы действия статинов, в частности гиполипидемический и плейотропные эффекты, явились основанием для использования симвастатина в качестве терапии сопровождения у больных РМЖ, получающих антрациклинсодержащую ПХТ.

Результаты исследования эффективности и безопасности использования симвастатина явились лабораторно-инструментальным обоснованием для применения данного препарата с целью профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ. Это может быть поводом для оценки отдаленных эффектов применения статинов в условиях специального лечения РМЖ.

Литература

1. Гарин А. М., Базин И. С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. М.: Изд-во МГУ, 2007. 300 с.
2. www.oncology.ru.
3. Корман Д. Б. Основы противоопухолевой терапии. М.: Практ. медицина. 2006. 412 с.
4. Albini A. et al. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: The Need for Cardio-Oncology and Cardio-Oncological Prevention // J of the Nat Cancer Instit. 2010. Vol. 102, № 1. P. 14–25.
5. Зборовский А. Б., Тюренков И. Н. Осложнения фармакотерапии. М., 2003. С. 253–254.
6. Wilklow F. E. et al. Cardiomyopathy, dilated [Электронный ресурс]. 2010. Режим доступа: http://emedicine.medscape.com/article/152696-overview.
7. Дмитриев В. Л. и др. Кардиомиопатия при химиолучевой терапии больных раком молочной железы М.: РАМН. 2009. 160 с.
8. Калинкина Н. В. Антрациклиновая кардиомиопатия // Украинская баннерная сеть. 2004.
9. Kones R. The Jupiter study, CRP screening, and aggressive statin therapy-implications for the primary prevention of cardiovascular disease // Ther Adv Cardiovasc Dis. 2009. Vol. 3, № 4. P. 309–315.
10. Appel J. M. et al. Antracycline-induced chronic cardiotoxicity and heart failure // ACTA Oncologica. 2007. Vol. 46, № 5. P. 576–580.
11. Pfeffer В. et al. Current Concept of Anthracycline Cardiotoxicity: Pathogenesis, Diagnosis and Prevention // Br J Cardiol. 2009. 16 (2) Р. 85–89.
12. Hensley M. L., Hagerty K. L., Kewalramani T. et al. American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27. P. 127–145.
13. Колыгин Б. А., Кулева С. А. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии, проведенной в детском и подростковом возрасте. //www.medline.ru. 2011. Т. 12. Онкология.
14. Аронов Д. М. Плейотропные эффекты статинов // Кардиология. 2008. № 8. С. 60–68.
15. Бирюкова А. С., Полуканов А. С., Щулькин А. В. Влияние статинов на состояние лизосомальных мембран в миокарде при аллоксановом диабете // Ученые записки СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова. 2008. Т. XV, № 4.
16. Radulesku D. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors associated with statins prevent antracycline-induced alterations of the left ventricular systolic performance, with influence on mitral diastolic filling indices deterioration // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 716–717.
17. Riad А. et al. Pretreatment with statin attenuates the cardiotoxicity of doxorubicin in mice // Cancer Res. 2009. Vol. 69 (2). P. 695–699.
18. Swain S. M., Whaley F. S., Gerber M. C. et al. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer // J Clin Oncol. 1997. Vol. 15. P. 1318–1332.

И. М. Радюкова*
Г. И. Нечаева**, доктор медицинских наук, профессор
О. Ю. Кореннова**, доктор медицинских наук, профессор
В. Н. Меркулов*
И. Г. Качур*
Т. О. Латыпова*
И. В. Цыганков*

*ГБУЗ Клинический онкологический диспансер,
**ГБОУ ВПО ОмГМА Минздравсоцразвития России, Омск

Контактная информация об авторах для переписки: RIM74@yandex.ru