Современная стратегия и безопасность применения нестероидных противовоспалительных препаратов при ревматических заболеваниях

Ревматические заболевания (РЗ) включают более 100 нозологий, среди которых наиболее распространенными являются остеоартроз, ревматоидный артрит, спондилоартриты. Заболевания отличаются по патогенезу, клиническим проявлениям, но имеют одну общность — хронический болевой синдром [1].

Для РЗ наиболее характерна ноцицептивная боль, возникающая при раздражении (активации) первичных чувствительных нейронов-ноцицепторов механическим, термическим или химическим раздражителем. Среди последних ведущую роль играют такие альгогены, как простагландины, оксид азота, серотонин, брадикинин, субстанция Р. Следует отметить, что часть ноцицепторов при нормальных условиях не реагируют на раздражители, но становятся возбудимыми при воспалении. Ноцицепторами обильно снабжены ткани суставов, в которых при РЗ возникает боль, принимающая хронический характер. Установлено, что в хронизации боли и ее выраженности играют роль не только воспаление, но социально-психологические факторы: уровень образования, профессиональная занятость, материальное положение, депрессия и другие факторы [2].

Воспалительная боль обусловлена активацией фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), участвующей в метаболизме арахидоновой кислоты с последующей гиперпродукцией простагландинов и других биологически активных субстанций, вызывающих боль (кинины, субстанция Р и др.). Развитие практически всех РЗ сопровождается накоплением целого ряда провоспалительных цитокинов, среди которых наибольшее значение имеют интерлейкин-1 бета (ИЛ-1 бета) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), которые способны стимулировать развитие воспаления и процессы деградации суставного хряща и костной ткани [3].

Участие провоспалительных цитокинов доказано не только при ревматоидном артрите (РА), но и в патогенезе анкилозирующего спондилита, клинически протекающего с поражением илеосакральных сочленений и суставов позвоночника. При анкилозирующем спондилоартрите первично поражаются энтезы и кость в местах их прикрепления, позже вовлекается синовиальная оболочка, что приводит к развитию периферических артритов. Формирование синдесмофитов, обызвествление спинальных связок ограничивает подвижность позвоночника. Для псориатического артрита характерна та же локализация поражения суставов, но с асимметричным их вовлечением.

Причиной боли в позвоночнике, особенно у лиц старшей возрастной группы, могут быть дегенеративные изменения дугоотростчатых суставов, которые сходны с таковыми при остеоартрозе (ОА) крупных суставов и обусловлены потерей хрящевой ткани. При ОА потеря гликозаминогликанов приводит к разволокнению и расщеплению матрикса хряща с последующей его дегидратацией, изменением диффундирования макро- и микромолекул, дезорганизацией и разрывом коллагеновых волокон, нарушением основной функции хряща — амортизационной.

В межпозвонковом диске, состоящем из наружного фиброзного кольца и центральной части — студенистого ядра, происходят сходные изменения: снижение содержания воды, появление трещин фиброзного кольца, развитие оссификации, снижение высоты диска, что снижает его устойчивость к нагрузке. Вращение туловища при неповрежденных межпозвонковых дисках не приводит к их смещению, что может произойти при нарушении их структуры. На более поздних стадиях процесс дегенерации затрагивает связочный аппарат со снижением эластичности связок, капсулы сустава, что способствует возникновению грыжи диска.

Острые боли в области позвоночника характерны для грыжи диска. При разрыве наружной трети фиброзного кольца или смещении задней продольной связки развивается локальная боль, опосредованная ноцицепторами этой области. Боль может быть обусловлена и сдавлением спинномозговых корешков. Эта ситуация может вызвать мышечное напряжение, при котором нарушается метаболизм ткани, формируются участки болезненного уплотнения или триггерные зоны. Длительное мышечное напряжение нарушает в данной области функцию сосудов и нервных окончаний, что, в частности, характерно для синдрома грушевидной мышцы, при котором в глубине ягодицы пальпируются болезненные уплотнения, а при ротации бедра усиливается мышечный спазм, приводящий к сдавлению седалищного нерва и усилению боли с иррадиацией по задней поверхности бедра [4].

Патологические компоненты измененного хряща имеют антигенные свойства и приводят к развитию воспаления, при котором продуцируются катаболические ферменты, разрушающие коллагеновые структуры хряща. Катаболические процессы связаны с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ФНО-альфа, индуцирующих ангиогенез, миграцию клеток в синовию, пролиферацию синовиальной оболочки. При этом вырабатываются альгогенные субстанции — простагландины, свободные кислородные радикалы, субстанция Р, раздражающие ноцицепторы, которыми богаты суставные структуры, а также стимулирующие неактивные ноцицепторы. Исследование фрагментов межпозвонкового диска также выявило повышенное содержание в нем провоспалительных субстанций [4].

Острой болью могут сопровождаться и приступы подагрического артрита, люмбаго, ишиалгии, миалгии.

Патогенетическая терапия боли при РЗ должна быть направлена на подавление синтеза и выделения альгогенов, т. е. подавление воспаления; ограничение поступления сигнала в ЦНС; активацию структур антиноцицептивной системы. Наиболее выраженным обезболивающим и противовоспалительным эффектом обладают нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), механизм действия которых обусловлен подавлением синтеза простагландинов, образующихся в результате метаболизма арахидоновой кислоты, путем торможения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) как на периферии, так и в структурах ЦНС. Если ЦОГ-1 (конституциональная) участвует в синтезе простагландинов, необходимых для реализации физиологических функций, то ЦОГ-2 образуется в высоких концентрациях в зоне воспаления, подавлением ее активности обусловлен противовоспалительный эффект НПВП [5].

Снижение активности фермента ЦОГ-1, необходимого для осуществления целого ряда физиологических процессов, нередко сопровождается развитием нежелательных явлений, наиболее частыми из которых являются дисфагия, эрозивный процесс слизистой желудка и 12-перстной кишки. Длительный прием НПВП может вызвать бессимптомную энтеропатию с последующим развитием гипоальбуминемии и железодефицитной анемии. Не менее опасными могут быть осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы — повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт.

Создание нового класса НПВП, обладающего избирательным воздействием на ЦОГ-2, предполагало решение вопроса о безопасности использования НПВП. Однако полностью этот вопрос не решен, наряду с уменьшением осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта ряд препаратов оказался не безо­пасен в отношении развития кардио- и цереброваскулярных осложнений.

К НПВП предъявляют требования и по их влиянию на суставной хрящ, субхондральную кость и, в целом, на метаболизм костной ткани, что крайне важно для пациентов среднего и пожилого возраста, у которых на первый план выступают «геронтологические» проблемы — остеоартроз и остеопороз.

Вышесказанное свидетельствует о необходимости учитывать при выборе препарата не только его позитивное действие, но и безопасность, особенно при длительном применении. У лиц пожилого возраста необходимо принимать во внимание совместимость НПВП с другими препаратами, которыми пациенты вынуждены лечиться в связи с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и др.), а также учитывать функциональное состояние внутренних органов. Практически для всего класса НПВП характерны побочные эффекты, напрямую связанные с подавлением ЦОГ-1-зависимого синтеза простагландинов: поражение слизистой практически всех отделов желудочно-кишечного тракта (от пищевода до кишечника), нарушение функции почек, агрегации тромбоцитов, системы кровообращения. Риск нежелательных эффектов возрастает у лиц старшей возрастной группы пациентов, принимающих кортикостероиды, высокие дозы НПВП (табл. 1).

Чтобы избежать развития нежелательных эффектов, необходимо тщательно собрать анамнез, сориентировать пациента на рациональную диету и прием медикаментов, защищающих слизистую желудка.

Начинать лечение нужно с минимально эффективной дозы с постепенным ее титрованием и контролем эффективности и безопасности препарата. Нецелесообразно комбинировать НПВП разных групп.

Для российских ревматологов относительно новым является препарат ацеклофенак (Аэртал), хотя зарегистрирован препарат был в конце прошлого века. Рекомендуемая суточная доза препарата — 200 мг. Действовать препарат начинает быстро, т. к. его пиковая концентрация в плазме достигается через 1–3 часа. Препарат коротко живущий — период его полувыведения 4 часа.

Спектр механизмов действия ацеклофенака достаточно широк, включает как ЦОГ-зависимые, так и ЦОГ-независимые эффекты.

Принимая во внимание тот факт, что в патогенезе практически всех РЗ важная роль отводится провоспалительным цитокинам, оксиду азота, металлопротеиназам, представляется важной способность ацеклофенака подавлять синтез ИЛ-1, ФНО-альфа, оксида азота. Кроме того, препарат угнетает экспрессию молекул клеточной адгезии (L-селектин), подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелию, что обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект [6, 7].

В последние годы особое внимание уделяется влиянию НПВП на хрящ, подразделяя их на хондронегативные, нейтральные по отношению к ткани хряща и протективные. В эксперименте ацеклофенак продемонстрировал способность повышать синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты в культуре клеток хряща больных ОА, а также снижать продукцию металлопротеиназ, вызывающих деструкцию костной и хрящевой ткани.

Клиническая эффективность ацеклофенака доказана в многочисленных исследованиях при различных РЗ. При сравнении ацеклофенака с парацетамолом у больных гонартрозом его эффект был выше в отношении купирования боли при лучшей переносимости [8].

В более длительном (12-недельном) лечении пациентов с гонартрозом ацеклофенаком 200 мг/сут или напроксеном 1 г/сут оказалось, что при равном аналгетическом эффекте отмечено значительно меньшее число нежелательных явлений при приеме ацеклофенака: 12,6% и 16,3% соответственно, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта [9].

Анализ относительного риска развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме НПВП показал, что ацеклофенак на 20–30% реже вызывает это осложнение по сравнению с другими неселективными НПВП [10].

Хорошая переносимость препарата в сравнении с диклофенаком доказана в 12-месячном исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), которое основано на выборке из популяции в условиях обычной клинической практики более 10 тыс. пацентов, страдающих ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, остеоартрозом [11]. В исследование не включались пациенты с язвенной болезнью в стадии обострения, с желудочно-кишечным кровотечением, нарушением функции почек, гиперчувствительностью к НПВП, аллергическим анамнезом, а также предшествующим приемом НПВП в течение 30 дней до первого визита. У 22,4% больных, получавших ацеклофенак, и 27,1%, получавших диклофенак, развились побочные реакции, носившие легкий или умеренный характер. Наиболее частыми из них были со стороны системы пищеварения (10,6% и 15,2% соответственно).

Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы у 1,5% больных, получавших ацеклофенак, и у 1,9% — диклофенак. Настоящее исследование свидетельствует в пользу того, что ацеклофенак можно использовать для длительного лечения больных РЗ.

В крупномасштабном исследовании по применению ацеклофенака в повседневной практике с целью оценки эффективности и переносимости препарата, а также выполнения предписания приняли участие врачи Австрии, Бельгии, Греции, Германии. Среди включенных в исследование основное большинство составили пациенты ОА (1877), практически равное число пациентов было с ревматоидным артритом (670), болью в нижней части спины (690), посттравматической болью (633), значительно меньше с анкилозирующим спондилитом (232) и болью в шейном отделе позвоночника (164) (табл. 2) [12].

Как видно из табл. 2, ко второму визиту существенно возросло число больных с отсутствием боли или наличием ее в легкой степени, к третьему визиту треть пациентов не испытывали боли, у половины больных она была слабо выраженной. Видимо выраженным анальгетическим эффектом объясняется высокая удовлетворенность пациентов терапией ацеклофенаком — 87% и 90% (ко второму и третьему визитам соответственно). В исследуемой группе оказалась очень высокой коплаентность — 94%, что свидетельствует о том, что пациенты следовали рекомендациям врача на всем протяжении исследования.

Наши собственные наблюдения свидетельствуют о достоверном снижении болевого синдрома у больных ревматоидным артритом, получавших терапию Аэрталом в суточной дозе 200 мг в течение месяца на фоне стабильной базисной терапии (табл. 3).

Представленные данные, полученные как в краткосрочных, так и длительных исследованиях при различных РЗ воспалительного характера, проведенных в условиях жесткого отбора и обычной врачебной практики, свидетельствуют о высокой эффективности ацеклофенака при хорошей переносимости, что позволяет широко его использовать в ревматологии.

Литература

1. Эрдес Ш. Ф., Галушко Е. А. Медико-социальное значение патологии суставов и позвоночника среди взрослого населения РФ // Боль. 2009, 3, 19–20.
2. Кукушкин М. Л., Хитров Н. К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004. 144 с.
3. Подчуфарова Е. В. Боль в пояснично-крестцовой области: диагностика и лечение // РМЖ. 2005, 27, 1893–1899.
4. Кукушкин М. Л. Неспецифическая боль внизу спины // РМЖ. 2010, Специальный выпуск, 26–29.
5. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009, 167 с.
6. Akimoto H., Yamazaki R., Yashimoto S. et al. A major metabolite of aceclofenac 4-hydroxy aceclofenac supresses the interleukin-1 induced production of promatrix metalloproteinases and release of sulfated-glycosaminoglycans from rabbit articular chondrocytes // Eur. J. Pharmacol. 2000, 401, 3, 429–436.
7. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.-P. et al. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglicans and hyaluronan in osteoarthritic human cartilage // British J. Pharmacol. 2000, 131, 1413–1421.
8. Batlle-Gualda E., Rom n Ivona J., Mart n Mola E. et al. Aceclofenac vs paracetamol in the management of symptomatic osteoarthritis of the knee: a double blind 6 week randomised controlled trial // Osteoarthr. Cartilage, 2007, 15 (8), 900–908.
9. Korsanoff D., Frerick H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is well-tolerated alternative to naproxen in the treatment osteoarthritis // Clin. Rheumat. 1997, 16 (1), 32–38.
10. Lanas A., Garsif-Rodriguez L., Arroyo M. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX-2 inhibitors, traditional non-steroidal non-aspirin NSAIDS, aspirin, and combinations // Gut. 2006, 55 (12), 1731–1738.
11. Huskisson E., Irani M., Murrey F. A large prospective open-label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac in patients with rheumatic disease // Eur. J. Rheumat. Inflamm. 2000, 7, 1–7.
12. Lemmel E., Leeb B., De Bast J., Aslanidis S. Patients and physician satisfaction with aceclofenac: results of the European Observational Cohort Study. Aceclofenac is the treatment of choice for patients and physicians in the management of inflammatory pain // Curr. Med. Res. Opin. 2002, 18 (3), 146–153.

Р. М. Балабанова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: balabanova@irramn.ru