О проблеме репродуктивного здоровья женщин с воспалительными заболеваниями кишечника

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Появление новых лекарственных средств позволяет не только более эффективно контролировать активность заболевания, но и делает возможным наступление и вынашивание беременности у женщин, страдающих язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК). Тем не менее, некоторые вопросы репродуктивного здоровья у пациенток с ВЗК остаются до конца не решенными. Врачи общей практики часто считают недопустимой беременность в этой группе пациенток из-за отсутствия информации о течении беременности на фоне ВЗК, опасения неблагоприятного влияния препаратов базовой терапии ЯК и БК на развитие плода и ухудшения течения самого заболевания во время беременности. Отказ от материнства является тяжелой психосоциальной проблемой и оказывает негативное влияние на качество жизни женщин. Предметом дискуссий является применение гормональной контрацепции и использование вспомогательных репродуктивных технологий у этой категории больных. В связи с этим существует необходимость в разработке алгоритмов ведения пациенток с ЯК и БК на протяжении всего детородного периода.

Цель настоящего сообщения — осветить современное состояние проблемы и представить собственные результаты по разработке алгоритмов ведения пациенток с ЯК и БК на протяжении всего детородного периода.

Влияние ВЗК на фертильность

Снижение способности к зачатию у пациенток с неактивными ВЗК не отличается от общей популяции и отмечается в 7–12% случаев. Тем не менее, известно, что женщины с установленным диагнозом имеют меньшее число беременностей, чем до возникновения заболевания. Анализ результатов ряда работ показывает, что это может быть обусловлено нежеланием женщин иметь беременность на фоне заболевания и соблюдением ими контрацепции [1, 2].

Cнижение числа беременностей у пациенток с активным заболеванием связано еще с целым рядом причин. При высокой активности ЯК и БК может наблюдаться вторичная аменорея c уменьшением концентрации эстрадиола и прогестерона, вследствие нарушения питания на фоне этих заболеваний. Кроме того, лекарственно-обусловленные нарушения менструального цикла могут возникать у пациенток, принимающих высокие дозы сульфасалазина или глюкокортикоидов. Следует заметить, что снижение способности к зачатию может быть связано не только с высокой активностью самого процесса в кишечнике при БК, но также и его осложнениями, такими как свищи, абсцессы. Вышеперечисленные осложнения могут приводить к возникновению бесплодия вследствие развития спаечного процесса в малом тазу и нарушения функции яичников, труб, матки и влагалища. Помимо этого, до 60–75% женщин с активным ВЗК отмечают нарушения в сексуальной сфере, вследствие наличия таких симптомов, как диарея и потеря массы тела, а также при перианальных поражениях, которые сопровождаются диспареунией, трудностями с гигиеной [3].

Существенное снижение фертильности (до 26–48%) отмечается у пациенток, перенесших хирургическое вмешательство. Показано, что у пациенток с ЯК, перенесших колопроктэктомию с формированием илеоанального резервуара, частота бесплодия после операции может возрастать в 3 раза по сравнению с пациентками, получающими консервативную терапию [4, 5]. Следствием операции является развитие спаечного процесса в малом тазу с повреждением и нарушением проходимости маточных труб.

Влияние ВЗК на течение беременности

К настоящему времени установлено, что женщины с ВЗК и особенно с БК составляют группу риска по развитию осложнений беременности. Как известно, воспалительным заболеваниям кишечника присуще хроническое течение с развитием анемии, гипопротеинемии, гиповитаминоза и электролитных нарушений. Присутствие этих изменений, как и самого хронического воспалительного процесса, не может не сказаться на течении беременности и развитии плода. Среди осложнений беременности у пациенток с БК наиболее характерными являются невынашивание беременности (самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды), гипотрофия плода и рождение детей с низкой массой тела (менее 2700 г). Женщинам с ВЗК чаще производится кесарево сечение, чем в общей популяции. При этом степень активности воспалительного процесса в кишечнике во многом определяет прогноз течения и возникновения осложнений беременности. Так, при активном ВЗК на момент зачатия увеличивается риск невынашивания беременности. Активность заболевания во время беременности ассоциируется с маловесностью при рождении и преждевременными родами [6].

Частота случаев низкой оценки по шкале APGAR при рождении, мертворождений, необходимости госпитализации в реанимационное отделение у детей, чьи матери страдают ВЗК, не отличается от общей популяции [1, 7, 8]. Четких данных относительно увеличения риска врожденных аномалий развития при ВЗК до настоящего времени нет. В единичных исследованиях выявлено небольшое увеличение риска возникновении отдельных врожденных аномалий развития при ЯК (пороки развития конечностей, мочеполовой системы) [9].

Влияние беременности на течение ВЗК

В настоящее время преобладающей является точка зрения, что характер течения ВЗК во время беременности зависит от степени активности заболевания на момент зачатия. Если зачатие наступает в период ремиссии заболевания, обострение во время беременности возникает в 1/3 случаев, что не отличается от частоты обострений у небеременных женщин за тот же временной период. Если на момент зачатия отмечалось обострение ВЗК, то примерно в 30% случаев активность сохраняется, в 35% — возрастает и в 35% — стихает. Рецидивы чаще развиваются в I триместре беременности, после абортов и после родов. Предполагается, что это связано с физиологическими колебаниями уровня эндогенного кортизола в период беременности, когда после повышения его уровня во II и III триместрах происходит резкое его снижение после родов. В некоторых случаях это может быть связано с отказом пациентки от лечения с наступлением беременности или после родов. Эти данные указывают на необходимость настоятельных рекомендаций о планировании беременности на период ремиссии заболевания и сохранении поддерживающей терапии во время беременности и после родов.

В послеродовом периоде обострения возникают примерно в 1/3 случаев, но этот риск незначительно выше, чем в группе небеременных женщин с ВЗК. Кроме этого, по некоторым данным беременность оказывает положительное влияние на дальнейшее течение заболевания. В последующие три года после родов обострения заболевания возникают реже, чем до беременности. В ряде исследований установлена обратная зависимость между числом родов у женщин с БК и необходимостью хирургических вмешательств [10]. Следовательно, рожавшим пациенткам реже производится резекция кишки и временной интервал между операциями больше, чем у нерожавших женщин с БК [4].

Долгое время считалось, что прерывание беременности может улучшить течение ВЗК. Тем не менее, существует мнение, что прерывание беременности при обострении ВЗК нецелесообразно, так как это не только не изменит к лучшему течение болезни, но может вызвать дальнейшее ухудшение [11]. Наличие обострения ВЗК во время одной беременности не означает, что подобное повторится и при последующих беременностях.

Анализ имеющихся в современной литературе данных и опыт наших собственных наблюдений [1, 7] дают основание сделать вывод, что положительный исход беременности во многом зависит от степени активности процесса в кишечнике на момент ее наступления, поэтому в программу ведения беременности необходимо включать рекомендации по ведению пациенток еще на этапе планирования зачатия.

Роды при ЯК и БК

Известно, что пациенткам с ВЗК кесарево сечение производится чаще, чем в общей популяции (44%). Часто решение в пользу кесарева сечения принимается из-за пожеланий пациентки или врача, а не по акушерским показаниям. Однако выбор метода родоразрешения в этой категории больных должен определяться акушерской ситуацией с учетом риска повреждения тазового дна и анального сфинктера в родах. Исключение составляют пациентки с перианальными, ректальными поражениями или при наличии илеоанального анастомоза. В этих случаях в послеродовом периоде высока вероятность развития или усугубления перианальных поражений, а при илеоанальном анастомозе — нарушение функции кишечного резервуара. По некоторым наблюдениям восстановление функции резервуара происходит в течение 6 мес после родов [15]. Тем не менее, считается более целесообразным проведение пациенткам с кишечным резервуаром кесарева сечения. Пациентки с илео- или колостомой могут рожать естественным путем, однако при наличии акушерских показаний возможно проведение кесарева сечения. Эпизиотомию при БК следует производить по строгим показаниям, т. к. есть данные о повышении риска возникновения впоследствии перианальных поражений.

Лечение ВЗК у женщин репродуктивного возраста

В настоящее время разработаны и внедрены в клиническую практику схемы, направленные на достижение и поддержание ремиссии ВЗК. Среди препаратов стандартной терапии ВЗК традиционно используются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикоидные гормоны, иммуносупрессанты и препараты биологической терапии. Открытым остается вопрос приемлемости этих схем лечения у женщин в различные периоды репродуктивного возраста. Предметом дискуссий остается проблема лечения пациенток с БК и ЯК в период беременности. Большинство лекарственных средств проникает через плацентарный барьер и может оказывать воздействие на развивающийся плод. В настоящее время в разных странах разработаны классификации категорий риска применения лекарств у беременных. Наиболее широко применяемой является классификация FDA (Американское управление по контролю качества продуктов и лекарств).

Основная концепция медикаментозного лечения беременных пациенток с ВЗК — «как можно меньше лекарственных препаратов при сохранении контроля над заболеванием».

В табл. 1 представлены данные о безопасности препаратов базовой терапии ЯК и БК во время беременности и в период лактации [13].

Вспомогательные репродуктивные технологии и ВЗК

Высокий процент случаев бесплодия у пациенток с некоторыми формами ВЗК и после хирургических вмешательств обусловливает необходимость использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В нашей стране вопрос об использовании ВРТ, в частности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), у женщин, страдающих ЯК и БК, не имеет однозначного решения. Часто пациентки с ВЗК получают категорический отказ в проведении ЭКО только на основании наличия заболевания, вне зависимости от активности воспалительного процесса в кишечнике. В то же время, согласно Приказу Минздрава РФ от 26 февраля 2003 г. № 67 «…противопоказанием к ЭКО являются соматические и психические заболевания, являющиеся противопоказаниями для вынашивания беременности и родов… Острые воспалительные заболевания любой локализации…». Вместе с тем за рубежом наличие ВЗК не является противопоказанием к ЭКО, и 24–40% пациенток с ЯК и БК производится эта процедура [14, 15]. По мнению U. Mahedevan, применение ВРТ у женщин с ЯК и БК при хорошем контроле над активностью заболевания не увеличивает риска развития обострения и тромбоэмболических осложнений.

Таким образом, по нашему мнению, решение о возможности проведения ЭКО следует принимать индивидуально, совместно специалистами по ВРТ и гастроэнтерологами с учетом активности ЯК и БК.

Гормональная контрацепция при ВЗК

Одним из важных вопросов у женщин детородного возраста является проблема предохранения от нежелательной беременности. Наиболее эффективным современным методом предотвращения беременности является гормональная контрацепция. В настоящее время имеется широкий спектр различных форм гормональных контрацептивных средств (ГК). Они отличаются по составу и способу введения. В зависимости от присутствия в препарате эстрогенового и прогестинового компонентов различают комбинированные эстроген-прогестагенные ГК и чисто прогестиновые ГК. Введение ГК может осуществляться пероральным или парентеральным путем. К пероральным формам ГК относятся комбинированные оральные контрацептивы (КОК), мини-пили и препараты экстренной контрацепции, содержащие левоноргестрел. В группу ГК с парентеральным путем введения входят контрацептивные пластыри (Пл), влагалищные контрацептивные кольца (К), левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная спираль (ЛНГ-ВМС), импланты, инъекционные ГК.

В 2009–2010 гг. междисциплинарными группами экспертов в разных странах разработаны медицинские критерии приемлемости методов контрацепции. Наиболее информативными являются критерии ВОЗ, 2010 г., США (CDC, 2010 г.), Великобритании (RCOG, 2009 г.) и Руководство по сексуальному и репродуктивному здоровью у лиц с воспалительными заболеваниями кишечника, Великобритания (FSRH, 2009 г.). Представленные в документах критерии [16, 17] оценивают приемлемость различных методов контрацепции в зависимости от состояния здоровья женщины (табл. 2).

До недавнего времени вопрос о безопасности гормональной контрацепции у женщин с ВЗК являлся предметом дискуссий. В ранних работах, посвященных исследованию этиологии ЯК и БК, высказывалось мнение о повышении риска развития БК у женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы. Предполагалось, что у пациенток, принимавших КОК до развития ВЗК, эстрогены, входящие в состав КОК, могли приводить к развитию микротромбозов и множественных микроинфарктов в стенке кишечника. Однако результаты последних проспективных исследований свидетельствуют об отсутствии влияния КОК на активность ЯК и БК [18–20].

Комбинированные гормональные контрацептивы могут использоваться пациентами с неактивным ВЗК (категория 2). Вместе с тем гормональные контрацептивы обладают протромботическим потенциалом. В составе комбинированных контрацептивов это влияние на гемостаз преимущественно опосредовано эстрогеновым компонентом. При использовании ГК снижается уровень антитромбина III, протеинов С и S, повышается резистентность к активированному протеину С, синтез факторов протромбинового комплекса, что в совокупности отражает активацию свертывания крови и повышает риск венозных тромбозов и тромбоэмболий. По данным Dinger на 10 000 женщин, использующих КОК, приходится 8–10 случаев венозного тромбоза в год, тогда как у женщин, не принимающих КОК, этот показатель составляет 3–4,5 случая в год [21]. С другой стороны, во время беременности и в послеродовом периоде у здоровых женщин этот риск существенно выше (20–30 случаев на 10 000 женщин в год) [22]. Хронические ВЗК традиционно считаются тромбофилическим состоянием [8]. Данных о повышении риска тромбоэмболических осложнений у пациенток с ВЗК, использующих гормональную контрацепцию, в настоящее время нет. Тем не менее, женщины, страдающие ВЗК, имеют более высокий риск развития венозных тромбоэмболий, чем женщины без данной патологии [23]. Известно, что протромбогенные эффекты ГК дозозависимы и могут уменьшаться при использовании низких доз или парентерального пути введения. Однако, учитывая потенциальные риски при возникновении обострения ВЗК или необходимости хирургического вмешательства и длительной иммобилизации, использование комбинированных ГК следует прекратить (категория 3). Вопрос о возможности во­зобновления приема ГК должен решаться только при достижении стойкой ремиссии заболевания. ГК, содержащие только прогестиновый компонент (мини-пили, импланты, инъекции, ЛНГ-ВМС) представляют низкий риск развития тромбоэмболических осложнений (категория 2). В связи с этим при планировании хирургического вмешательства нет необходимости в отмене данных препаратов [24].

Исследований относительно эффективности КОК у пациенток с ВЗК не проводилось. Оральные контрацептивы преимущественно абсорбируются в тонкой кишке, и их эффективность напрямую зависит от концентрации в крови. Ускоренный пассаж кишечного содержимого или нарушение абсорбции в тонкой кишке у пациенток с ВЗК могут приводить к снижению концентрации препарата в плазме крови и обусловливать уменьшение эффективности гормональных контрацептивов [8]. В этой ситуации более целесообразным является использование парентеральных форм ГК (гормонсодержащие контрацептивный пластырь, влагалищное кольцо, внутриматочная спираль). Препараты для экстренной контрацепции, содержащие прогестагеновый компонент (категория 2), благодаря непродолжительному применению, имеют малый риск неблагоприятного влияния на ВЗК. В то же время у пациенток с мальабсорбцией или перенесших резекцию тонкой кишки следует учитывать возможность уменьшения концентрации препарата в плазме и рекомендовать другие методы контрацепции [25]. В табл. 3 суммирована информация о критериях приемлемости различных методов контрацепции у женщин с ВЗК.

Следовательно, вопрос о возможности применения гормональной контрацепции у женщин с ВЗК должен решаться индивидуально с учетом возможных рисков.

Итак, выше представлено современное состояние проблемы репродуктивного здоровья женщин, страдающих язвенным колитом или болезнью Крона. В этой проблеме больше нерешенных вопросов, чем решенных. И главный из этих вопросов: «Что нужно делать женщине, чтобы на фоне ВЗК родить здорового ребенка?» Отвечая на этот вопрос, мы приводим результаты нашего проспективного наблюдения за 230 женщинами репродуктивного возраста, которые позволили разработать схемы дифференцированного подхода к лечению ВЗК в зависимости от репродуктивных планов женщин. Были вы��елены три схемы.

Первая схема предусматривает лечение женщин репродуктивного возраста, не планирующих беременность. В этой группе терапия ВЗК не отличается от общепринятых схем. В зависимости от тяжести воспалительного процесса в кишечнике применяются препараты 5-АСК (Салофальк) при легких и среднетяжелых формах, глюкокортикоиды при среднетяжелых и тяжелых формах. При этом из глюкокортикоидов предпочтительным для женщин репродуктивного возраста является назначение топического стероида будесонида (Буденофальк), безопасность которого подтверждается данными международного мультицентрового плацебо-контролируемого исследования, включавшего 17 пациентов нашего центра. Это является особенно важным для данной категории пациенток, учитывая, что в будущем их репродуктивные планы могут измениться. Следовательно, при необходимости назначения стероидов Буденофальк рассматривается как препарат выбора.

При лечении свищевых и резистентных форм болезни Крона и резистентных формах ЯК используется инфликсимаб (Ремикейд). Для поддержания ремиссии назначаются иммуносупрессанты. В случаях сочетания ВЗК с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) в комплексную терапию включаются препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк) в дозе не менее 15 мг/кг массы тела, которые дают возможность стабилизировать процесс в печени до решения вопроса о трансплантации печени.

Вторая схема используется для лечения женщин, планирующих беременность (рис.). Результаты наших исследований свидетельствуют, что оптимальным временем для зачатия является период стойкой ремиссии ВЗК. В связи с этим необходимо обязательное консультирование пациенток с рекомендациями о планировании зачатия и информирование о необходимости проведения поддерживающей терапии и возможных рисков при применении базисной терапии во время беременности. При наличии воспалительного процесса в кишечнике проводится адекватная терапия в зависимости от тяжести заболевания, а принятие решения о возможности зачатия откладывается до достижения стойкой ремиссии. По достижении ремиссии в качестве поддерживающей терапии допустимым является назначение препаратов 5-АСК в дозах, не превышающих 2 г/сутки. Применение иммуносупрессантов следует прекратить не менее чем за 3 мес до предполагаемого зачатия. Тем не менее, если есть необходимость продолжения приема иммуносупрессивных препаратов или биологической терапии для контроля над активностью заболевания, этот вопрос должен решаться индивидуально.

До зачатия следует проводить определение и, при необходимости, коррекцию дефицита витамина B₁₂, железа, фолиевой кислоты.

Важное место в подготовке к наступлению беременности занимает метод гипербарической оксигенации (ГБО). Наш опыт включения ГБО в комплексную терапию ВЗК на исходе обострения и в качестве мероприятия по поддержанию ремиссии свидетельствует о постепенном улучшении состояния кишечной микрофлоры, восстановлении слизистой оболочки кишки при ежегодном применении ГБО в течение не менее 6 лет [26]. Это позволяет длительно поддерживать ремиссию, что особенно значимо для пациенток, планирующих беременность. Поэтому женщинам с ВЗК, готовящимся к наступлению беременности, рекомендуется ежегодное прохождение курсов ГБО, состоящих из 10 сеансов.

Третья схема используется в ситуации, когда обострение ВЗК возникает во время беременности или в послеродовом периоде. В этом случае, в зависимости от тяжести заболевания и локализации процесса в кишечнике, назначается базисная терапия ВЗК (за исключением метотрексата и, с ограничениями, ципрофлоксацина и метронидазола). Дополнительно, на фоне терапии, назначается прием фолиевой кислоты 2 мг/сут. При наличии у беременной дефицита массы тела и выраженной гипопротеинемии дополнительно назначается энтеральное питание и, при необходимости, парентеральное питание.

При тяжелых обострениях в послеродовом периоде, требующих назначения высоких доз глюкокортикоидов и иммуносупрессантов, необходимо переведение ребенка на искусственное вскармливание.

Подводя итог вышесказанному, следует подчеркнуть, что пациенток, страдающих ВЗК, необходимо консультировать еще на этапе создания семьи и планирования беременности. Женщин детородного возраста надлежит информировать о необходимости планирования беременности на период ремиссии ВЗК. При наблюдении за такими пациентками необходим дифференцированный подход к лечению на разных этапах репродуктивного периода и совместное наблюдение гастроэнтерологом и акушером-гинекологом.

Литература

1. Успенская Ю. Б. Воспалительные заболевания кишечника у женщин репродуктивного возраста. Диссерт. канд. М., 2007. 136 с.
2. Miller J. P. Inflammatory bowel disease in pregnancy — a review // J. Soc. Med. 1986. Vol. 79. P. 221–225.
3. Moody G. A., Probert C., Jayanthi V., Mayberry J. F. The effects of chronic ill health and treatment with sulphasalazine on fertility amongst men and women with inflammatory bowel disease in Leicestershire // Int. J. Colorectal Dis. 1997. 12 (4), 220–224.
4. Cornish J. A., Tan E., Teare J. et al. The effect of restorative proctocolectomy on sexual function, urinary function, fertility, pregnancy and delivery: a systematic review // Dis. Colon Rectum. 2007, 50 (8), 1128–1138.
5. Waljee A., Waljee J., Morris A. M., Higgins P. D. Threefold increased risk of infertility: a meta-analysis of infertility after ileal pouch anal anastomosis in ulcerative colitis // Gut. 2006, 55 (11), 1575–1580.
6. Morales M., Berney T., Jenny A., Morel P., Extermann P. Crohn’s disease as a risk factor for the outcome of pregnancy // Hepatogastroenterology. 2000, 47 (36), 1595–1598.
7. Успенская Ю. Б., Григорьева Г. А. О проблеме беременности при болезни Крона и язвенном колите // Лечащий Врач. 2009. № 11. С. 76–81.
8. Van der Woude C. J., Kolacek S., Dotan I., Oresland T., Vermeire S., Munkholm P., Mahadevan U., Mackillop L., Dignass A. European Crohn’s Colitis Organisation (ECCO). European evidenced-based consensus on reproduction in inflammatory bowel disease // J Crohns Colitis. 2010. Nov; 4 (5). P. 493–510.
9. Dominitz J. A., Young J. C., Boyko E. J. Outcomes of infants born to mothers with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study // Am. J. Gastroenterol. 2002, 97 (3), 641–648.
10. Norgard B., Puho E., Pedersen L., Czeizel A. E., Sorensen H. T. Risk of congenital abnormalities in children born to women with ulcerative colitis: a population-based, case-control study // Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (9), 2006–2010.
11. Riis L., Vind I., Politi P. et al. Does pregnancy change the disease course? A study in a European cohort of patients with inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 2006, 101 (7), 1539–1545.
12. Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Триада-Х, 1999. 790 с.
13. Hahnloser D., Pemberton J. H., Wolff B. G. et al. Pregnancy and delivery before and after ileal pouch-anal anastomosis for inflammatory bowel disease: immediate and long-term consequences and outcomes // Dis. Colon Rectum. 2004, 47 (7), 1127–1135.
14. Mahadevan U., Kane S. American gastroenterological association institute medical position statement on the use of gastrointestinal medications in pregnancy // Gastroenterology. 2006; 131: 278–282.
15. Gorgun E., Remzi F. H., Goldberg J. M. et al. Fertility is reduced after restorative proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis: a study of 300 patients // Surgery. 2004, 136 (4), 795–803.
16. Lepisto A., Sarna S., Tiitinen A., Jarvinen H. J. Female fertility and childbirth after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis // Br. J. Surg. 2007, 94 (4), 478–482.
17. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition. Department of Reproductive Health, World Health Organization. 2009.
18. U. S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. Department of health and human services. Centers for Disease Control and Prevention. 2010. http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr59e0528.pdf.
19. Cosnes J., Carbonnel F., Carrat F., Beaugerie L., Gendre J. P. Oral contraceptive use and the clinical course of Crohn’s disease: a prospective cohort study // Gut. 1999; 48: 218–222.
20. Lashner B. A., Kane S. V., Hanauer S. B. Lack of association between oral contraceptive use and ulcerative colitis // Gastroenterology. 1990; 99: 1032–1036.
21. World health organization (WHO). Selected practice recommendations for contraceptive use. Geneva: WHO; 2002.
22. Dinger J. C., Heinemann L. A., Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation // Contraception. 2007, May; 75 (5): 344–354. Epub 2007, Feb 23.
23. Heit J. A., Kobbervig C. E., James A. H. et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study // Ann Intern Med. 2005. 143 (10). P. 697–706.
24. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Houston D. S., Wajda A. The incidence of deep venous trombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study // Thromb Haemost. 2001. V. 85. P. 430–434.
25. Sexual and reproductive healthcare for individuals with inflammatory bowel disease. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare. 2009. FSRH (2009a) UK medical eligibility criteria for contraceptive use. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare.
26. Григорьева Г. А., Полякова Л. В., Мешалкина Н. Ю., Голышева С. В., Успенская Ю. Б. Метод гипербарической оксигенации в комплексном лечении язвенного колита и болезни Крона. Практическое руководство. М., 2010. 32 с.