Возрастной андрогенный дефицит в практике врача-уролога

В настоящее время представители различных медицинских специальностей проявляют большой интерес к изучению возрастного дефицита андрогенов у мужчин. Согласно определению, синдром дефицита тестостерона (СДТ) — это связанный с увеличением возраста мужчин синдром, проявляющийся клиническими симптомами и биохимическими признаками снижения уровней тестостерона (ниже референтных значений, характерных для молодых здоровых взрослых мужчин) [1]. Известно, что после 30-летнего рубежа у мужчин наблюдается постепенное (примерно на 1–3% в год [2]) снижение уровней общего и свободного тестостерона крови (То, Тсв), способствующее повышению вероятности появления клинических признаков андрогенодефицита. Сроки развития и выраженность симптомов зависят от индивидуальных особенностей секреции и метаболизма тестостерона, а также от строения андрогеновых рецепторов [3]. Распространенность СДТ у 40–70-летних мужчин составляет 30–70%. В связи с тенденцией к увеличению числа пожилых людей в развитых странах, вопросы профилактики, своевременной диагностики и коррекции СДТ становятся все более актуальными. Учитывая многообразие андрогензависимых механизмов регуляции различных органов и систем, разработка подходов к диагностике и лечению больных, страдающих андрогенным дефицитом, проводится на междисциплинарной основе.

Мужчины старшего возраста часто обращаются к урологу в связи с расстройствами мочеиспускания, обусловленными возрастными изменениями мочевого пузыря и инфравезикальной обструкцией на фоне доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы, склероза шейки мочевого пузыря, стриктуры уретры и др. Более того, вне зависимости от выраженности симптомов и степени обеспокоенности пациентов, высокая частота встречаемости патологических изменений простаты, а также риски прогрессирования новообразований и развития обструктивной уропатии послужили основанием для рекомендации проведения ежегодных профилактических обследований у уролога всем мужчинам в возрасте старше 50 лет. Обнаружение рецепторов андрогенов в нижних мочевых путях и предстательной железе, описание тестостеронзависимых механизмов регуляции работы детрузора и способность андрогеновых рецепторов выполнять роль генов-супрессоров пролиферации в нормальных и онкогенов — в злокачественно транформированных клетках простаты [4, 5], с одной стороны, открывают перспективы для профилактического использования заместительной гормональной терапии тестостероном (ЗГТТ) у большого числа мужчин, а с другой стороны, требуют взвешенного подхода при определении показаний и противопоказаний. В связи с этим пациентам перед началом и во время проведения ЗГТТ требуется обследование и интерпретация полученных показателей специалистом-урологом.

Невысокая специфичность симптомов СДТ, появление смущающих мужчин признаков копулятивных расстройств, наличие свободной и связанных форм тестостерона в крови, естественная вариабельность его показателей в течение суток, погрешность лабораторной диагностики представляют собой далеко не полный перечень вопросов, приводящих к низкой обращаемости больных, трудностям диагностики и стандартизации лечебных подходов к этой проблеме. Несмотря на то, что рядом научных сообществ были сформулированы клинические рекомендации по диагностике, лечению и мониторингу больных с СДТ, степень доказательности многих содержащихся в них положений остается низкой и требует продолжения исследований.

Диагностика

Диагностика СДТ состоит из оценки клинических симптомов гипогонадизма и подтверждения андрогенной недостаточности биохимическими методами [6].

На фоне возрастного снижения продукции андрогенов и роста концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в зависимости от индивидуальных особенностей строения андрогеновых рецепторов [7], секреции и метаболизма тестостерона, у мужчин постепенно появляются клинические признаки его недостаточности: снижение полового влечения, мышечной массы и силы, минеральной плотности костей, энергичности, а также эректильная дисфункция, ожирение и депрессивное настроение. Снижение либидо наиболее тесно связано с развитием гипогонадизма [8] и, возможно, является его наиболее распространенным первичным признаком, после которого при последующем уменьшении уровня тестостерона последовательно могут развиться потеря энергичности, ожирение, депрессивное настроение, нарушение сна, утрата способности концентрировать внимание, приливы и эректильная дисфункция [9]. Однако до настоящего времени не удалось получить воспроизводимые данные о пороговых значениях уровней андрогенов [10] для каждого признака, поэтому диагностическая ценность каждого из них, взятого по отдельности, низка [11].

Несмотря на широкое распространение среди практикующих специалистов метода анкетирования мужчин по вопросникам AMS [12] и ADAM [13] их не рекомендовано использовать при диагностике СДТ в связи с низкой специфичностью [13, 14], которая у мужчин с расстройствами мочеиспускания может составлять лишь 19%. Более точно судить о наличии гипогонадизма можно при выявлении совокупности характерных симптомов, например, эректильной дисфункции, уменьшения либидо и частоты утренних ригидных эрекций или снижения либидо, чувства полноты жизненных сил и появления депрессивного настроения. У мужчин с расстройствами мочеиспускания для СДТ наиболее типичными оказались жалобы на снижение частоты и способности сексуальных отношений, снижение количества утренних эрекций и повышенную потливость [15].

Лабораторную диагностику при подозрении на СДТ планируют с учетом полученной при анализе жалоб, анамнеза и объективного обследования больного информации. При этом вне зависимости от возраста рекомендовано учитывать возможные причины развития первичного и вторичного гипогонадизма, преходящих гипогонадных состояний, влияния на концентрацию тестостерона крови сопутствующих хронических заболеваний — сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких, воспалительных заболеваний, ожирения, метаболического синдрома [16] и получить консультацию соответствующего специалиста для рассмотрения возможных способов коррекции.

Биохимическое подтверждение гипогонадизма основано на интерпретации концентрации То при исследовании образца крови больного, взятого в интервале между 07.00 и 11.00 часами утра [17]. Несмотря на то, что не существует единого мнения о границах нормальных значений То, не рекомендуют проведение ЗГТТ при превышении уровня То в 12 нмоль/л (350 нг/дл). Также был достигнут консенсус в том, что такое лечение может помочь мужчинам, у которых концентрация То не превышает 8 нмоль/л (230 нг/дл). Если уровень общего тестостерона находится между 8 и 12 нмоль/л, можно повторить измерение общего тестостерона и также определить концентрацию ГСПС для расчета концентрации Тсв или определить эту концентрацию методом равновесного диализа. При значениях Тсв < 225 пмоль/л (< 65 пг/мл) рекомендовано проведение ЗГТТ [18].

Лечение

Эректильная дисфункция и/или снижение полового влечения являются основными показаниями для назначения ЗГТТ мужчинам с СДТ в урологической практике. Высокая распространенность гипогонадизма среди мужчин, обратившихся за помощью в связи с наличием ЭД, и отсутствие у многих из таких пациентов эффекта от медикаментозного лечения ЭД на фоне СДТ послужили причиной включения в рекомендацию по их обследованию определения уровня тестостерона крови. В большинстве случаев нормализация силы либидо и появление утренних эрекций происходит через 3–6 мес, впоследствии обычно увеличивается сексуальная активность и повышается качество половой жизни.

В то же время известно, что вне зависимости наличия СДТ копулятивные расстройства могут быть следствиями развития других патологических состояний (сахарного диабета, гиперпролактинемии, метаболического синдрома, инфравезикальной обструкции, периферической нейропатии) или приема лекарственных средств [19]. В связи с этим отсутствие эффекта от поведения ЗГТТ предполагает проведение повторного анализа причин развития сексуальной дисфункции. Кроме того, при наличии клинической картины гипогонадизма и пограничных значений уровня тестостерона крови возможно пробное проведение ЗГТТ в течение 3 месяцев, на основании результатов которого можно сделать вывод о роли гипогонадизма в развитии симптоматики и рекомендовать продолжение или прекращение восполнения дефицита тестостерона.

Также следует учитывать синергизм лечебных эффектов тестостерона и препаратов-ингибиторов фосфоди­эстеразы 5-го типа у мужчин с гипогонадизмом или низким нормальным уровнем тестостерона, предъявляющих жалобы на эректильную дисфункцию, и рекомендовать такую комбинацию пациентам, у которых монотерапия не привела к излечению [20].

ЗГТТ оказывает положительное влияние на метаболизм костной ткани, мускулатуру, эритропоэз, когнитивную функцию, память, пространственную ориентацию и общее самочувствие у мужчин с возрастным андрогенодефицитом. Экспериментально установлено, что тестостерон обладает сосудорасширяющим эффектом и способствует усилению кровотока, в клинических исследованиях доказана его способность нормализовать показатели у больных с метаболическим синдромом [21]. Вне зависимости от способа введения препаратов появление экзогенного тестостерона неизбежно приводит к снижению активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и угнетению сперматогенеза за счет механизма отрицательной обратной связи. Это следует учитывать при выборе метода лечения гипогонадизма у мужчин, заинтересованных в сохранении фертильности. Пациенты, которым планируется введение препаратов тестостерона, должны быть информированы о преимуществах и рисках терапии, а в ходе лечения — находиться под регулярным наблюдением и проходить контрольные обследования.

Для исключения рака предстательной железы, при котором ЗГТТ абсолютно противопоказана, перед началом ЗГТТ мужчинам следует выполнить пальцевое ректальное исследование и анализ уровня простатического специфического антигена. Показания к проведению биопсии простаты определяют на основании совокупной оценки факторов риска. Несмотря на то, что в настоящее время нет доказательств того, что ЗГТТ может увеличить риск развития рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы или будет способствовать прогрессированию субклинического рака простаты в клинически значимый рак [22, 23], известно, что терапия тестостероном может стимулировать рост и усиливать выраженность симптоматики у мужчин с местно распространенными и метастатическими карциномами предстательной железы. До тех пор пока не накоплены сведения об отдаленных результатах применения ЗГТТ у мужчин старше 45 лет с СДТ, следует информировать пациентов о потенциальных рисках и преимуществах ЗГТТ до ее начала и проводить тщательный мониторинг состояния простаты во время лечения.

Вопрос о применении препаратов тестостерона при наличии у пациента симптомов нижних мочевых путей (СНМП) беспокоит многих практических врачей. К настоящему времени накоплено недостаточно научных данных, которые с позиций доказательной медицины подтверждали бы однозначную пользу или вред ЗГТТ при СНМП.

Согласно мнению отдельных экспертов [1] тяжелые СНМП (> 21 балла по шкале IPSS) на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы является относительным противопоказанием к назначению ЗГТТ, несмотря на то, что в настоящее время не существует данных, что терапия тестостероном приводит к обострению СНМП или вызывает острую задержку мочеиспускания. В то же время в Рекомендациях по изучению, лечению и ведению пациентов с возрастным андрогенодефицитом указано, что после купирования симптомов обструкции данное состояние не является противопоказанием к назначению ЗГТТ [1].

Согласно действующим инструкциям к препаратам тестостерона, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, а также СНМП не являются противопоказанием к их назначению.

В связи с тем, что расстройства мочеиспускания могут развиваться при гипогонадизме за счет тестостеронзависимых механизмов регуляции, ЗГТТ может способствовать снижению дизурии [24, 25]. До настоящего времени отдаленные результаты применения ЗГТТ у мужчин с расстройствами мочеиспускания неизвестны, равно как и не получены данные об эффективности и безопасности сочетанного применения андрогензаместительной терапии и препаратов групп альфа-адреноблокаторов и ингибиторов 5-альфа-редуктазы. В связи с этим при определении тактики ведения больных с умеренно выраженными расстройствами мочеиспускания целесообразно руководствоваться современными рекомендациями и на фоне лечения проводить динамическое наблюдение.

Наличие симптомов андрогенного дефицита у мужчины, получивших успешное радикальное лечение по поводу рака предстательной железы, можно рассматривать как показание для ЗГТТ. Отсутствие сведений об отдаленных результатах использования андрогенов у этой категории пациентов подразумевает тщательное продумывание преимуществ и рисков их использования. Условием безопасности проведения лечения является отсутствие при динамическом наблюдении за больными клинических и лабораторных признаков рака предстательной железы, а также регулярный и тщательный мониторинг их состояния.

Препараты для заместительной гормональной терапии тестостероном

Для проведения ЗГТТ применяют препараты тестостерона для инъекций, накожного и перорального применения.

Пероральный путь доставки тестостерона характеризуется высокими показателями всасываемости, однако он быстро разрушается при прохождении через печень, что делает невозможным поддержание его высокой концентрации в крови. 17-альфа-алкилированные дериваты тестостерона (метилтестостерон) более устойчивы, однако вследствие своей высокой гепатотоксичности более не рекомендованы для использования в клинической практике.

Широкое распространение в России получили лекарственные формы, представляющие собой смесь эфиров тестостерона (Сустанон-250, Омнадрен 250) для внутримышечных инъекций каждые 2–3 недели. Их недостатками являются изменение самочувствия пациентов, обусловленное резкими колебаниями уровня тестостерона — быстрым достижением концентрации, превышающей границы нормальных значений с последующим снижением к исходному уровню. Кроме того, согласно инструкции по применению, Омнадрен противопоказан пожилым мужчинам. В связи с тем, что в настоящее время накоплено недостаточно данных, которые позволили бы определить оптимальный уровень андрогенной насыщенности, при лечении стремятся использовать лекарственные формы, позволяющие достигнуть концентрации тестостерона, характерной для молодых мужчин, и не допускать концентраций, превышающих максимумы ее суточных колебаний.

Новый препарат — депо с замедленным высвобождением действующего вещества — тестостерона ундеканоата (Небидо) вводят внутримышечно один раз в три месяца. При этом в отличие от других инъекционных форм он обладает способностью поддерживать уровень тестостерона крови в пределах границ физиологических значений. Это позволяет рассматривать Небидо как препарат выбора среди инъекционных форм.

Наиболее широкомасштабное (1438 пациентов) международное клиническое исследование IPASS [26] показало, что ЗГТТ является эффективным и хорошо переносимым методом лечения мужчин с СДТ в ежедневной клинической практике. Согласно его результатам, клинически значимый благоприятный эффект андрогензаместительной терапии пятью последовательными инъекциями препарата Небидо был особенно заметен при анализе динамики состояния сексуальной функции. Так, доля мужчин, описавших свое половое влечение как «сильное» или «очень сильное», возросла на фоне лечения с 10% до 61% (р < 0,0001), а доля пациентов с умеренной и тяжелой степенями эректильной дисфункции снизилась с 65% до 19% (р < 0,0001). Пациенты, получавшие для нормализации эрекции ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа в ходе ЗГТТ, отметили лучшее качество эрекции (р < 0,0001).

При этом значительно (р < 0,0001) — c 10% до 63% увеличилось число мужчин, чувствовавших в себе высокий уровень жизненных сил, с 19% до 75% (р < 0,0001) — имевших позитивное настроение, с 25% до 74% (р < 0,0001) — хорошо оценивающих свою способность концентрировать внимание, с 56% до 88% (р < 0,0001) — не имевших расстройства сна. Инъекции Небидо способствовали снижению массы тела (р = 0,08), что сопровождалось достоверным (р < 0,0001) уменьшением окружности талии, а из 36% пациентов с депрессивным настроением после пятой инъекции препарата осталось всего 5%. Лишь 31 (2,2%) пациент отказался от лечения в связи с побочными эффектами, среди которых наиболее распространенным оказалось повышение уровня гематокрита. У 1 (0,1%) пациента была диагностирована острая задержка мочеиспускания за счет увеличения объема предстательной железы. В целом 89% пациентов были удовлетворены полученным лечением.

Заключение

Практикующим урологам следует учитывать, что среди мужчин, обращающихся для плановых профилактических осмотров и по поводу расстройств мочеиспускания, наблюдается высокая распространенность СДТ. Диагностика и лечение мужчин с возрастным андрогенодефицитом должны быть основаны на принятых в настоящее время международных рекомендациях экспертов. Преимущества и риски ЗГТТ, а также необходимость динамического наблюдения следует обсуждать с пациентами до начала лечения, принимая во внимание выраженность симптоматики, данные лабораторной диагностики, других методов обследования. Все более широкое распространение получают лекарственные формы тестостерона с пролонгированным действием, обладающие способностью поддерживать уровень тестостерона крови в пределах границ физиологических значений.

Литература

1. Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H. M. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. ISA, ISSAM, and EAU recommendations // Eur Urol. 2005. № 48. С. 1–4.
2. Araujo A. B., Travison T. G., Bhasin S. et al. Association between testosterone and estradiol and age-related decline in physical function in a diverse sample of men // J Am Geriatr Soc. 2008. № 56 (11). С. 2000–2008.
3. Корнеев И. А. Достоверность методов оценки уровня тестостерона и резистентность андрогеновых рецепторов при диагностике возрастного дефицита андрогенов у мужчин // Андрология и генитальная хирургия. 2007. № 2. С. 6–9.
4. Amir A. L., Barua M., McKnight N. C. et al. A direct beta-catenin-independent interaction between androgen receptor and T cell factor 4 // J Biol Chem. 2003. № 278 (33). P. 30828–30834.
5. Litvinov I. V., Vander Griend D. J., Antony L. et al. Androgen receptor as a licensing factor for DNA replication in androgen-sensitive prostate cancer cells // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. № 103 (41). Р. 15085–15090.
6. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations // Eur Urol. 2009. № 55. P. 121–130.
7. Корнеев И. А. Достоверность методов оценки уровня тестостерона и резистентность андрогеновых рецепторов при диагностике возрастного дефицита андрогенов у мужчин // Андрология и генитальная хирургия. 2007. № 2. С. 6–9.
8. Schiavi R. C., Schreiner-Engel P., White D., Mandeli J. The relationship between pituitary-gonadal function and sexual behavior in healthy aging men // Psychosom Med. 1991. № 53. Р. 363–374.
9. Zitzmann M., Faber S., Nieschlag E. Association of Specific Symptoms and Metabolic Risks with Serum Testosterone in Older Men // J Clin Endocrinol Metabol. 2006. № 91 (11). Р. 4335–4343.
10. Wu F. C., Tajar A., Beynon J. M. et al. Identification of Late-Onset Hypogonadism in Middle-Aged and Elderly Men // N Engl J Med. 2010. № 363. P. 123–135.
11. Kelleher S., Conway A. J., Handelsman D. J. Blood testosterone threshold for androgen deficiency symptoms // J Clin Endocrinol Metab. 2004. № 89. Р. 3813–3817.
12. Moore C., Huebler D., Zimmermann T. et al. Males’ Symptoms scale (AMS) as outcome measure for treatment of androgen deficiency // Eur Urol. 2004. № 46. P. 80–87.
13. Tancredi A., Reginster J. Y., Schleich F. et al. Interest of the androgen deficiency in aging males (ADAM) questionnaire for the identification of hypogonadism in elderly community-dwelling male volunteers // Eur J Endocrinol. 2004. № 151. P. 355–360.
14. Корнеев И. А., Глазнева С. Ю. Дефицит тестостерона у мужчин с расстройствами мочеиспускания // Андрология и генитальная хирургия. 2007. № 4. С. 36–38.
15. Корнеев И. А., Глазнева С. Ю., Зассеев Р. Д., Люблинская А. А. Алгоритм диагностики возрастного андрогенного дефицита у мужчин с расстройствами мочеиспускания // Нефрология. 2011. № 2 (т. 15). С. 65–69.
16. Bhasin S., Cunningham G. R., Hayes F. J. et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2006. № 91. Р. 1995–2010
17. Diver M. J., Imtiaz K. E., Ahmad A. M. et al. Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle-aged men compared with those in young men // Clin Endocrinol (Oxf). 2003. № 58. P. 710–717.
18. Rosner W., Auchus R. J., Azziz R. et al. Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement // J Clin Endocrinol Metab. 2007. № 92. P. 405–413.
19. Morales A., Buvat J., Gooren L. J. et al. Endocrine aspects of sexual dysfunction in men // J Sex Med. 2004. № 1. P. 69–81.
20. Kalinchenko S. Y., Kozlov G. I., Gontcharov N. P., Katsiya G. V. Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone // Aging Male. 2003. № 6 (2). P. 94–99.
21. Kalinchenko S. Y., Tishova Y. A., Mskhalaya G. J. et al. Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo-controlled Moscow study // Clin Endocrinol (Oxf). 2010. № 73 (5). P. 602–612.
22. Roddam A. W., Allen N. E., Appleby P., Key T. J. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies // J Natl Cancer Inst. 2008. № 100. P. 170–183.
23. Carpenter W. R., Robinson W. R., Godley P. A. Getting over testosterone: postulating a fresh start for etiologic studies of prostate cancer // J Natl Cancer Inst. 2008. № 100. P. 158–159.
24. Haider A., Gooren L. J., Padungtod P., Saad F. Concurrent improvement of the metabolic syndrome and lower urinary tract symptoms upon normalisation of plasma testosterone levels in hypogonadal elderly men // Andrologia. 2009. № 41. P. 7–13.
25. Kalinchenko S., Vishnevsky E. L., Koval A. N. et al. Beneficial effects of testosterone administration on symptoms of the lower urinary tract in men with late-onset hypogonadism: a pilot study // Aging Male. 2008. № 11. P. 57–61.
26. Zitzmann M., Hanisch J. U., Mattern A., Maggi M. IPASS Nebido: Final results from the largest international trial in testosterone substitution / A presentation to the Men’s Health World Congress. 2010.

И. А. Корнеев, доктор медицинских наук, профессор

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторе для переписки: iakorneyev@yandex.ru