Цинакалцет в лечении вторичного (почечного) гиперпаратиреоза (результаты одноцентрового исследования)

Вторичный гиперпаратиреоз (ГПТ) — один из вариантов минерально-костных нарушений, осложняющих течение хронической почечной недостаточности (ХПН) вследствие возникающих уже при небольшом снижении функции почек сдвигов в гомеостазе кальция, фосфора и активной формы витамина D — кальцитриола [1,25(ОН)₂D]. Механизмы развития вторичного ГПТ достаточно хорошо известны. Тем не менее, появившаяся за последние годы новая информация о факторе роста фибробластов-23 (ФРФ-23), синтезируемых в остеоцитах, кальцийчувствительных рецепторах и рецепторах витамина D, расположенных на поверхности клеток околощитовидных желез (ОЩЖ), позволили создать современную модель патогенеза вторичного ГПТ [1, 3]. Оказалось, что характерное для ХПН снижение уровня ФРФ-23, обладающего фосфатурическим и регулирующим обмен D-гормона действием, оказывает влияние на кальций-фосфорный гомеостаз. Активация же кальцийчувствительных рецепторов в ответ на гипокальциемию приводит к гиперсекреции паратиреоидного гормона (ПТГ), а активация рецепторов витамина D в ответ на дефицит кальцитриола — к пролиферации ОЩЖ.

По данным различных зарубежных источников вторичный ГПТ встречается у половины-трети всех больных ХПН, получающих диализную терапию. Такая же распространенность вторичного ГПТ имеет место и в отечественных центрах диализа [1, 2, 5, 8].

Традиционная терапия вторичного ГПТ вытекает из его патогенеза и включает следующие мероприятия: а) снижение сывороточной концентрации фосфора путем ограничения поступления фосфора с продуктами питания, выбора адекватной диализной программы и использования фосфатсвязывающих препаратов; б) коррекция гипокальциемии; в) назначение синтетических аналогов D-гормона. Однако у 60% диализных больных перечисленные мероприятия не позволяют полностью нормализовать кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм, а у 30% больных и вовсе в результате узловой трансформации и моноклонального роста ОЩЖ наблюдается резистентность к активным метаболитам D-гормона. Такие больные нуждаются в хирургическом лечении — выполнении субтотальной или тотальной паратиреоидэктомии (ПТЭ), но у части больных вторичный ГПТ рецидивирует [10, 11].

Несколько лет назад был разработан и внедрен в клиническую практику новый препарат для лечения вторичного ГПТ, в том числе и пациентов, которым невозможно выполнение ПТЭ, — цинакалцета гидрохлорид, зарегистрированный в Северной Америке под торговым названием Сенсипар, а в Европе — Мимпара. Цинакалцет — препарат из класса кальцимиметиков, являющийся аллостерическим модулятором кальцийчувствительных рецепторов. Снижая порог реакции этих рецепторов на внеклеточный кальций, препарат непосредственно подавляет секрецию и синтез ПТГ, а также гиперплазию ОЩЖ [9, 12, 14].

Первые клинические испытания и затем длительное наблюдение убедительно продемонстрировали способность цинакалцета снижать уровень ПТГ в крови и параллельно контролировать состояние кальций-фосфорного обмена [9, 13, 15]. Отечественный опыт применения цинакалцета, в силу доступности препарата только в ряде диализных центров, невелик [3, 4, 6, 7].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата цинакалцета гидрохлорида (Мимпара^®) для лечения вторичного ГПТ у больных с ХПН, получающих заместительную терапию гемодиализом (ГД) и перитонеальным диализом (ПД).

Материал и методы

Открытое несравнительное исследование проведено с участием 33 диализных больных, страдающих вторичным ГПТ. Подавляющее большинство больных (88%) имели недиабетическую нефропатию; из них 24% — врожденного или наследственного характера (поликистоз почек, аномалии развития мочевой системы). На момент включения в исследование 24 больных получали лечение ГД по стандартной программе (12–15 час/нед, скорость кровотока 250–300 мл/мин) на аппаратах фирмы Fresenius (индекс КТ/V urea 1,4 ± 0,2/сеанс) и 9 — ПД с использованием растворов и комплектующих фирмы Baxter (суммарный КТ/V urea 2,0 ± 0,3/нед). Длительность заместительной почечной терапии колебалась от 0,5 до 24 лет; у 5 больных проведению ГД предшествовал ПД от 2 до 5,5 лет, у 3 — выполнялась трансплантация трупной почки с удовлетворительной функцией трансплантата в течение 2–3 лет; у ПД-больных данный метод был первым и единственным. Содержание кальция в диализирующем растворе у больных, получающих лечение ГД, составляло 1,5 ммоль/л, у больных, получающих лечение ПД, — 1,25 ммоль/л. Продолжительность вторичного ГПТ была несколько лет, 3 больных ранее подверглись ПТЭ. Демографическая и клиническая характеристика наблюдаемых больных представлена в табл. 1.

Стартовая доза цинакалцета равнялась 30 мг/сут (однократный прием). Через 5–7 недель проведено титрование дозы препарата у 21 больного, которая затем устанавливалась в зависимости от плазменной концентрации ПТГ. Минимальную дозу цинакалцета (30 мг/сут) принимали 14 больных, максимальную (90 мг/сут) — 4; длительность приема колебалась от 6 мес до 2 лет. На момент окончания исследования прием цинакалцета продолжают 18 больных, из них 14 — в дозе 30 мг/сут и 4 — в дозе 60 мг/сут. Через различные промежутки времени (0,5–1,5 года) из исследования исключены 15 больных по следующим причинам: успешная трансплантация почки — 5, категорический отказ от приема препарата из-за выраженности побочных эффектов (тошнота с повторными эпизодами рвоты) — 2, перевод в другие центры ГД — 3 и ПТЭ (выполнена или планируется) — 5 больных. Большинство больных в связи с гипокальциемией получали терапию синтетическими аналогами D-гормона (альфакальцидол, кальцитриол 0,5–0,75 мкг/сут) и кальцийсодержащими фосфат-биндерами (карбонат кальция 4–7 г/сут).

У больных, находящихся на лечении ГД, взятие крови осуществляли перед началом сеанса; у больных, находящихся на лечении ПД, — в утренние часы: в сыворотке крови определяли ионизированный кальций на приборе «Ионометр-2» (Германия), альбумин, активность щелочной фосфатазы (ЩФ) (общей), общий кальций, фосфор и магний на многоканальном анализаторе Bayer (США), в плазме — интактный ПТГ радиоиммунологическим методом с использованием наборов ELSA-HGH (Франция). Корригированный на сывороточный альбумин кальций рассчитывали по формуле [NKF K/DOQI]: Са

Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакета прикладных программ Statistica (версия 7). Использованы критерий Манна–Уитни (для независимых величин), парный критерий Стьюдента (две зависимые величины) и метод ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы считался равным 0,05. Данные представлены в виде медианы, минимального и максимального значений.

Результаты и обсуждения

Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма на момент включения больных в исследование представлены в табл. 2.

Как следует из таблицы, большинство больных имели тяжелый ГПТ, уже приведший к нарушению костного метаболизма, о чем свидетельствовало повышение активности ЩФ на 48,7% к верхней границе нормы; только у трети больных активность ЩФ находилась в пределах физиологических значений (31–115 ед/л). Сывороточная концентрация общего кальция соответствовала целевому уровню, рекомендуемому как KDOQI, так и KDIGO [10, 11], но при индивидуальном анализе гипокальциемия (1,8–2,0 ммоль/л) регистрировалась у 42% ГД-больных и 33% ПД-больных и двое больных (по одному на каждой модальности диализа) имели сывороточную концентрацию общего кальция в 2,5 ммоль/л. Иная ситуация определялась для сывороточной концентрации фосфора — большинство больных имели гиперфосфатемию, получавшие лечение ПД — тенденцию к более выраженной (без статистической значимости). Повышенное произведение кальция на фосфор установлено у трети ГД-больных и половины ПД-больных (различия статистически недостоверны). Содержание магния в крови колебалось в очень широких пределах и более чем у половины больных (61%) превышало нормальные границы методики определения (0,7–0,98 ммоль/л).

Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма в процессе лечения цинакалцетом представлена в табл. 3; она была однотипной как у больных, леченных ГД, так и у больных, леченных ПД.

Через 1–2 мес от начала приема цинакалцета содержание ПТГ в плазме крови снизилось более чем на 10% у 31 больного, у 13 из них — в 2 и более раз. Степень снижения плазменной концентрации ПТГ не зависела от исходной. Динамика активности ЩФ была разнонаправленной: у трети больных регистрировалось увеличение активности на 12–33%, у трети — снижение — на 11–42% и у трети — отсутствие динамики (колебания в пределах 10%). Тем не менее прямая корреляционная зависимость между активностью общей ЩФ и уровнем ПТГ сохранилась, но она оказалась менее тесной, чем в начале исследования до приема цинакалцета (r = 0,493, р = 0,005 против r = 0,631, р < 0,001). Снижение сывороточной концентрации кальция и фосфора на 0,2 и более ммоль/л регистрировалось в среднем у половины больных; степень снижения каждого находилась в прямой корреляционной зависимости от исходного уровня (соответственно r = 0,459, p = 0,009 и r = 0,427, p = 0,02), но оказалась независимой между собой. Не установлено также корреляционной зависимости между степенью снижения ПТГ, с одной стороны, и степенью снижения кальция и фосфора и динамикой активности ЩФ, с другой.

В последующие месяцы титрование дозы цинакалцета с использованием мониторинга плазменной концентрации ПТГ позволило поддерживать последнюю в пределах целевых значений у 24 больных. Появилась тенденция к уменьшению активности ЩФ, однако через 6 месяцев лечения у большинства больных она оставалась повышенной и статистической разницы с исходной активностью по-прежнему не обнаруживала. Лишь к концу первого года лечения у больных со стабильно целевым уровнем в крови ПТГ активность ЩФ достигла границ физиологической нормы. Последнее свидетельствует о нормализации костного метаболизма, поскольку активность ЩФ (в том числе и общей) относят к циркулирующим маркерам оборота костной ткани [19]. Сывороточная концентрация кальция у половины больных не достигала нижней границы целевых показателей, несмотря на то, что коррекция суточных доз карбоната кальция и аналогов D-гормона позволила у некоторых больных нормализовать данный показатель. Содержание фосфора в крови оставалось стабильным за исключением нескольких пациентов с тяжелым ГПТ, у которых регистрировалась гиперфосфатемия. Каких-либо закономерностей в динамике сывороточной концентрации магния установить не удалось.

Достижение целевого уровня биомаркеров ГПТ сопровождалось положительной клинической симптоматикой, выражавшейся в уменьшении интенсивности болевого костно-суставного и мышечного синдромов и повышении двигательной активности, а также в отсутствии отрицательной рентгенологической и денситометрической динамики.

В сроки 6–18 мес из исследования были исключены 5 больных с тяжелым течением ГПТ. Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма этих больных представлено на рис.

В первые месяцы от начала лечения цинакалцетом регистрировалась удовлетворительная динамика содержания в крови ПТГ и фосфора. Гипокальциемия развилась у 3 больных. В последующие месяцы сывороточная концентрация кальция нормализовалась, а уровень в крови ПТГ и фосфора вернулся к исходным значениям. Троим из них была выполнена ПТЭ (при гистологическом исследовании — диффузно-нодуллярная гиперплазия из главных и онкоцитарных клеток), двоим — планируется. Недостаточная терапевтическая эффективность цинакалцета у наблюдаемых в нашем исследовании пациентов с тяжелым ГПТ может быть связана с несколькими факторами. Среди них — использование относительно невысокой суточной дозы препарата (не более 90 мг/сут, частично из-за плохой переносимости, частично из-за ограниченного обеспечения) и недостаточно длительного срока наблюдения. Влияние гипокальциемии в ходе терапии цинакалцетом на полученные результаты спорно, поскольку она носила кратковременный характер. Тем не менее, коррекция дозы синтетических аналогов D-гормона, а возможно, и изменение концентрации кальция в диализирующем растворе у таких больных, а также более тщательный лабораторный мониторинг позволит избежать гипокальциемии. И, наконец, еще один немаловажный фактор, лимитирующий получение удовлетворительного результата, — это позднее начало лечения при наличии выраженного нарушения костного метаболизма, хотя ряд авторов убедительно показали высокую эффективность цинакалцета и у таких больных [3, 4, 14].

Отдельного внимания заслуживает эффективность цинакалцета в лечении рецидивного после ПТЭ вторичного ГПТ, развитие которого связано с гиперплазией неудаленных ОЩЖ. Это могут быть либо неизмененные (и, следовательно, оставленные), либо отсутствующие (и, следовательно, не найденные) в типичном месте так называемые дополнительные или эктопированные (чаще в вилочковую железу) ОЩЖ [17]. Мы наблюдали двоих таких больных, у которых в послеоперационном периоде вновь развился ГПТ, вследствие неполного объема оперативного вмешательства. Приводим клиническое наблюдение.

Больная Ш., 1972 г. р., инвалид 1-й группы (в прошлом музыкальный работник) страдает сахарным диабетом 1-го типа с 11 лет. Через несколько лет после начала заболевания повторные эпизоды мочевой инфекции; с 1997 г. — протеинурия, с 2002 г. — ХПН. С 29.10.2004 г. заместительная терапия ПД в режиме постоянного амбулаторного перитонеального диализа; объем замещения диализирующего раствора 8–10 л/сут; КТ/V 2,3–2,0/нед; Нb 110–117 г/л (заместительная терапия аналогами эндогенного эритропоэтина); кальций (ионизированный) 1,0–1,1 ммоль/л, кальций (общий) 2,1–2,2 ммоль/л, фосфор 1,8–2,1 ммоль/л, ПТГ 272–546 пг/мл, ЩФ 124–156 ед/л (норма 30–240), гликированный гемоглобин 9,2–9,5%. Прием карбоната кальция и лечение альфакальцидолом в интермиттирующем режиме (из-за гиперфосфатемии).

Признаки прогрессирования вторичного ГПТ с конца 2006 г.: кальций (ионизированный) 1,2 ммоль/л, кальций (общий) 2,4 ммоль/л, фосфор 2,7 ммоль/л, ПТГ 2056 пг/мл, ЩФ 290 ед/л (норма 31–115). При сцинтиграфии (99м Тс-технетрил) ОЩЖ — очаг аномального накопления в правой инфратиреоидной области; при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии шеи и средостения — очаг патологической гиперфиксации радиофармпрепарата определяется ниже нижнего полюса правой доли щитовидной железы.

16.10.2007 г. в связи с неконтролируемым ГПТ выполнена ПТЭ. При ревизии ОЩЖ обнаружена и удалена увеличенная (диаметром более 1 см) правая нижняя ОЩЖ; при дальнейшей ревизии обнаружены гипоплазированные правая верхняя и левая нижняя, которые также удалены. При гистологическом исследовании верифицирована только одна ОЩЖ — правая нижняя ОЩЖ: диффузная главноклеточная гиперплазия с очагами аденоматозной гиперплазии с фолликулоподобными структурами.

Через 2 недели после операции ПТГ 70 пг/мл, ЩФ 145 ед/л (норма 31–115), кальций (ионизированный) 0,8 ммоль/л, кальций (общий) 1,5 ммоль/л, фосфор 1,3 ммоль/л. С середины декабря 2007 г. в связи с неадекватностью ПД по ультрафильтрации переведена на лечение ГД. Через 3 мес после операции ПТГ 120 пг/мл, ЩФ 68 ед/л (норма 31–115), кальций (ионизированный) 0,97 ммоль/л, кальций (общий) 1,9 ммоль/л, фосфор 1,5 ммоль/л. Проводилось лечение карбонатом кальция (7–10 г/сут), альфакальцидолом (2,0–0,5 мкг/сут).

Признаки рецидива вторичного ГПТ с середины 2008 г.: ПТГ 1143 пг/мл, ЩФ 117 ед/л (норма 31–115), кальций (ионизированный) 1,1 ммоль/л, кальций (общий) 2,3 ммоль/л, фосфор 1,5 ммоль/л. При попытке увеличить дозу альфакальцидола до 1,0 мкг/сут развились гиперкальциемии (ионизированный кальций 1,2 ммоль/л, общий кальций 2,4 ммоль/л) и гиперфосфатемии (2,3 ммоль/л), ПТГ увеличился до 1436 пг/мл, ЩФ — до 184 ед/л. Выполнены УЗИ и сцинтиграфия (^99м Тс-технетрил) щитовидной железы и ОЩЖ: в месте типичной проекции ОЩЖ образований не выявлено. Рентгенография кистей: признаки ГПТ — изменение костной структуры, субпериостальная резорбция в средних фалангах с радиальной стороны. Обызвествление стенок сосудов в мягких тканях кистей. По сравнению с аналогичным исследованием в 2007 г. — без динамики. При динамической денситометрии отрицательная динамика — увеличение степени остеопороза во всех исследуемых отделах скелета (табл. 4).

С апреля 2010 г. начата терапия цинакалцетом в начальной дозе 30 мг/сут, через месяц доза препарата увеличена до 60 мг/сут; начиная с 6 мес и до настоящего времени доза цинакалцета составляет 30 мг/сут. Динамика показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма представлена в табл. 5.

Через 1 год при рентгенографии кистей: сохраняется субпериостальная резорбция средних фаланг 2–5 пальцев обеих кистей по медиальной поверхности, несколько менее выраженная по сравнению с исследованием от 2010 г.; при денситометрии: стабилизация и тенденция к увеличению минеральной плотности костной ткани во всех отделах скелета (табл. 4).

Таким образом, у нашей пациентки рецидив вторичного ГПТ развился в результате гиперплазии ОЩЖ, расположенной в атипичном месте и не обнаруженной при ультразвуковом исследовании и радиоизотопной сцинтиграфии области шеи. Повторное оперативное вмешательство, иногда выполняемое при рецидивах ГПТ, у данной пациентки представляется затруднительным. Назначение ей цинакалцета позволило адекватно контролировать секрецию ПТГ и состояние кальций-фосфорного обмена.

Большинство больных оценили переносимость цинакалцета как хорошую, что полностью совпадает с результатами исследований других авторов [4, 6, 9, 15]. Желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, гастралгии, единичные эпизоды рвоты) регистрировались у 8 (24%) больных: у 4 — преходящего характера и не требовавшие отмены препарата и у 3 — дозозависимого характера и не позволившие увеличить дозу препарата более 90 мг/сут; у двух пациентов причиной прекращения приема препарата через 3 и 6 мес явилась стойкая тошнота с присоединением рвоты при увеличении дозы цинакалцета более 30 мг/сут. Гипокальциемия (в течение нескольких месяцев) без клинических проявлений наблюдалась у 7 (21%) больных.

Ограничения настоящего исследования связаны с небольшой и неоднородной по тяжести и системным проявлениям ГПТ группой пациентов, использованием относительно невысокой суточной дозы цинакалцета, относительно коротким сроком наблюдения за больными с тяжелым ГПТ и ограниченным лекарственным обеспечением.

Заключение

Применение цинакалцета перспективно и безопасно для лечения вторичного ГПТ у больных ХПН, получающих заместительную диализную терапию. Препарат обеспечивает хороший контроль за целевым уровнем ПТГ в крови и нормализацию кальций-фосфорного обмена. Применение цинакалцета оптимально при легком и среднетяжелом течении вторичного ГПТ, поскольку в этом случае гарантированы достижение хорошего результата, минимизация побочных эффектов и меньшая стоимость лечения. Цинакалцет эффективен и у отдельных больных может быть препаратом выбора для лечения рецидивного ГПТ. Включение цинакалцета в комплексную терапию больных с ХПН, получающих заместительную терапию ГД и ПД, будет способствовать улучшению медико-социальной реабилитации и успешной подготовке к трансплантации почки.

Литература

1. Борисов А. В., Мордик А. И., Борисова Е. В. и др. Паратиреоидная функция и минеральная плотность костной ткани у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении программным гемодиализом // Остеопороз и остеопатии. 2004; 1: 6–10.
2. Ветчинникова О. Н., Губкина В. А., Ватазин А. В. и др. Варианты течения ренальной остеопатии у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе // Нефрология и диализ. 2007; 4: 427–432.
3. Волгина Г. В., Балкарова О. В., Штандель В. С., Ловчинский Е. В. Кальцимиметики — новый этап в лечении гиперпаратиреоза // Лечащий Врач. 2011; 3: 1–4.
4. Егшатян Л., Рожинская Л. Я., Кузнецов И. и др. Цинакалцет при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов, находящихся на гемодиализе // Врач. 2011; 6: 66–70.
5. Ермоленко В. М., Родионова С. С., Павлов Е. А. и др. Спектр и лечение ренальной остеодистрофии у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (собственные данные и обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2004; 2: 164–169.
6. Молчанова М. С., Петросян Э. К., Панкратенко Т. Е. и др. Опыт применения цинакалцета у детей с хронической болезнью почек V стадии // Клиническая нефрология. 2011; 4: 45–49.
7. Хорошилов С. Е., Никитин А. В., Очеченко Т. Ю. Опыт лечения тяжелых нарушений фосфорно-кальциевого обмена при терминальной почечной недостаточности с использованием цинакалцета // Лечащий Врач. 2010; 1: 2–7.
8. Billa V., Zhong A., Bargman J. et al. High prevalence of hyperparathyroidism among peritoneal dialysis patients a review of 176 patients // Perit Dial Int. 2000; 20: 315–321.
9. Block G. A., Marin K. J., de Francisco A. L. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis // N Engl J Med. 2004; 350: 1516–1525.
10. National kidney foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease // Am J Kidney Dis. 2003; 42 (Suppl. 3): S1–S202.
11. Clinical Practice for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disease (CKD-MBD) // Kidney Int. 2009; 76 (Suppl): 113–120.
12. Ichii M., Ishimura E., Okuno S. et al. Decreases in Parathyroid Gland Volume after Cinacalcet Treatment in Hemodialysis Patients with Secondary Hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2010; 115: 195–202.
13. Lindberg J. S., Culleton B. Wong G. et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized double-blind multicenter study // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 800–807.
14. Meola M., Petrucci I., Barsotti G. Long-term treatment with cinacalcet and conventional therapy reduces parathyroid hyperplasia in severe secondary hyperparathyroidism // Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 982–989.
15. Moe S. M., Cunningham J., Bommer J. et al. Long term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl // Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 2186–2193.
16. Nabeshima Y. Clinical discovery of alpha-Klotho and FGF-23 unveiled new insight into calcium and phosphate homeostasis // Calcium. 2008; 18: 923–934.
17. Schneider R., Waldmann J., Ramaswamy A. et al. Frequency of Ectopic and Supernumerary Intrathymic Parathyroid Glands in Patients with Renal Hyperparathyroidism: Analysis of 461 Patients Undergoing Initial Parathyroidectomy with Bilateral Cervical Thymectomy // World J Surg. 2011; 35: 1260–1265.
18. Slatopolsky E., Brown A., Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2005; 56 (Suppl. 73): S14–S19.
19. Urena P., Bernard-Poenaru O., Ostertag A. et al. Bone mineral density, biochemical markers and skeletal fractures in haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 2325–2331.

О. Н. Ветчинникова, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Ватазин, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ю. Полякова, кандидат медицинских наук

МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: olg-vetchinnikova@yandex.ru