Особенности рациональной фармакотерапии бета-адреноблокаторами при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких

В настоящее время вопросы рациональной фармакотерапии, оптимального выбора лекарственных средств при различных заболеваниях имеют особую актуальность. Это определяется, с одной стороны, расширением фармацевтического рынка и появлением большого количества все новых и новых лекарственных средств, с другой — увеличением распространенности различных коморбидных состояний, которые во многом затрудняют проведение лекарственной терапии и требуют особо пристального внимания к контролю эффективности и безопасности лекарственных средств.

В наши дни две основные причины сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности — ишемическая болезнь сердца (ИБС) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) часто сочетаются у одного пациента.

Анализ данных литературы свидетельствует о высокой частоте сочетаний ИБС и ХОБЛ: от 47,5% среди больных ХОБЛ до 61,7% среди больных с ИБС [1–3]. Так, например, данные исследования, полученные Chen J. et al. при участии 201 752 пациентов с ИБС, показали, что ХОБЛ встречается у таких больных в 21%, а бронхиальная астма (БА) — в 2% [4]. В исследовании А. М. Шилова с соавт. при участии 70 больных изучалась частота встречаемости ИБС у больных с превалирующим диагнозом ХОБЛ и ХОБЛ у больных с ведущим диагнозом ИБС. По данным анамнеза, жалоб и функционального обследования в группе ХОБЛ из 40 человек 19 — практически половина пациентов (47,5%) — имели сопутствующую патологию ИБС. В группе больных ИБС из 30 человек в 11 случаях (36,8%) имела место ХОБЛ. Это требует оптимизации, в первую очередь, сердечно-сосудистой терапии для снижения сердечно-сосудистого риска (ССР) [5].

Среди всех лекарственных средств, доказавших свое положительное влияние на ССР, бета-адреноблокаторы (бета-АБ) занимают лидирующие позиции у больных с артериальной гипертонией (АГ), ИБС (стенокардией, инфарктом миокарда), сердечной недостаточностью, тахиаритмиями. Они снижают риск и частоту сердечно-сосудистых осложнений, положительно влияют на клинические проявления заболевания и улучшают качество жизни больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также при сочетанной патологии [6–8].

Эффекты бета-АБ доказаны у больных с различными формами ИБС и заболеваниями легких. Продемонстрировано, что бета-АБ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений при сочетании ХОБЛ с ССЗ. Это отражено в голландском ретроспективном обсервационном исследовании при участии 3371 пациента, которым выполнялась кардиоваскулярная операция в период между 1990 и 2006 гг. в Erasmus Medical Center, Роттердам. Исследование включало 1265 (39%) пациентов с ХОБЛ, из которых 462 (37%) принимали кардиоселективные бета-АБ. Для сравнения: 567 (28%) пациентов, не страдавших ХОБЛ, принимали бета-АБ. В течение 30 дней после хирургического вмешательства 16 (4%) пациентов с ХОБЛ, получавших бета-АБ, умерли. В отличие от этого, 66 человек (8%), которые не получали бета-АБ, умерли в течение этого же срока (р = 0,001). В течение всего периода наблюдения умерли 184 (40%) пациента с ХОБЛ на терапии бета-АБ и 532 (67%) без нее (р < 0,001). Из пациентов, получавших кардиоселективные (КС) бета-АБ, 41% получал низкие дозы во время хирургического вмешательства и 59% — интенсивную терапию. Данные значения были сходны между пациентами с ХОБЛ — 42% и 58% для низких доз и интенсивной терапии соответственно. Среди пациентов с ХОБЛ интенсивная, а не низкодозовая терапия была связана со снижением 30-дневной смертности (РР, 0,26; 95% ДИ, 0,10–0,66). Таким образом, данное исследование демонстрирует, что применение КС бета-АБ ассоциировано со снижением 30-дневной смертности у пациентов с ХОБЛ, перенесших крупное кардиоваскулярное хирургическое вмешательство. Эти данные согласуются с результатами других исследований, показавших положительное влияние бета-АБ у пациентов с ХОБЛ, перенесших ИМ [4, 9, 10].

Более того, получены данные, свидетельствующие о том, что бета-АБ при длительном приеме улучшают выживаемость и снижают риск развития обострений у различных категорий пациентов с ХОБЛ, что было показано в ретроспективном обсервационном исследовании, проведенном в Нидерландах, на основании анализа 2230 больных с ХОБЛ, из которых 665 получали терапию бета-АБ в период между 1996 и 2006 годами. Среди больных, принимавших бета-АБ, доля умерших составила 27%, в группе больных, не принимавших бета-АБ, — 32%; у 1055 больных было выявлено хотя бы одно обострение ХОБЛ (в группе принимавших бета-АБ — 43%, в контрольной группе — 49%). Подобная динамика под влиянием бета-АБ может объясняться некоторыми особенностями патогенеза ХОБЛ. В частности, у больных ХОБЛ имеет место повышение адренергической активности. Значимое увеличение нагрузки, обратно пропорционально коррелирующее с сатурацией крови кислородом (r = 0,54) у больных ХОБЛ, было показано в работе Heindl при проведении нейрографии малоберцового нерва [11]. На повышенную активность симпатической нервной системы и увеличение объема нор­эпинефрина при ХОБЛ указывает и то, что у пациентов с ХОБЛ выявлено снижение накопления сердечной мышцей метайодобензилгуанидина (аналога гуанетидина), более высокий период полувыведения из сердца и увеличенный уровень норэпинефрина в плазме. Соответственно, бета-АБ за счет своего основного действия могут снижать повышенную адренергическую активность, имеющуюся при ХОБЛ.

Таким образом, бета-АБ — класс лекарственных средств, применение которого патогенетически оправдано у больных ХОБЛ.

Однако известно, что, наряду с благоприятным влиянием на прогноз, бета-АБ обладают важным и существенным недостатком — потенциально негативным влиянием на бронхиальную проходимость. Этот эффект детерминируется их воздействием на бета2-адренорецепторы и, следовательно, чем больше бета1-селективность, тем меньше побочные реакции.

Коэффициенты селективности различных бета-АБ представлены в табл. 1.

Согласно результатам исследований in vitro, сила связывания небиволола с бета1-адренорецепторами превосходит силу связывания с бета2-адренорецепторами почти в 290 раз. По этому показателю препарат опережает другие представители группы бета-АБ. Это способствует меньшему риску развития побочных эффектов, связанных со стимуляцией бета2-адренорецепторов (бронхоспазм, вазоконстрикция и т. д.).

Имеющиеся исследования подтверждают тот факт, что бета-АБ с высокой селективностью имеют лучшую переносимость. Так, например, бисопролол через 8 недель лечения не изменял сопротивление дыхательных путей у больных с хроническим обструктивным бронхитом и/или бронхиальной астмой, в отличие от атенолола и метопролола, которые обладают меньшей кардиоселективностью, что было продемонстрировано в исследовании В. Г. Кукеса и соавт., при участии 42 больных с изолированной систолической гипертонией и ИБС, 32 из которых имели сопутствующую ХОБЛ.

Сходные данные получены S. S. Chatterjee при обследовании больных бронхиальной астмой: изменения бронхиальной проходимости на фоне приема 10 и 20 мг бисопролола достоверно не отличались от таковых на фоне плацебо, в то время как на фоне приема атенолола выявлено ухудшение бронхиальной проходимости [12].

В другом исследовании сравнивалось влияние карведилола, метопролола сукцината и бисопролола на показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) у больных с ХСН (n = 51), имеющих сопутствующую ХОБЛ (n = 35). У имеющих ХОБЛ показатели ОФВ₁ были ниже в группе больных, получавших карведилол, и выше в группе, получавшей бисопролол: карведилол 1,85 мг/сут (95% ДИ: 1,67–2,03); метопролол 1,94 мг/сут (95% ДИ: 1,73–2,14); бисопролол 2,0 мг/сут (95% ДИ: 1,79–2,22); p < 0,001) [13].

Появление бета-АБ III поколения небиволола, обладающего высокой бета1-селективностью и дополнительными вазодилятирующими свойствами, значительно расширяет возможности лечения у больных ХОБЛ. Имеется ряд работ, в которых оценивали эффективность и безопасность небиволола у больных с сочетанной патологией.

Так, например, у больных с ХОБЛ и хроническим легочным сердцем (n = 38) применение небиволола в дозе 2,5–5 мг в сутки однократно утром под контролем функции внешнего дыхания, уровня артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) приводило к улучшению показателей центральной гемодинамики, уменьшению степени дисфункции эндотелия и микроциркуляторных расстройств. Лечение препаратом практически не влияло на показатели функции внешнего дыхания и не ухудшало бронхиальную проходимость [14]. Аналогичные результаты были получены в исследовании Судакова О. В., Минакова Э. В., в котором у больных ХОБЛ и сопутствующей АГ (n = 32) на фоне приема небиволола ухудшения бронхиальной проходимости выявлено не было [15]. У 39 больных ИБС и сопутствующей ХОБЛ небливолол в дозе 2,5–5 мг также не ухудшал бронхиальную проходимость [16].

Эффективность и безопасность применения небиволола и бисопролола доказаны для разных категорий больных с ХОБЛ или БА, в частности, у лиц пожилого и старческого возраста, у больных с нарушениями ритма и пр. [17–20].

Проведенное нами исследование также доказало безопасность приема небиволола в дозе от 2,5 мг/сут до 10 мг/сут у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. В исследование было включено 22 больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ I–IV стадии: I стадия — 32% (n = 7), II стадия — 36% (n = 8), III стадия — 14% (n = 3), IV стадия — 18% (n = 4). До назначения небиволола и через 3 месяца после титрования дозы до оптимальной выполнялись исследование функции внешнего дыхания и спироэргометрия.

Хронотропная эффективность неби­во­лола не вызывала сомнений. Подобранные дозы были достаточными для достижения целевой ЧСС и снижали ЧСС в покое на 11,25 ± 9,97 уд./мин (р < 0,0022). В равной степени хорошо небиволол контролировал ЧСС при нагрузке. Максимальная ЧСС в ходе симптом-лимитированных проб на фоне терапии была меньше на 15,58 ± 9,15 уд./мин (p < 0,0033).

Не отмечено статистически значимого влияния препарата на бронхиальную проходимость: ОФВ₁ составил 2,09 ± 0,98 мл до начала лечения и 2,59 ± 1,14 мл в его процессе. Толерантность к физической нагрузке также не ухудшалась, хотя и имела место тенденция к уменьшению пикового потребления кислорода (VO2 peak) — 15,8 ± 4,28 и 14,78 ± 4,88 (p < 0,09), особенно в группе тяжелых больных (ХОБЛ III–IV стадии) — 12,77 ± 3,81 и 10,79 ± 4,92 (p < 0,067). Описанные изменения, по-видимому, объясняются малыми размерами выборки и естественной вариабельностью показателя, которая по данным литературы достигает 9% [21], а также, возможно, недостаточным усилием пациентов при повторном тестировании. В любом случае, параметры легочного газообмена, такие как минутная вентиляция, частота дыхания, дыхательный резерв, дыхательные эквиваленты по кислороду и углекислому газу, характеризующие экономичность внешнего дыхания, и коэффициент VE/VCO2slope достоверно не менялись и свидетельствовали о том, что прекращение нагрузки не было обусловлено легочными причинами (табл. 2).

Таким образом, нами было показано, что среднетерапевтические дозы небиволола, необходимые для эффективной терапии сердечно-сосудистой патологии, безопасны при ХОБЛ. Они не оказывают влияния на ОФВ1 и не ухудшают функциональных возможностей дыхательной системы при физической нагрузке.

Чрезвычайно актуальным остается вопрос о достижении целевой ЧСС у больных ИБС. В большом количестве клинических и фармакоэпидемиологических исследований было показано, что очень часто бета-АБ используются в дозах, недостаточных для достижения целевой ЧСС у больных с сочетанной патологией.

Учитывая вышесказанное, мы провели ретроспективный анализ данных терапевтического стационара за период с 2007 по 2010 гг. (стационарные истории болезни и амбулаторные карты 121 больного) с оценкой частоты сочетания ИБС с ХОБЛ, особенностей кардиальной терапии, частоты назначения бета-АБ, их доз, а также ЧСС при выписке по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ. Из 121 больного с документированным диагнозом ХОБЛ ИБС была выявлена у 43 пациентов, что составило 36%, при этом у 28 больных была диагностирована стенокардия напряжения II–III функционального класса (ФК), у 15 больных — постинфарктный кардиосклероз. Средний возраст пациентов с ХОБЛ в сочетании с ИБС составил 67,9 ± 7,4 года, соотношение мужчин/женщин — 35/6. Частота назначения бета-АБ больным ИБС в сочетании с ХОБЛ составила 76%, из них метопролола сукцинат получали 13%, метопролола тартрат — 22,5%, бисопролол — 39%, бетаксолол — 16%, небиволол — 9,5%. Средние суточные дозы препаратов составили 50 мг, 100 мг, 5 мг, 10 мг и 2,5 мг соответственно. ЧСС на момент выписки из стационара составляла у больных, принимавших метопролола сукцинат, — 86,5 ± 7,5 уд./мин, метопролола тартрат — 73,1 ± 5,2 уд./мин, бисопролол — 73,9 ± 6,3 уд./мин, бетаксолол — 72,7 ± 4,9 уд./мин, небиволол — 75,7 ± 7,5 уд./мин, что свидетельствует о недостижении целевых значений ЧСС для больных ИБС. Через 6–9 месяцев после выписки из стационара на подобранной терапии 46% больных прекратили прием бета-АБ (метопролола сукцината, метопролола тартрат и бетаксолола) из-за усиления у них бронхообструкции.

Актуальным остается оценка приверженности к лечению, выявление возможных причин отказа от приема бета-АБ, что было нами исследовано по телефонному контакту. Через 2–3 месяца после выписки из стационара на подобранной терапии 20 больных (46%) прекратили прием бета-АБ (метопролола сукцинат, метопролола тартрат, бисопролола и бетаксолола): 6 больных, принимавших метопролола тартрат, отменили его самостоятельно из-за усиления у них бронхообструкции; 7 больным бета-АБ были отменены в поликлиниках по месту жительства из-за опасения развития у них бронхообструкции (5 больных, принимавших бисопролол, и 2 больных — бетаксосол); 4 больным, принимавшим метропролол сукцинат, врачи поликлиник отменили последний из-за ухудшения бронхиальной проходимости. Немотивированный отказ от терапии был у 3 больных.

Таким образом, у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ отмечается низкая приверженность к терапии бета-АБ. Несмотря на выбор преимущественно кардиоселективных бета-АБ у большинства больных либо не достигаются целевые дозы препаратов, либо бета-АБ отменяются из-за опасения усиления бронхообструкции, что требует разработки новых путей оптимизации фармакотерапии у данной категории больных. Препаратом выбора может быть небиволол, кардиоселективный бета-АБ, который в среднетерапевтических дозах, необходимых для эффективной терапии сердечно-сосудистой патологии, не ухудшает функциональных возможностей дыхательной системы при физической нагрузке.

Литература

1. Шепеленко А. Ф., Миронов М. Б. Сидоров Ю. О. Комплексное лечение обострений хронической обструктивной болезни легких // Лечащий Врач. 2006. № 8, 14–16.
2. Зайко Н. Н., Быць Ю. В., Атаман А. В. Патологическая физиология. М.: МЕДпресс-информ. 2002. 453–477.
3. Шляхов У. И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология, избранные вопросы. 2001, № 2, 1–9.
4. Chen J., Radford M. J., Wang Y., Marciniak T. A., Krumholz H. M. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma // J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 1950–1956.
5. Шилов А. М., Тарасенко О. Ф., Осия А. О. Особенности лечения ИБС в сочетании с ХОБЛ // Лечащий Врач. 2009, № 7, 44–48.
6. Perry H. M., Hall W. D., Benz J. R., Bartels D. W. et al. Efficacy and safety of atenolol, enalapril and isradipine in elderly hypertensive women // Am. J. Med. 1994. № 96 (1). Р. 77–86.
7. Croog S. H., Elias M. F., Colton T., Baume R. M. et al. Effects of antihypertensive medications on quality of life in elderly hypertensive women // Am. J. Hypertens. 1994. № 7. Р. 329–339.
8. Breed J. G., Ciampricotti R., Tromp G. P. et al. Quality of life perception during antyhypertensive treatment: a comparative study of bisoprolol and enalapril // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. № 20. Р. 750–755.
9. Gottlieb S. S., McCarter R. J., Vogel R. A. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction // N Engl J Med. 1998; 339: 489–497.
10. Dranseld M. T., Rowe S. M., Johnson J. E., Bailey W. C., Gerald L. B. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalised patients with acute exacerbations of COPD // Thorax. 2008; 63: 301–305.
11. Sakamaki F., Oya H., Nagaya N., Kyotani S., Satoh T., Nakanishi N. Higher prevalence of obstructive airway disease in patients with thoracic or abdominal aortic aneurysm // J Vasc Surg. 2002; 36: 35–40.
12. Chatterjee S. S. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. № 8. Р. 74–77.
13. Jabbour A., Macdonald P. S., Keogh A. M., Kotlyar E., Mellemkjaer S., Coleman C. F., Elsik M., Krum H., Hayward C. S. Differences between beta-blockers in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized crossover trial // J Am Coll Cardiol. 2010, Apr 27; 55 (17): 1780–1787.
14. Задионченко В. С., Щикота А. М., Погонченкова И. В. и др. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем кардиоселективными β-адреноблокаторами // Русский мед. журнал. 2007; № 4: 285–289.
15. Судаков О. В., Минаков Э. В. Использование β-блокаторов в гипотензивной терапии больных хроническими обструктивными болезнями легких // Журнал теоретической и практической медицины. 2004; т. 2. № 1, 30–33.
16. Симонова Ж. Г., Тарловская Е. И., Тарловский А. К. Оценка безопасности применения кардиоселективного β-адреноблокатора небиволола в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Бюллетень СО РАМН № 3 (109), 2003.
17. Dal Negro R. Pulmonary effects of nebivolol // Therapeutic advances in cardiovascular disease. 2009, Aug; 3 (4): 329–334.
18. Matthys H., Giebelhaus V., von Fallois J. Nebivolol (nebilet) a beta blocker of the third generation — аlso for patients with obstructive lung diseases? // Z. Kardiol. 2001; 90 (10): 760–765.
19. Овчаренко С. И., Литвинова И. В., Маколкин В. И. Селективные β-адреноблокаторы (небиволол и метопролола сукцинат) в терапии больных артериальной гипертонией и/или ишемической болезнью сердца в сочетании с бронхообструктивным синдромом: оценка эффективности и безопасности // Пульмонология. 2008; 3: 28–34.
20. Кадаева Д. А., Масуев К. А., Ибрагимова М. И. Оценка эффективности и безопасности применения селективных β-адреноблокаторов небиволола и бисопролола при нарушениях ритма сердца у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста // Пульмонология. 2009; 5: 68–72.
21. Keteyian S. J., Brawner C. A., Ehrman J. K. et al. Reproducibility of peak oxygen uptake and other cardiopulmonary exercise parameters: implications for clinical trials and clinical practice // Chest. 2010; 138 (4): 950–955.

А. Ю. Гурова
А. В. Чаплыгин
А. В. Свет, кандидат медицинских наук, доцент
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Цветкова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, Москва