Локальная терапия гонартроза препаратами гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы: влияние на качество жизни пациентов

Остеоартроз (ОА) является хроническим дегенеративным заболеванием суставов, сопровождающимся болью, функциональными ограничениями, снижением работоспособности и ухудшением качества жизни пациентов на длительный срок. Распространенность и тяжесть ОА коррелирует с возрастом больных. Так, в возрасте старше 70 лет остеоартрозом страдают 40–70% людей, из них 80% имеют ограничения в движении, 25% не могут справиться с ежедневными обязанностями, что приводит к значительным экономическим затратам как со стороны государства, так и со стороны пациента (В. А. Насонова, 2000; А. М. Лила, 2003). Высокая распространенность данной патологии суставов определяет ее социальную значимость и необходимость совершенствовать возможности терапии.

В патогенезе остеоартроза принимают участие многочисленные факторы. В их числе дегенеративные изменения хрящевого матрикса, местное воспаление, нарушение целостности сустава как биомеханической структуры, генетическая предрасположенность к повышенному образованию определенных типов коллагена и ускорению апоптоза хондроцитов. Современные рекомендации Европейской лиги ревматологов, Американской коллегии ревматологов, Ассоциации ревматологов России по терапии ОА, наряду с приемом хондропротекторов, включают внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты, что патогенетически оправдано. Молекулы гиалуроновой кислоты (ГЛК), наравне с коллагеном II типа, входят в состав протеогликанов, являющихся важнейшим компонентом биоматрикса хряща и суставной жидкости и выполняющих любрикативные и амортизационные функции [1]. В случае ОА наблюдается уменьшение концентрации, укорочение молекул ГЛК, что приводит к снижению вязкости синовиальной жидкости [2]. Концепция экзогенного введения ГЛК с заместительной целью легла в основу использования ее в качестве структурно-модифицирующего в отношении гиалинового хряща препарата (L. J. Sandell, T. Aigner, 2001).

В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлен ряд препаратов ГЛК для внутрисуставного применения (Остенил, Ферматрон, Синокром, Синокром форте, Гиалган, Дьюролан, Гиалюкс). Препараты отличаются не только фирмой-производителем, но и молекулярной массой гиалуроновой кислоты, ее концентрацией, количеством инъекций на курс лечения. Данные о сравнительной эффективности препаратов с различной молекулярной массой немногочисленны и преимущественно представлены оценкой болевых индексов, которые являются лишь одним из показателей, определяющих качество жизни (КЖ) пациентов [3, 4]. В целом концепция КЖ основана на многомерной оценке субъективных показателей, отражающих степень комфортности человека как внутри себя, так и в рамках своего общества [5]. В тех случаях, когда заболевание не ограничивает продолжительность жизни, именно КЖ приобретает главную цель в лечении.

Цель: изучить влияние локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы на показатели качества жизни больных гонартрозом с учетом рентгенологической стадии процесса.

Материалы и методы

В исследование включены больные гонартрозом, верифицированным согласно диагностическим критериям Американской коллегии ревматологов (R. Altman, 1991). Все пациенты подписали информированное согласие на обследование и лечение. Критериями исключения из исследования явились: противопоказания к внутрисуставным инъекциям; гиперчувствительность к препаратам гиалуроновой кислоты и куриному белку; сахарный диабет; системные аутоиммунные заболевания; клинически значимая коморбидность; артриты с выраженными синовитами; когнитивные дисфункции и языковой барьер, ограничивающие проведение опроса.

Проведено проспективное наблюдение 90 пациентов, имевших II и III рентгенологические стадии гонартроза по Kellgren–Lawrence, прошедших внутрисуставный курс лечения препаратами ГЛК; из них 85 женщин, 5 мужчин, медиана возраста 62,3 ± 12,6 года, средний индекс массы тела (ИМТ) 32,9 ± 4,5 кг/м². В зависимости от применяемого препарата сформированы две группы пациентов. Первую группу составили 60 человек, которым назначался препарат Ферматрон (Healtech Ltd, Англия), содержащий 20 мг/2,0 мл 1% гиалуроновой кислоты с молекулярным весом 1100–1400 кДа. Курс лечения включал 5 еженедельных внутрисуставных инъекций в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Вторая группа состояла из 30 человек, которым, согласно инструкции по медицинскому применению препарата, выполнено три еженедельных инъекции препарата Синокром форте (1 мл, 2% раствора гиалуроновой кислоты с молекулярным весом 2100 кДа; фирмы Croma Pharma Gmbh, Австрия). Инъекции проводились передним боковым доступом с соблюдением правил асептики.

Помимо общеклинических анализов (общий анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ), выполнялась рентгенография коленных суставов и их ультразвуковое исследование для выявления субклинического синовита, оценки менисков и толщины хрящей; измерялись антропометрические показатели (рост, вес пациента; оценивались нарушения анатомической структуры скелета).

Оценка КЖ больных проводилась с помощью вопросника SF-36, включающего шкалы физического функционирования (ФФ), ролевого физического функционирования (РФФ), боли (Б), общего здоровья (ОЗ) как составляющие показателя общего физического здоровья (ОФЗ), и шкалы жизнеспособности (Ж), социального функционирования (СФ), ролевого эмоционального функционирования (РЭФ), психического здоровья (ПЗ) как составляющие показателя общего психологического здоровья (ОПЗ) [6]. Анкетирование осуществлялось до начала курса локальной терапии, непосредственно после его завершения, а также через 3 и 6 месяцев. Критерием эффективности лечения было статистически значимое увеличение значений исследуемых показателей по сравнению с исходными. Пациенты, получавшие внутрисуставно Ферматрон и Синокром форте, были сопоставимы по половозрастным и клиническим характеристикам (табл. 1).

Обработка результатов проводилась с помощью программы Statistica 6.0 с использованием стандартных методов описательной статистики. Данные представлены в виде средней арифметической и ее стандартного отклонения (M ± StD). Оценка достоверности различий между двумя средними показателями проведена с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверными признаны различия при p < 0,05.

Конфликта интересов не зарегистрировано.

Результаты

1. Оценка влияния рентгенологической стадии гонартроза на эффективность локальной терапии Ферматроном.

При анализе исходных показателей КЖ больных различными стадиями гонартроза выявлены достоверные различия отдельных шкал вопросника SF-36 (табл. 2). Так, пациенты, имеющие II рентгенологическую стадию ОА, по сравнению с больными III стадией, имели достоверно более высокие значения показателей по шкалам ФФ (p < 0,001), Б (p < 0,005), ОЗ (p < 0,001), Ж (p < 0,001) и СФ (p < 0,001) и не отличались по шкалам ПЗ (p = 0,07), РФФ (p = 0,10) и РЭФ (p > 0,5).

Для оценки влияния рентгенологической стадии гонартроза на эффективность локальной терапии Ферматроном проанализированы значения шкал вопросника SF-36 через 3 и 6 месяцев после курса (табл. 2). Показатель боли имел прирост на 36% и на 40% соответственно через 3 и 6 месяцев среди пациентов со II стадией заболевания; на 45% через 3 месяца и на 32% через 6 месяцев у больных III стадией гонартроза. Жизнеспособность увеличилась в группе больных II стадией на 12% через 3 месяца и сохранялась на достигнутом уровне через 6 месяцев; у пациентов с III стадией прирост показателя достигал 12% через 3 месяца и 19,7% через полгода. Существенных отличий в динамике Б и Ж у пациентов, имеющих различные рентгенстадии ОА, не выявлено.

За период наблюдения улучшились показатели ФФ пациентов с III стадией ОА: шкала имела прирост на 34% и 30% соответственно точкам контроля. Однако в группе больных II стадией гонартроза наблюдалось незначительное увеличение показателя на 4,5% через 3 месяца и возвращение к исход­ным данным через 6 месяцев.

Локальная терапия гонартроза Ферматроном оказала положительное влияние и на социальное функционирование: показатель возрос на 13% через 3 месяца и на 19% через 6 месяцев у больных II стадией; увеличился по сравнению с исходным на 12% по истечении 3 месяцев и на 9% через 6 месяцев у больных III стадией.

Отличительной чертой пациентов с III стадией гонартроза явилось ухудшение по таким шкалам вопросника, как ролевое физическое функционирование и ролевое эмоциональное функционирование. В отличие от больных II стадией, имевших прирост показателя РФФ на 60% через 3 месяца и на 59% через 6 месяцев, пациенты с III стадией продемонстрировали снижение значений показателя на 15% и 21% соответственно. Показатель РЭФ увеличился на 68% через 3 месяца и на 72% через 6 месяцев у больных II стадией, уменьшился на 18% через 3 месяца и сохранил свое значение через 6 месяцев у пациентов с III стадией.

Локальная терапия гонартроза Ферматроном не внесла существенных изменений в шкалы психического здоровья пациентов и их оценку общего здоровья за последние 4 недели, предшествующие опросам.

Показатели общего физического и общего психического здоровья пациентов являются обобщающими и рассчитываются на основании шкал, составляющих вопросник SF-36 [7]. Для пациентов со II стадией гонартроза динамика ОФЗ и ОПЗ через 3 месяца была одинаковой: оба показателя увеличились на 9,4%. Через 6 месяцев показатель ОФЗ превышал исходный на 2,5%; а показатель ОПЗ — на 14,5%. В группе больных III стадией ОПЗ изменилось незначительно по сравнению с исходным, но ОФЗ улучшилось на 13% и на 12% соответственно точкам контроля. Таким образом, локальная терапия гонартроза Ферматроном у пациентов со II стадией привела к стойкому улучшению ОПЗ, а у больных III стадией — к повышению ОФЗ.

2. Оценка влияния локальной терапии препаратами гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы на динамику показателей КЖ больных гонартрозом: сравнение Ферматрона и Синокрома форте.

Пациенты, получавшие внутрисуставно препараты Ферматрон и Синокром форте, не имели достоверных различий в исходных значениях шкал вопросника SF-36 (табл. 1). Однако динамика анализируемых показателей за период наблюдения свидетельствовала о сравнительно большей клинической эффективности препарата Синокром форте в отношении улучшения показателей ОФЗ и ОПЗ (рис. 1 и 2 соответственно). Так, в группе лечения Ферматроном средние значения показателей по сравнению с исходными увеличились для шкалы ФФ на 7,2% через 3 месяца и на 2% через 6 месяцев; для шкалы РФФ на 20% в обе точки наблюдения; для шкалы Б на 37% и на 34% соответственно через 3 и 6 месяцев. Оценка ОЗ несколько уменьшилась за время наблюдения: –3% через 3 месяца и –2,5% через полгода.

Для пациентов, прошедших курс локальной терапии Синокромом форте, получено возрастание всех шкал, входящих в показатель ОФЗ. Значение шкалы ФФ увеличилось на 38% через 3 месяца, на 47% через 6 месяцев; шкала РФФ имела прирост в 214% через 3 месяца и в 150% через 6 месяцев; шкала Б выросла на 61% через 3 месяца и сохранила свое значение до конца наблюдения; прибавка шкалы ОЗ составила 32% и 39% соответственно точкам наблюдения. В целом показатель ОФЗ 1-й группы вырос на 8,5% от исходного через 3 месяца и на 4,1% через 6 месяцев; во 2-й группе прибавка составила 28% и 24% соответственно.

Похожая динамика наблюдалась и для показателя ОПЗ. Составляющие его шкалы в группе лечения Ферматроном имели умеренные прибавки или даже снижение, а среди пациентов, получавших Синокром форте, отмечен уверенный рост средних значений. Жизнеспособность в 1-й группе увеличилась на 9% через 3 месяца, на 12% через 6 месяцев; во 2-й группе данная шкала возросла на 50% через 3 месяца и сохранила свое значение до полугода. Шкала СФ пациентов, получавших Ферматрон, прибавила 9% через 3 месяца и 12% через 6 месяцев; в группе терапии Синокромом форте прибавка составила 34% и 35% соответственно. Прирост шкалы РЭФ составил 18% через 3 месяца и 23% через 6 месяцев для 1-й группы; соответственно 126% и 146% для 2-й группы. Таким образом, ОПЗ после терапии Ферматроном увеличилось на 1% через 3 месяца, на 4% через 6 месяцев; после терапии Синокромом форте на 20% и 25% соответственно.

Обсуждение

Клиническая оценка заболевания и эффективности его лечения в последние годы все чаще осуществляется с учетом показателей КЖ. В наблюдаемой нами когорте больных гонартрозом, вне зависимости от рентгенологической стадии, наименьшие показатели КЖ получены для шкал РФФ, Б, РЭФ, что согласуется с данными Т. Н. Цапиной и И. А. Онущенко, выявившими значительное снижение аналогичных шкал у больных ОА в сравнении со здоровыми пациентами [8, 9]. Представленные данные свидетельствуют о том, что гонартроз приводит к ограничению психологического здоровья и повседневной деятельности, обусловленному физическим и эмоциональным состоянием пациента. Прогрессирование ОА сопровождается уменьшением шкал ФФ, Б, ОЗ, Ж, СФ, что отражает нарастание болевого синдрома, снижение физической и жизненной активности, социальных контактов пациентов. Описанные изменения негативно влияют и на восприятие собственного здоровья больных и на веру в перспективность проводимого лечения.

Несмотря на улучшение альгофункционального статуса опрашиваемых после выполнения курса локальной терапии Ферматроном, показатели, отражающие настроение, эмоции пациентов и их оценку состояния здоровья, имели лишь незначительные колебания относительно исходного уровня. Данная картина может указывать на нереализованный эффект ожидания, на нежелание пациентов занимать активную позицию в борьбе с ОА, но желание пассивно получить значительное улучшение. Возможно, что ОА, являясь хроническим и прогрессирующим заболеванием, имеющим от природы волнообразное течение, чередующее ремиссии и обострения, лишает пациента веры в выздоровление, а потому улучшение своего состояния больные воспринимают сквозь призму «предшествующего негативного опыта», убеждающего их во «временности» ремиссии.

Сравнительному изучению клинической эффективности препаратов ГЛК различной молекулярной массы для локальной терапии ОА уделяется недостаточно внимания. Обнаружено лишь несколько работ, посвященных сравнительному анализу внутрисуставного применения Гилана и препаратов ГЛК в отношении интенсивности боли, показатель которой является одним из восьми показателей, определяющих КЖ [3, 4]. В работе М. Wobig, оценивающей высокомолекулярный препарат Hylan GF-20 (7000 кДа) и низкомолекулярный Artz (600–1200 кДа) на протяжении 12 недель, получено достоверное превосходство высокомолекулярного препарата в отношении уменьшения боли при сопоставимых побочных реакциях [4], что согласуется с нашими данными и противоречит результатам, полученным под руководством J. Karlsson [3].

Обнаруженные работы по оценке КЖ у больных гонартрозом после локальной терапии препаратами ГЛК касались изучения какого-либо одного препарата. Работ, оценивающих динамику показателей КЖ после локальной терапии препаратами ГЛК различной молекулярной массы, не найдено. Так, в работе A. C. Rat доказана эффективность Hylan GF-20 в отношении улучшения всех показателей SF-36 через 3 и 6 месяцев [10]. Наше исследование на примере локальной терапии гонартроза Ферматроном и Синокромом форте подтверждает эффективность данного вида лечения в отношении улучшения показателей КЖ больных после курса. Препарат высокомолекулярной ГЛК Синокром форте оказался более эффективным, чем Ферматрон, в улучшении показателей КЖ на срок до 6 месяцев.

Возможные причины сравнительно высокой эффективности высокомолекулярных препаратов ГЛК для локальной терапии гонартроза изучаются на генетическом, молекулярном, клеточном уровне. Согласно существующим теориям, большую эффективность высокомолекулярной ГЛК можно объяснить протективным действием на синовиоциоты за счет изменения реологии синовиальной жидкости, рассеивания механических ударов и предотвращения морфологических изменений структуры клетки. Предполагается также роль молекул ГЛК в подавлении активности медиаторов воспаления, защите поверхностно-активных фосфолипидов за счет создания механического барьера, и, соответственно, чем больше молекулярный вес ГЛК, тем прочнее образующееся препятствие [11].

Таким образом, полученные данные позволяют предположить влияние молекулярной массы ГЛК препарата для внутрисуставного применения на показатели КЖ больных гонартрозом. Вопросы сравнительной эффективности препаратов ГЛК различной молекулярной массы, а также механизмы действия молекул внутри сустава требуют дальнейшего изучения.

Выводы

1. Прогрессирование гонартроза сопровождается ухудшением таких показателей КЖ, как боль, физическое функционирование, общее здоровье, жизнеспособность и социальное функционирование.
2. Локальная терапия Ферматроном привела к достоверному улучшению показателей отдельных шкал боли, ролевого физического функционирования и ролевого эмоционального функционирования у больных гонартрозом II рентгенологической стадии. Наличие III рентгенологической стадии ОА было сопряжено с отсутствием достоверной положительной динамики параметров КЖ на протяжении 6 месяцев после курса, а также со снижением шкал РЭФ и РФФ.
3. Препарат Синокром форте продемонстрировал свое превосходство над препаратом Ферматрон в отношении улучшения параметров КЖ по показателям шкал боли, ролевого физического функционирования, ролевого эмоционального функционирования, а также других: физического функционирования, общего здоровья, жизнеспособности, социального функционирования и психического здоровья на период до 6 месяцев с момента завершения терапии.

1. Brandt K. D., Smith G. N. Jr., Lee S. Intraarticular injection of hyaluronan as treatment for knee osteoarthritis: What is the evidence? // Arthritis and Rheumatism. 2000; 43 (6): 1192–1203.
2. Kirwan J. Is there a place for intra-articular hyaluronate in osteoarthritis of the knee? // The Knee. 2001; 8: 93–101.
3. Karlsson J., Sjogren L. S., Lohmander L. S. Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis. A controlled, randomized, double-blind, parallel-design multicentre study // Rheumatology (Oxford). 2002; 41 (11): 1240–1248.
4. Wobig M., Bach G., Beks P., Dickhut A., Runzheimer J., Schwieger G. et al. The role of elastoviscosity in the efficacy of viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a comparison of hylan G-F 20 and a lower-molecular-weight hyaluronan // Clin Ther. 1999; 21 (9): 1549–1562.
5. The WHOQOL Group. What Quality of Life? // World Health Forum. 1996; 17: 354–356.
6. Новик А. А., Ионова Т. И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. 2-е изд. М.: ОЛМА-ПРЕСС; 2007; 313.
7. Ware J. E., Kosinski M., Keller S. D. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User`s Manual. Boston; 1994; 3–9.
8. Онущенко И. А., Петрова Н. Н., Васильев В. В. и др. Качество жизни больных остеоартрозом. Материалы Юбилейной конференции, посвященной 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН. Волгоград; 2000; 105–106.
9. Цапина Т. Н., Эрдес Ш. Ф., Слизкова К. Ш. Качество жизни больных остеоартрозом //Научно-практическая ревматология. 2004; 2: 20–22.
10. Rat A. C., Baumann C., Guillemin F. National, multicentre, prospective study of quality of life in patients with osteoarthritis of the knee treated with hylane G-F 20 // Clin Rheumatol. 2011; 30 (10): 1285–1293.
11. Kelly S. Santangelo, Amanda L. Johnson, Amy S. Ruppert and Alicia L. Bertone. Effects of hyaluronan treatment on lipopolysaccharide-challenged fibroblast-like synovial cells // Arthritis Research & Therapy. 2007; 9: R1.