Терапевтические стратегии лечения кардиоренального синдрома

Поражения сердца и почек широко распространены в популяции и часто сосуществуют, повышая смертность, риск осложнений, сложность лечения и его стоимость. Более того, на сегодняшний день имеются веские основания обсуждать общность патогенеза, факторов прогрессирования хронической болезни почек и хронической болезни сердца, необходимость особых подходов к их комбинированному лечению. Двусторонне направленные взаимоотношения сердце — почки, при котором патофизиологическое нарушение в одном из них может приводить к дисфункции другого, определено понятием «кардиоренальный синдром» (КРС) [1, 2]. По классификации, предложенной C. Ronco, существует пять типов КРС; выделение каждого подтипа поможет стратифицировать риски, идентифицировать диагностические маркеры и определить подходы к превентивной и лечебной тактике [1].

Развитие КРС первого типа (КРС-1) характеризуется резким нарушением сердечной функции, что вызывает острое почечное повреждение (ОПП). Наиболее частыми причинами острой сердечной недостаточности (ОСН) являются острая декомпенсация сердечной недостаточности (ОДСН) и/или острый коронарный синдром (ОКС). Почти 1/3 случаев ОДСН, развившейся de novo, происходит вследствие артериальной гипертензии, фибрилляции предсердий, ишемии миокарда, пневмонии [3, 4]. В остальных 2/3 случаев причинами декомпенсации являются некомплаентность к лечению [3, 4]. Таким образом, превентивный подход у больных с СН de novo заключается в базисной профилактике, включающей контроль артериального давления (АД), использование препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), бета-адреноблокаторов, модификацию факторов коронарного риска. Важно избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и других лекарств, которые приводят к задержке жидкости. Достижение комплаентности через активное обучение больного, контроль веса, соблюдение диеты, прием лекарственных препаратов повышают эффективность лечения СН [3, 5, 6]. Так, при метанализе 29 трайлов (5039 больных) активное вмешательство в группе больных с СН снижало частоту госпитализаций на 26% по сравнению с контролем [7]. При дистанционном мониторинге по телефону по данным 14 трайлов (4264 больных) отмечено, что частота госпитализаций и общей смертности уменьшалась на 21% и на 20% соответственно [8].

Развитие ОКС и кардиогенного шока сопряжено с высоким риском наступления КРС 1-го типа, что может быть частично предотвращено проведением реваскуляризации, гемодинамической поддержкой с инотропными агентами, вазопрессорами и внутриаортальной баллонной контрпульсации [3, 6, 9–20]. Нарушение почечной функции — независимый фактор риска смертности в течение 1 года у больных с ОСН, включая пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [9].

Всегда следует идентифицировать причину ОСН (аритмия, инфаркт миокарда, гипертонический криз, тампонада сердца, расслоение аорты, легочная эмболия), что будет определять тактику ее лечения [6]. Ухудшение функции почек при ОСН и нарушение их, возникшее рано в процессе лечения, — предикторы неблагоприятного прогноза в отношении выживаемости и смертности больных. Все это диктует необходимость осуществления нефропротекции, в связи с чем лечение ОСН должно, по крайней мере, нейтрально влиять на функцию почек или, что предпочтительнее, улучшать ее [6].

Развитие ОПП при КРС-1 оказывает влияние на эффективность лечения ОСН. Во-первых, имеет место неадекватная почечная перфузия, вследствие низкого сердечного выброса и/или значительного повышения венозного давления, что приводит к возникновению «застойной почки». Во-вторых, отмечается феномен рефрактерности к диуретической терапии (снижение эффективности диуретика, вторичная постдиуретическая задержка натрия) [1]. Увеличение дозы диуретиков или использование их комбинаций может стать дополнительным ятрогенным механизмом ОПП. Петлевые диуретики можно титровать в зависимости от состояния функции почек, уровня систолического АД, анамнеза постоянного их использования. При терапии необходимо контролировать уровень креатинина и электролитов, диурез, поскольку гиповолемия через усиление нейрогуморальной активности способствует нарушению функции почек. При рефрактерной к терапии задержке жидкости возникает необходимость применения методов изолированной ультрафильтрации [5].

Развившееся ОПП с или без гиперкалиемии может лимитировать назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БРА), антагонистов альдостерона, препаратов, которые по данным крупных контролируемых рандомизированых исследований улучшают выживаемость при СН и инфаркте миокарда [1, 6]. Назначение бета-блокаторов показано только после ликвидации симптомов ОСН у пациентов со стабильной гемодинамикой, при этом дозу препаратов надо титровать медленно и постепенно. Следует учитывать путь выведения препарата (атенолол и соталол экскретируются почками) [1]. Гипотония, возникающая при использовании вазодилятаторов, может усиливать почечное повреждение [10]. Несмотря на первоначальные многообещающие публикации о возможностях применения незиритида (рекомбинантного натрийуретического пептида человека) при КРС, отдельные результаты противоречивы, имеются данные о неблагоприятном его воздействии на почки [11].

Т. е. наличие КРС-1 определяет группу больных с высоким риском смертности. Гиперкреатиниемия при КРС-1 не только маркер тяжести болезни, но в большей степени ОПП, которое через активацию нейрогормональных, иммунологических и воспалительных механизмов может усиливать сердечно-сосудистое повреждение [1]. Таким образом, при КРС-1 приоритеты по спасению и сохранению сердечной мышцы неотделимы от задач нефропротекции, требующих дополнительных усилий.

Острый КРС (КРС-3) характеризуется острым нарушением почечных функций, что приводит к острому коронарному повреждению и/или дисфункции (ОСН, аритмия). Гетерогенность причин его развития (лекарственная нефропатия, хирургическое вмешательство, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, рабдомиолиз и др.), различные методы определения ОПП, сложности с доказательством причинно-следственных связей затрудняют изучение этого феномена [4]. КРС-3 регистрируется в 9–35% случаев [12]. Самая частая клиническая проблема в большинстве случаев — задержка натрия и воды, и предотвращение данной ситуации сможет предупредить декомпенсацию сердечной деятельности. Кроме того, гиперкалиемия, уремия, медиаторы воспаления вызывают негативные последствия [5]. ОПП, индуцированное рентгенконтрастными препаратами, остается ведущей причиной ятрогенного повреждения почек, ассоциируясь с неблагоприятным влиянием на прогноз и прогрессированием хронической болезни почек (ХБП) [13]. Частота случаев рентгеноконтрастного ОПП в зависимости от групп риска (возраст, наличие почечной и/или сердечной недостаточности, сахарного диабета) и характера процедуры (тип, объем, способ введения контраста) составляет 1–40% случаев [13, 14]. У 0,2–1% больных прогрессирование ОПП требует начала заместительной почечной терапии (ЗПТ) [13, 15]. Для предотвращения рентгеноконтрастной нефропатии рекомендуется оценить степень риска ее развития и проводить адекватную гидратацию.

Развитие умеренной гиперкреатиниемии (от 1,2 до 2 мг/дл) при ОПП иногда служит поводом для отмены иАПФ и/или диуретиков, обычно назначаемых пациентам с СН, что может спровоцировать ее декомпенсацию [1]. Больные с билатеральным стенозом почечных артерий, угрожаемые по возникновению ОСН, — кандидаты для проведения почечной реваскуляризации [1, 5]. Для предупреждения гипотонии, аритмии, ишемии миокарда у больных ОПП, требующих лечение методами ЗПТ, необходимо соблюдение водно-электролитного баланса [1, 6]. Таким образом, следует определить механизмы, биомаркеры, факторы риска почечного и сердечного взаимодействия при КРС-3 для оптимизации превентивных и терапевтических мер.

Хронический кардиоренальный синдром (КРС-2) — хроническое нарушение сердечной функции, приводящее к повреждению почек или их дисфункции. Почечная недостаточность широко распространена у больных СН и служит независимым неблагоприятным прогностическим фактором как развития диастолической и систолической дисфункции сердца, так и степени выраженности СН [1, 4, 22].

Терапевтические подходы направлены на устранение и лечение причин и/или заболеваний, приводящих к поражению сердечно-сосудистой системы и прогрессированию ХСН [23]. Важную роль в профилактике хронического КРС-2 играет оптимальное управление балансом натрия и экстрацеллюлярной жидкости, что достигается при низкосолевой диете и адекватном использовании диуретических препаратов [3, 6]. Препаратами, доказанно снижающими заболеваемость и смертность, потенциально замедляющими прогрессирование ХСН, являются иАПФ, бета-блокаторы, БРА, антагонисты альдостерона [6, 35]. Также используются комбинации нитратов и гидралазина, проводится сердечная ресинхронизация [6]. В настоящее время нет доказательной базы по лечению ХСН у больных с сопутствующим поражением почек, т. к. эти больные обычно исключены из трайлов по лечению ХСН [5]. Для этих пациентов типично наличие гиперволемии, что требует усиления диуретической терапии [5]. В таких случаях предпочтение отдается комбинациям умеренных доз петлевого диуретика с другими диуретическими препаратами, поскольку повышение доз петлевых диуретиков было ассоциировано с неблагоприятными исходами, возможно, вследствие добавочной активации нейрогуморальных путей [3, 5, 16].

Фармакотерапия, проводимая для лечения ХСН, может ухудшить функцию почек за счет гиповолемии и гипотонии, индуцированных диуретиками, блокадой РААС [1]. Назначение иАПФ и БРА может вызывать транзиторное нарушение функции почек, особенно у больных из групп риска (ХБП, стеноз почечных артерий). При снижении почечной функции необходимо исключить другие причины, такие как гипотония, прием диуретиков, нефротоксичных препаратов (НПВП, рентген-контраст) [5, 6]. При назначении препаратов, блокирующих РААС, показан строгий контроль уровня калия и при необходимости — ограничение его поступления с пищей.

Коррекция анемии, часто встречающейся при КРС-2, приводила к повышению толерантности к физической нагрузке и снижала степень сердечной недостаточности, но не влияла на выживаемость больных [17].

Изменение фармакокинетики при почечной недостаточности требует коррекции дозы некоторых препаратов (аллопуринол, дигоксин) или повышает риск побочных осложнений (антиагреганты, антикоагулянты). Так, прием Аспирина и клопидогрела в связи со стентированием коронарных сосудов усиливал кровоточивость при катетеризации артериовенозной фистулы и вызывал гастроинтестинальные геморрагии у больных терминальной почечной недостаточностью [18], применение варфарина при фибрилляции предсердий у больных ХСН, находящихся на гемодиализе, повышало риск спонтанной кровоточивости от 2% до 10%/год [19].

Таким образом, при лечении КРС-2 клиницистам иногда приходиться выбирать между конкурирующими терапевтическими подходами, быть лимитированными в выборе препаратов. Необходимы дальнейшие исследования по уточнению факторов риска и улучшению выживаемости у больных КРС-2.

Хронический КРС (КРС-4) — состояние, при котором поражение почек влияет на снижение сердечной функции, гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По мере нарастания выраженности ХБП происходит прогрессирование ГЛЖ, развитие систолической и/или диастолической дисфункции, «ускорение» атеросклероза, кальцификация сосудистого русла [1]. Чрезвычайно высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, особенно в терминальной стадии, может быть связан с сочетанным воздействием как традиционных, так и почечных факторов риска [20]. Наряду с модификацией обычных факторов сердечно-сосудистого риска целью превентивной концепции для снижения частоты КРС-4 становится торможение скорости прогрессирования ХБП [5].

Основу нефропротективной стратегии составляют препараты, блокирующие РААС: иАПФ и БРА, обладающие антипротеинурическим, антигипертензивным, антипролиферативным эффектами [1, 3, 6]. В ряде работ продемонстрировано снижение частоты КРС при улучшении состояния почечной функции/уменьшении степени повреждения почек. Так, в крупном рандомизированном исследовании, включавшем 1513 больных с сахарным диабетом 2-го типа и нефропатией, у больных, получающих БРА, снижение альбуминурии > 50% коррелировало с уменьшением риска СН на 27% [24]. При этой форме КРС требуется коррекция дозы препаратов, воздействующих на РААС, мониторирование уровня креатинина и калия сыворотки крови, учет клинических ситуаций, усугубляющих нарушения функции почек (старший возраст, атеросклероз, гипотония, прием НПВП, диуретиков и т. д.). По данным 12 рандомизированных контролируемых исследований повышение уровня креатинина в пределах 30%, стабилизирующееся в течение двух месяцев, было ассоциировано с долгосрочной нефропротекцией [25].

Несмотря на то, что в рандомизированных клинических исследованиях при ХСН доказана польза назначения иАПФ, БРА, бета-блокаторов, антагонистов альдостерона, данные об их эффективности и безопасности у пациентов с нарушением функции почек ограничены [6, 26]. Только небольшой части больных ХБП назначаются кардиопротективные иАПФ и бета-блокаторы для лечения ХСН [6, 26]. У отдельных больных могла развиваться интрадиализная гипотония из-за образования брадикинина, усиливающегося при действии иАПФ [27].

Другую группу нефропротективных препаратов составляют ингибиторы ГМКоА-редуктазы (статины), нормализующие показатели липидного обмена, оказывающие антипротеинурическое действие, уменьшающие риск сердечно-сосудистых осложнений. Доказана их польза у больных с нефротическим синдромом, ишемической болезнью почек, у больных с 3-й стадией ХБП. В то же время у больных, получающих диализную терапию, вопрос об эффективности статинов остается открытым [28].

Дополнительная стратегия лечения КРС-4 включает коррекцию анемии, артериальной гипертензии, фосфорно-кальциевого обмена и обеспечения адекватного диализа. Достижение уровня Нb > 10 г/дл при назначении эритропоэтина предупреждало развитие ГЛЖ и даже приводило к обратному ее развитию при ХБП [29]. При сочетанном назначении препаратов железа и эритропоэтина у больных с ХБП и ХСН отмечалось улучшение систолической функции левого желудочка и торможение прогрессирования ХБП [17, 30]. Более низкие при домашнем измерении показатели АД по сравнению с пре- и постдиализной оценкой АД были ассоциированы с лучшей выживаемостью больных терминальной почечной недостаточностью [31]. Для предупреждения перегрузки объемом и развития сердечной недостаточности следует минимизировать междиализную прибавку веса. Адекватный контроль натрия (ограничение в диете, низкое содержание в диализате) уменьшают потребность в ультрафильтрации, снижают развитие интрадиализной гипотонии и эпизодов повторного ишемического «оглушения» сердца и мозга [32–34].

Больные ХБП, как правило, исключены из трайлов по лечению, что ограничивает назначение оптимальной риск-модифицирующей или кардиопротективной терапии [4]. С другой стороны, такая терапия не всегда проводится из-за ухудшения соотношения риск/польза. Это может быть одной из причин высокой частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при ХБП [4]. Таким образом, необходимы исследования факторов риска ССЗ при ХБП и определение терапевтических вмешательств, минимизирующих их влияние при КРС-4.

Вторичный КРС (КРС 5-го типа) — состояние, при котором системная патология приводит к сочетанной сердечной и почечной дисфункции. Спектр состояний, которые одновременно приводят острому/хроническому патологическому взаимодействию сердце–почки, чрезвычайно разно­образен: системные и инфекционные заболевания, опухоли, осложнения лекарственной терапии, амилоидоз, сахарный диабет и т. д.). Точных данных об эпидемиологии данного варианта КРС нет. Механизмы его развития сложны и требуют уточнения. В связи с этим лечение на сегодняшний день заключается в воздействии на основную причину заболевания [6].

Наличие КРС в настоящее время является мультидисциплинарной проблемой, требующей усилий клиницистов разных специальностей. Наличие почечного повреждения служит предиктором неблагоприятного прогноза, нередко лимитирует проведение необходимой терапии (вследствие изменения фармакодинамики, возникновения побочных эффектов). Изучение причин и механизмов формирования подтипов КРС, раннее выявление биомаркеров повреждения и факторов риска поможет определить оптимальные методы коррекции КРС с целью улучшения выживаемости и повышения качества жизни пациентов.

Литература

1. Ronco C., Haapio M., House A. et al. Cardiorenal syndrome // JACC. 2008: 52 (19); 1527–1539.
2. Мухин Н. А., Моисеев В. С. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний // Вестник РАМН. 2003: 11; 50–55.
3. McCullough P. A., Haapio M., Mankad S. et al. Prevention of cardio-renal syndromes: workgroup statements from the 7 th ADQI Consensus Conference // Nephrol Dial Transplant. 2010: 25; 1777–1784.
4. Bagshaw S. M., Cruz D. N., Aspromonte N. et al. Epidemiology of cardio-renal renal syndromes: workgroup statements from the 7 th ADQI Consensus Conference // Nephrol Dial Transplant. 2010: 25; 1777–1784; 1406–1416.
5. Ronco C., McCullough P. A., Anker S. D. et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative // European Heart Journal. 2010; 31: 703–711.
6. Daveport A., Anker S. D., Mebazaa A. et al. ADQI 7: the clinical management of cardio-renal syndromes: workgroup statements from the 7 th ADQI consensus conference // Nephrol Dial Transplant. 2010: 25; 2077–2089.
7. McAlister F. A., Stewart S., Ferrua S., McMurray J. J. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials // J Am Coll Cardiol. 2004: 44; 810–819.
8. Clark R. A., Inglis S. C., McAlister F. A. et al. Telemonitoring or structured telephone support programmes for patients with chronic heart failure: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2007: 334; 942.
9. Giordano A., Scalvini S., Zanellli E. et al. Multicenter randomized trial on home-based telemanagement to prevent hospital readmission of patients with chronic heart failure // Int J Cardiol. 2008: 131; 192–199.
10. Hollenberg S. M. Vasodilators in acute heart failure // Heart Fail Rev. 2007: 12; 143–147.
11. Witteles R. M., Kao D., Christopherson D. et al. Impact of nesiritide on renal function in patients with acute decompensated heart failure and pre-existing renal dysfunction a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial // J Am Coll Cardiol. 2007: 50; 1835–1840.
12. Bagshaw S. M., George C., Dinu I., Bellomo R. A multy-center evaluation of RIFLE criteria early acute kidney injury in critically ill patients // Nephrol Dial Transplant. 2008: 23; 1203–1210.
13. McCullough P. A., Wolyn R., Rocher L. L. et al. Acute renal failure after coronary intervention: incidence, risk factors, relationship to mortality // Am J Med. 1997; 103: 368–375.
14. Rihal C. S., Textor S. C., Grill D. E. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention // Circulation. 2002. 105: 2259–2264.
15. Weisbord S. D., Mor M. K., Resnick A. L. et al. Prevention, incidence, and outcomes of contrast-induced acute kidney injury // Arch Intern Med. 2008: 168; 1325–1332.
16. Hasselblad V., Gattis Stough W., Shah M. R. et al. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: results of the ESCAPE trial // Eur J Heart Fail. 2007; 9: 1064–1069.
17. Kazory A., Ross E. A. Anemia: the point pf convergence or divergence for kidney disease and heart failure // J Am Coll Cardiol. 2009: 53: 639–647.
18. Wasse H., Gillen D. L., Ball A. M. at al. Risk factors for upper gastrointenstinal bleeding among end-stage renal disease patients // Kidney Int. 2003: 64; 1455–1461.
19. Elliott M. J., Zimmerman D., Holden R. M. Warfarin anticoagulation in hemodialysis patients: a systematic review of bleeding rates // Am J Kidney Dis. 2007: 50; 433–440.
20. Schiffrin E. L., Lipman M. L., Mann J. F. E. Chronic kidney disease. Effects on the cardiovascular system // Circulation. 2007; 116: 85–97.
21. Bock J. S., Gottlieb S. Cardio-renal syndrome. New perspectives // Circulation. 2010; 121: 2592–2600.
22. Серов В. А., Шутов А. М., Сучков Е. Р. и др. Прогностическое значение снижения функции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью // Нефрология и диализ. 2008, т. 10, № 3–4, с. 214–218.
23. Резник Е. В., Гендлин Г. Е., Гущина В. М., Сторожаков Г. И. Хроническая болезнь почек у больных хронической сердечной недостаточностью // Нефрология и диализ. 2010: т. 12, № 1, с. 13–24.
24. DeZeeuw, Remuzzi G., Parving H. H. et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy // Circulation. 2004; 110: 921–927.
25. Bakris G. L., Weir M. R. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? // Arch Intern Med. 2000: 160; 685–693.
26. Gowdak L. H. W., Arantes R. L., de Paula F. J. et al. Underuse of American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines in hemodialysis patients // Ren Fail. 2007: 29; 559–565.
27. Davenport A. Intradialytic complications during hemodialysis // Hemodial Int. 2006: 10; 162–167
28. Cheung A. K. Is lipid control necessary in hemodialysis patients? // Clin J Am Nephrol. 2009; 4: S95–S101.
29. Hampl H., Henning L., Rosenberger C. et al. Optimized heart failure therapy and complete anemia correction on left ventricular hypertrophy in nondiabetic and diabetic patients undergoing hemodialysis // Kidney Blood Pres Res. 2005; 28: 353–362.
30. Silveberg D. S., Wexler D., Blum M. et al. The effect of correction of anemia in diabetic and nondiabetic with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron // Nephrol Dial Transplant. 2003: 18; 141–146.
31. Alborzi P., Patel N., Agarwal R. Home blood pressures are of greater prognostic value than hemodialysis unit recordings // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 1228–1234.
32. Davenport A., Cox C., Thuraisingham R. The importance of dialysate sodium concentration in determining interdialytic weight gains in chronic hemodialysis patients: the PanThames Renal Audit // Int J Artif Organs. 2008: 31; 411–417.
33. Selby N. M., McIntyre C. W. The acute cardiac affects of dialysis // Semin Dial. 2007: 20; 220–228.
34. Lass P., Buscombe J. R., Harber M. et al. Cognitive impairment in patients with renal failure is associated with multiple-infarct dementia // Clin Nuclear Medicine. 1999: 24; 561–565.
35. Рекомендации ВНОК. Диагностика и лечение ХСН. 3-й пересмотр // Сердечная недостаточность. 2010, т. 11.

Т. Е. Руденко, кандидат медицинских наук
И. М. Кутырина, доктор медицинских наук, профессор
М. Ю. Швецов, кандидат медицинских наук
Е. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
М. С. Новикова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: atatianaer@yandex.ru