Влияние комбинированных препаратов фенилэфрина на содержание назального оксида азота у детей с бронхиальной астмой

Установлено, что у большинства детей с бронхиальной астмой (БА) имеют место симптомы аллергического ринита (АР), а также характерные особенности протекания простудного ринита, что, возможно, свидетельствует о вовлеченности всего респираторного тракта в процесс аллергического воспаления при данном заболевании. Аллергическое поражение слизистой полости носа, как правило, распространяется и на слизистую параназальных синусов, в связи с чем многие авторы ставят знак равенства между АР и аллергическим риносинуситом, а также указывают на большую частоту возникновения синуситов инфекционной природы, обусловленных острым простудным ринитом. Диагностика особенностей течения ринита и оптимизация его терапии являются важной составляющей ведения детей с БА, однако в настоящее время данную проблему нельзя считать окончательно решенной. В частности, не решены вопросы диагностики выраженности аллергического воспаления при рините, объективизации его симптомов, в том числе в ходе проводимой терапии.

Одним из важных маркеров аллергического воспаления в настоящее время рассматривается оксид азота II (NO), который генерируется в верхних и нижних отделах дыхательных путей (ДП). Его генерация в верхних ДП осуществляется преимущественно в параназальных синусах в высоких концентрациях — до 1000 ppb, что позволяет ингибировать размножение патогенов и поддерживать биение ресничек назального эпителия. Физиологические уровни NO непрерывно продуцируются конститутивной NO-синтазой. При экспрессии индуцибельной NO-синтазы в ходе воспаления наблюдается повышение содержания NO в шоковом органе. В ответ на действие проинфламматорных цитокинов NO может выступать в качестве модулятора и эффектора отдельных звеньев воспалительного процесса. Назальный NO (nNO) — NO, эмитируемый в полость носа и носоглотки выше небной занавески. Известно, что повышение содержания nNO отмечается при АР, в то же время содержание его при синуситах снижается вследствие нарушения сообщения между полостью носа и параназальными синусами и, следовательно, затруднении поступления высоких концентраций nNO из параназальных синусов в полость носа. Таким образом, определение содержания NO в выдыхаемом воздухе может рассматриваться как простой неинвазивный диагностический маркер воспаления и заболеваний дыхательных путей, что особенно актуально в педиатрии. Учитывая высокую потенциальную диагностическую значимость определения NO в назальном воздухе, целесообразна разработка эффективных и доступных методов измерения его концентрации. Распр��страненный в настоящее время хемилюминесцентный метод определения содержания оксида азота в пробах воздуха является весьма дорогостоящим. С целью широкого внедрения в клиническую практику доступных методов детекции NO в выдыхаемом воздухе нами развивается новый метод (ВНИИЭФ, г. Саров), основанный на регистрации NO полупроводниковыми химическими сенсорами, в результате чего повышается его селективность по отношению к физиологическим компонентам. Прототип прибора продемонстрировал предел обнаружения NO на уровне 5 ppb для образцов на основе искусственного воздуха и 10–20 ppb для образцов воздуха, выдыхаемого пациентом. Данные показатели позволяют в настоящее время использовать прибор для измерения назальных концентраций NO.

Для лечения ринита используется широкий арсенал лекарственных препаратов, важную роль среди которых играют средства симптоматической терапии, направленные на быструю минимизацию симптомов ринита и улучшение носового дыхания у пациентов. Особое место среди препаратов данной группы занимает Виброцил — комбинированный препарат, содержащий фенилэфрин и диметинден. Фенилэфрин — симпатомиметическое средство, при местном применении которого наблюдается селективное умеренное сосудосуживающее действие через альфа-1-адренергические рецепторы, расположенные в венозных сосудах, за счет чего отмечается быстрое и пролонгированное устранение отека слизистой оболочки носа и параназальных синусов. Действие фенилэфрина потенцируется противоаллергическим эффектом второго компонента Виброцил — диметиндена, являющегося антагонистом гистаминовых Н1-рецепторов. Важно отметить, что препарат не нарушает активность мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа и параназальных синусов.

С целью изучения клинической значимости измерения nNO при БА и рините у детей, а также динамики данного показателя под влиянием фармакотерапии проведено исследование содержания nNO у детей с БА и ринитом разрабатываемым методом прямой сенсорной детекции. Обследовано 10 здоровых субъектов в возрасте от 11 до 40 лет, средний возраст 27 ± 4 года, и 40 детей с БА различной тяжести, средний возраст 12,6 ± 4,6 года. В качестве сопутствующей патологии у всех детей имелись симптомы ринита различной тяжести. Помимо стандартного обследования у всех пациентов исследовано содержание nNO, в том числе у части пациентов до и после эндоназального введения препарата Виброцил. Сбор назального выдыхаемого воздуха для последующего определения содержания в нем оксида азота производился в специальные мешки-коллекторы, не сорбирующие NO. Пациент в положении сидя производил спонтанный вдох атмосферного воздуха ртом через загубник, присоединенный к фильтру NO/NO

₂ (Ionics Instruments, AFL 14010–01), что позволяло устранить примесь атмосферных оксидов азота во вдыхаемом воздухе. Выдох в мешок-коллектор осуществлялся через назальные канюли, снабженные системой пневматической подкачки для плотной обтурации носовых ходов. Перед мешком-коллектором воздух проходил через цифровой расходомер (модель TSEC), что позволяло определять скорость потока и точно дозировать объем отбираемой пробы. Объективизация изменения назальной обструкции под влиянием препарата Виброцил проводилась определением назального респираторного сопротивления (НРС) (Microint MR5000, MicroMedocal).

Результаты исследования. Содержание nNO в группе детей с БА и ринитом составило 107 ± 3 ppb, что достоверно превысило аналогичный показатель в группе здоровых, составивший 92 ± 5 ppb (критерий Стьюдента t = –2,10, p = 0,040). Результаты сопоставления выраженности симптомов АР и содержания оксида азота в выдыхаемом назальном воздухе приведены в табл. 1 и 2. Установлено, что с увеличением выраженности ринореи содержание nNO также увеличивается.

Обструкция носовых ходов не столь однозначно влияет на содержание оксида азота в выдыхаемом назальном воздухе. Наличие назальной обструкции в целом сопровождается более высоким уровнем содержания оксида азота в назальном воздухе, однако степень обструкции не влияет на уровень NO. Возможно, это связано с тем, что по мере нарастания назальной обструкции нарушается сообщение полости носа и параназальных синусов, что приводит к затруднению диффузии высоких концентраций оксида азота из параназальных синусов в полость носа.

При исследовании влияния препарата Виброцил на концентрацию назального NO и назальное респираторное сопротивление (НРС) установлено, что через 20 минут после использования препарата Виброцил клинически у всех обследованных пациентов отмечалось улучшение носового дыхания, что сопровождалось повышением содержания nNO и существенным снижением НРС. Исходное содержание nNO в среднем составило 130,2 ± 9,8 ppb до ингаляции препарата Виброцил и 138,2 ± 10,9 ppb после ингаляции препарата Виброцил. Различия достоверны, парный критерий Стьюдента составил 3,7 при p = 0,0049. На рис. отражена динамика НРС до и после эндоназального введения спрея Виброцил. Исходный уровень НРС составил 0,59 ± 0,11 кПа/л/с, через 20 минут после ингаляции препарата Виброцил отмечено существенное снижение НРС в среднем до 0,27 ± 0,03 кПа/л/с. Различия достоверны, парный критерий Стъюдента составил 2,91 при р = 0,011. Приведенные результаты свидетельствуют о снижении под влиянием препарата Виброцил отека слизистой полости носа и увеличении содержания nNO, возможно, за счет увеличения поступления последнего из параназальных синусов.

Таким образом, уровень назального оксида азота в группе больных с ринитом достоверно выше, чем в группе здоровых, что свидетельствует о повышении продукции назального NO у данной группы больных. Определение содержания оксида азота в назальном выдыхаемом воздухе по разрабатываемым методикам отражает закономерности течения патологических процессов, описанные в литературе для пациентов с аллергическими заболеваниями, что свидетельствует о целесообразности использования данного метода диагностики в клинической практике. Под влиянием препарата Виброцил отмечается значимое уменьшение выраженности НРС и достоверное увеличение концентрации назального оксида азота (вероятно, вследствие обогащения назального воздуха оксидом азота, генерируемым в параназальных синусах). Это может свидетельствовать о снижении под влиянием препарата Виброцил назальной обструкции и улучшении сообщения между полостью носа и параназальными синусами, таким образом, можно сказать, что применение препарата Виброцил эффективно и достоверно снижает степень персистирующего отека слизистой вследствие аллергического воспаления у больных атопиков, что позволяет рекомендовать Виброцил в качестве препарата выбора при ринитах у пациентов с сопутствующей атопией.

Литература

1. Вознесенский Н. А. Выдыхаемый оксид азота — биомаркер бронхиальной астмы: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2000.
2. Chatkin J. M., Ansarin K., Silkoff P. E. et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough // Am. J. Respir. Crit Care Med. 1999; 159: 1810–1813.
3. Janson C., Kalm-Stephens P., Foucard T. et al. Exhaled nitric oxide levels in school children in relation to IgE sensitisation and window pane condensation // Respir Med. 2005; 99 (8): 1015–1021.
4. Saito J., Inoue K., Sugawara A. et al. Exhaled nitric oxide as a marker of airway inflammation for an epidemiologic study in schoolchildren // J Allergy Clin. Immunol. 2004, Sep; 114 (3): 512–516.
5. Kharitonov S. A., Alving K., Barnes P. J. Task Force Report. Exhaled and nitric oxide measurements: recommendations // Eur. Resp. Jour. 1997; 10: 1683–1693.
6. American Thoracic Society. Recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in Adults and Children 1999 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160: 2104–2117.
7. Malmberg L. P., Petays T., Haahtela T. et al. Exhaled nitric oxide in healthy nonatopic school-age children: determinants and height-adjusted reference values // Pediatr. Pulmonol. 2006, Jul; 41 (7): 635–642.
8. Baraldi E., Azzolin N. M., Biban P. et al. Effect of antibiotic therapy on nasal nitric oxide concentration in children with acute sinusitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1680–1583.
9. Leynaert B., Neukirch C., Bousquet J. et al. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population-based study // J. Allergy Clin. Immunol. 2004, Jan; 113 (1): 86–93.
10. Arnal J. F., Didier A., Rami J. Nasal nitric oxide is increased in allergic rhinitis // Clin Exp. Allergy. 1997; 27: 358–362.
11. Lanz M. J., Lin A. H., Buchmeier A. D. et al. Nasal nitric oxide (nNO) decreases in children with grass pollen allergy with oral cetirizine syrup // J. Allergy Сlin. Immunol. 1998; abstracts 244. P. 1013.
12. Baraldi E., Azzolin N. M., Carra S. et al. Effect of topical steroids on nasal nitric oxide production in children with perennial allergic rhinitis: a pilot study // Respir. Med. 1998; 92: 558–561.
13. Henriksen A. H., Sue-Chu M., Lingaas Holmen T. et al. Exhaled and nasal NO levels in allergic rhinitis: relation to sensitization, pollen season and bronchial hyperresponsiveness // Eur. Resp. J. 1999; 13: 301–306.
14. Grftziou Ch., Lignos M., Dassiou M. et al. Influence of atopy on exhaled NO in patients with stable asthma and rhinitis//Evr. Respir. J. 1999; 14: 897–901.
15. Cardinale F., de Benedictis F. M., Muggeo V. et al. Exhaled nitric oxide, total serum IgE and allergic sensitization in childhood asthma and allergic rhinitis // Pediatr Allergy Immunol. 2005, May; 16 (3): 236–242.
16. Jouaville L. F., Annesi-Maesano I., Nguyen L. T. et al. Interrelationships among asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide in a population-based sample of children // Clin. Exp. Allergy. 2003, Nov; 33 (11): 1506–1511.
17. Franklin P. J., Taplin R., Stick S. M. A community study of exhaled nitric oxide in healthy children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 69–73.
18. Prasad A., Langford B., Stradling J. R. et al. Exhaled NO as a screening tool for asthma in school children // Respir. Med. 2006, Jan; 100 (1): 167–173.
19. Chang S. Y., Lian D., Lee S. X. Relationship between exaled nitric oxide and atopy in Asian young adults // Respirology. 2005; 10 (1): 40–45.
20. Leynaert B., Neukirch F., Bousquet M. D. et al. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity // J. Allergy Сlin. Immunol. 2000; 106: 201–205.

---

Т. И. Елисеева*, доктор медицинских наук
С. В. Красильникова*, кандидат медицинских наук
В. В. Калиновский**, кандидат медицинских наук

*ВМИ ФСБ России, Нижний Новгород
**НИИЭФ, Саров

Контактная информация об авторах для переписки: info@gma.nnov.ru