Фертильность у мужчин: диагностика и лечение при метаболическом синдроме

Метаболический синдром (МС) является на сегодняшний день не только медицинской проблемой, а в большей степени социальной. Усилия заинтересованных специалистов направлены не только на уровне государства, они давно вышли на межгосударственный и общемировой уровень [3, 14, 15]. По оценкам независимых экспертов распространенность в России МС среди взрослого населения составляет до 30% [3, 7, 14].

Критерии МС (международные стандарты) [7]:

1) повышение содержания глюкозы в плазме выше 110 мг/дл;
2) повышение уровня триглицеридов более 150 мг/дл;
3) снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) ниже 50 мг/дл;
4) артериальная гипертензия (систолическое давление более 130 мм рт. ст. или диастолическое АД более 85 мм рт. ст.);
5) окружность талии более 80 см у женщин и больше 94 см у мужчин.

Необходимо учитывать тот факт, что МС является стартовой площадкой для таких грозных заболеваний и состояний, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, неалкогольный жировой гепатоз печени, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, потенциирование развития онкологических заболеваний, нарушения в репродуктивной сфере [3, 7, 14].

На сегодняшний день принято считать, что в популяции наблюдается до 15–16% первично бесплодных супружеских пар, а роль негативного вклада в бесплодие каждого из партнеров примерно до 8% [4, 12, 13]. Сочетание МС с высокой распространенностью снижения фертильности у мужчин позволяет говорить об отягощающем факторе, который определяет ключевую роль в развитии нарушения фертильности у мужчин.

Основные «драматические» события происходят на уровне нарушения метаболизма в печени и избыточной жировой ткани (при абдоминальном ожирении), что в дальнейшем приводит к нарушению сперматогенеза у мужчин. Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) рассматривается как один из компонентов метаболического синдрома [1, 2, 7, 9]. При МС частота развития НЖБП составляет 55–75% случаев. При индексе массы тела (ИМТ) более 35 кг/м

Развитие НЖБП связано с накоплением в цитоплазме гепатоцитов липидов в связи с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Результатом гиперинсулинемии является повышенный липолиз, неконтролируемый глюконеогенез. В условиях отложения висцерального жира повышенный липолиз приводит к повышению продукции свободных жирных кислот (СЖК), которые поступают через систему воротной вены в печень. Из-за избыточного синтеза СЖК нарушается их окисление, образуются метаболиты СЖК, оказывающие липотоксическое действие на печень. Непосредственной причиной гибели гепатоцитов и фиброза является перекисное окисление липидов (ПОЛ) и оксидативный стресс. Ведущую роль в ПОЛ играют повреждения и дисфункция митохондрий, при этом повышается продукция реактивных форм кислорода, участвующих в механизме оксидативного стресса [5, 6, 8, 9, 11].

В свете вышеизложенного становится понятно, почему при МС характерным образом меняются соотношения гормональных показателей (пролактин, эстрадиол, тестостерон, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)). Так, при МС до нижней границы нормы может снижаться показатель тестостерона при повышении эстрадиола и незначительном транзиторном повышении пролактина.

Основные патофизиологические механизмы, приводящие к этому, достаточно хорошо изучены [4, 12, 13]:

1) увеличивается трансформация тестостерона в эстрадиол и эстрон в жировой ткани, благодаря усилению активности ароматазы;
2) изменение метаболизма тестостерона в печени (частичная трансформация тестостерона в эстрадиол) на фоне НЖБП и стеатогепатита;
3) изменение выработки в печени секс-связывающего глобулина, благодаря чему в крови снижается концентрация свободного тестостерона;
4) уменьшение активности 5-альфа-редуктазы, конвертирующей тестостерон в его гормонально-активный метаболит дегидротестостерон в условиях повышения уровня СЖК и инсулинорезистентности при МС;
5) повышенная подверженность пациентов с МС стрессорным факторам, сопровождающаяся транзиторным повышением пролактина, снижением тестостерона до нижней границы нормы, снижением ЛГ, нормальным или незначительно повышенным ФСГ, что непосредственно нарушает сперматогенез.

Таким образом, относительная гипер­эстрогения негативно влияет на сперматогенез. В результате этих процессов при МС снижается объем эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл, уменьшается их подвижность, появляется большое число патологических форм.

В последних работах отмечалось, что до начала лечения МС снижение показателей фертильности по различным параметрам составляет от 30% до 50% [4, 10, 12, 13]. Однако основное исследование в данных работах было посвящено диагностике и восстановлению сексуальной функции при МС. Было показано, что применение лекарств для лечения МС необходимо сочетать с андрогенами. При этом половая функция восстанавливается на 90% [10]. Вместе с тем подробного изучения фертильности через 1 год после начала такого лечения не проводилось. Работы последних лет убедительно выявляют тенденцию, что использование андрогенов при отсутствии выраженных явлений гипогонадизма не влияют на улучшение фертильности [4, 13], а в некоторых работах отмечается даже ухудшение показателей сперматогенеза при длительном необоснованном применении андрогенов [12].

Дискуссионными остаются вопросы:

1. Следует ли начинать лекарственную терапию сразу после установления диагноза МС?
2. Является ли сочетание бигуанидов с антиоксидантами эффективной комбинацией, которая позволяет не только улучшать параметры липидного и углеводного обменов, но и позитивно влиять на показатели фертильности без использования гонадотропинов (либо их сочетания с андрогенами)?

В связи с этим нами проведен ретроспективный анализ эффективности комбинированной терапии оригинальным препаратом Глюкофаж (метформин) с этилметилгидроксиперидина сукцинатом у пациентов с МС и нарушением фертильности.

В исследования были включены пациенты с МС, у которых нарушение фертильности диагностировано за 6 месяцев до начала комплексного обследования и лечения, а длительность комбинированной терапии бигуанидами (метформин (Глюкофаж)) в сочетании с антиоксидантами (этилметилгидроксиперидина сукцинат) составляла не менее 48 недель. Было обследовано 114 пациентов (возраст от 18 до 63 лет).

Пациенты с заболеваниями эндокринных желез (гипотиреоз, тиреотоксикоз, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, синдром и болезнь Иценко–Кушинга, гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом и опухолями гипофиза) в данное исследования не включались.

Больные были разделены на четыре группы:

• Первую группу (n = 27) составили пациенты, находившиеся на низкокалорийном, дробном питании и умеренной физической нагрузке.
• Вторая группа (n = 28) — на низкокалорийном, дробном питании, умеренной физической нагрузке и назначении Глюкофажа до 2500 мг/сут.
• Третья группа (n = 31) — диетотерапия, до 2500 мг/сут Глюкофажа с добавлением 375 мг/сут этилметилгидроксиперидина сукцината.
• Четвертая группа (n = 28) — диетотерапия, до 2500 мг/сут Глюкофажа и 375 мг/сут этилметилгидроксиперидина сукцината с добавлением 20 мг/сут Торвакарда (статины).

Через 48 недель был проведен итоговый сравнительный анализ с исход­ными лабораторными данными. Особое значение придавалось показателям спермограммы (объем эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл, общее число сперматозоидов, процент активно-подвижных сперматозоидов). Конечным критерием эффективности терапии являлось восстановление фертильности спермы.

При обследовании пациентов изучали анамнез, измеряли рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), проводили исследование анализов крови (глюкоза натощак, тест с нагрузкой глюкозой или с пробным завтраком, гликированный гемоглобин (HbA1C), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП, триглицериды, ЛГ, ФСГ, пролактин, эстрадиол, тестостерон). Кроме того, осуществлялся лабораторный анализ спермы в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2010 г.).

Самоконтроль гликемии осуществляли с использованием глюкометров Акку-Чек Перформа Нано. Многочисленные исследования показали, что оптимальное управление гликемией и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний может снизить риск появления и прогрессирования микрососудистой патологии и макрососудистых осложнений. Благодаря использованию для самоконтроля гликемии глюкометров Акку-Чек Перфома Нано удается прийти к консенсусу о согласованном решении между пациентом с метаболическим синдромом и медперсоналом. На основе этих договоренностей формируются ясные инструкции о действиях в соответствии с результатами самоконтроля гликемии.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ (Statistica StatSoft Inc., версия 6.0, США). Поскольку объем выборки был невелик, сравнение групп проводили непараметрическими методами с использованием U-критерия Манна–Уитни для количественных признаков и путем анализа таблиц сопряженности с использованием двухстороннего точного критерия Фишера для качественных признаков. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Результаты исследований представлены в виде абсолютных чисел, процентов, медиан и интерквартильных отрезков.

Согласно данным ретроспективного анализа, у пациентов 1-й группы терапия МС в целом оказалась менее эффективной, чем у пациентов 2-й группы (монотерапия метформином), у которых в 67,6% случаев наблюдалось снижение веса от 3 до 15 кг за один год, что соответствует данным, приводимым другими авторами. У пациентов с эффективной монотерапией метформином были выявлены статистически значимые различия в возрасте, степени тяжести нарушения спермограммы, наличии патологических изменений в соотношении показателей углеводного обмена, липидного спектра, гонадотропинов и половых стероидов. Пациенты, у которых монотерапия метформином оказалась неэффективной, были значительно старше, имели характеристики ожирения 3–4 степени и лабораторные показатели крови, близкие к начальным проявлениям сахарного диабета 2-го типа.

Комбинированная терапия в 3-й и 4-й группах больных оказалась наиболее эффективной (совокупные показатели фертильности улучшились на 32,5%) и пришли в соответствие с нормальными показателями спермы согласно критериям ВОЗ (2010 г.). Следует также отметить, что применение в комбинированной терапии статинов (Торвакард 20 мг в сутки) в 4-й группе пациентов существенно не влияет на сперматогенез, но нормализует показатели холестерина ЛПНП, что дает положительный прогноз выживаемости при метаболическом синдроме. Таким образом, представляется целесообразным назначение комбинированной терапии с момента постановки диагноза пациентам с описанными выше клиническими особенностями.

Выводы

1. Использование исключительно низкокалорийного дробного питания в сочетании с дозированной физической нагрузкой малоэффективно как в отношении восстановления фертильности, так и в лечении метаболического синдрома.
2. Пациентам с нарушением фертильности и метаболическим синдромом целесообразно назначать комбинированную терапию с момента постановки диагноза.
3. Эффективной комбинированной терапией, которая способствует восстановлению фертильности и оптимизации лечения метаболического синдрома, признать использование диетотерапии, умеренной физической нагрузки в сочетании с терапией метформином (Глюкофаж) и антиоксидантами (этилметилгидроксиперидина сукцинатом).
4. Применение статинов (Торвакард) существенно не влияет на фертильность, но улучшает показатели липидного спектра крови и улучшают прогноз выживаемости при метаболическом синдроме.

Литература

1. Буеверов А. О. «Жирная печень»: причины и последствия // Consilium Medicum. 2007; 9 (9): 74–79.
2. Бутрова С. А., Елисеева А. Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени: актуальные проблемы // Ожирение и метаболизм. 2007; 2 (11).
3. Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения. Статистические материалы. М., 1995, 1998, 2002. 211 с.
4. Капто А. А., Виноградов И. В., Дендеберов Е. С., Амитханян Г. М. Руководство по клинической андрологии. Медпрактика-М, 2008. 272 с.
5. Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Бращенкова А. В., Кравчук Ю. А. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита. Формирование стандартов терапии // Consilium Medicum. 2007, 9 (9), с. 79–83.
6. Мухин Н., Северов М. В., Лопаткина Т. Н. Неалкогольный стеатогепатит с исходом в цирроз печени // Врач. 2004, № 12, с. 13–16.
7. Ожирение. Руководство для врачей. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 456 с.
8. Павлов, Бакулин И. Неалкогольный стеатогепатит: клинические особенности и принципы лечения // Врач. 2007, 10: 24–28.
9. Подымова С. Д. Жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит. Клиника морфологические особенности. Прогноз. Лечение // РМЖ. 2005, 7 (2): 61–66.
10. Романова Е. В. Фертильность и половая функция мужчин при метаболическом синдроме. Дис. к. м. н. М., 2009. 132 с.
11. Северов М. В. Неалкогольная жировая болезнь печени // Клиническая фармакология и терапия. 2008, 17 (1): 11–16.
12. Сухих Г. Т., Божедомов В. А. Мужское бесплодие. Новейшее руководство для урологов и гинекологов М.: Эксмо, 2009. 240 с.
13. Божедомов В. А., Лоран О. Б., Сухих Г. Т. и соавт. Этиология и патогенез мужского аутоиммунного бесплодия. Часть 2 // Андрология и генитальная хирургия. 2001, № 1.
14. Controlling the global obesity epidemic. World Health Organization 2002. http://www.who.int/nut/obs.htm.
15. Rossner S. Obesity: the disease of the twenty-first century // Int J Obesity. 2002; 26 (Suppl 4): S2–4.

Б. Ю. Слонимский*, кандидат медицинских наук
В. А. Ковалев**, доктор медицинских наук, профессор
Р. В. Комов***
В. В. Винокуров****

*МСЧ № 5 ФГБУЗ ЦМСЧ № 119 ФМБА России, Реутов
**ФГБУ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА России, Москва
***Центр репродуктивного здоровья, Ижевск
****Медицинский центр ЭКО «Максимед», Оренбург

Контактная информация об авторах для переписки: slonim1941@yandex.ru