Целесообразность назначения статинов больным с артериальной гипертонией

Заболевания сердечно-сосудистой системы в РФ, как и в индустриально развитых странах, занимают первое место. В настоящее время (по данным Euro Heart Survey) в РФ от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает 830 человек на 100 тысяч населения, при этом среди мужчин эта цифра достигает 1100. В странах Восточной Европы соотношение сердечно-сосудистой и общей смертности составляет 60%, тогда как в западноевропейских странах это соотношение равно лишь 35%.

Артериальная гипертония (АГ) достаточно часто сочетается с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что увеличивает риск неблагоприятных исходов (прежде всего инфаркта миокарда и мозгового инсульта). Сочетание факторов риска ССЗ в большей степени увеличивает частоту неблагоприятных исходов, нежели простое сложение влияния таких факторов риска, как АГ или гиперлипидемия по отдельности [1]. Кроме того, большинство сердечно-сосудистых событий развивается у лиц с умеренно выраженными факторами риска, чем у лиц с ярко выраженным единичным фактором риска.

Как известно, основная цель лечения АГ — максимальное снижение долговременного сердечно-сосудистого риска. Это возможно лишь при воздействии на все модифицируемые факторы риска, в том числе и нарушение липидного обмена.

Среди препаратов, влияющих на обмен липидов (общий холестерин сыворотки, его фракции, а также триглицериды), бесспорным лидером являются статины. В крупных исследованиях (MRFIT, 4 S, CARDS, WOSCOPS, ASCOT-LLA, JUPITER) была показана их бесспорная эффективность.

Как известно, механизм действия статинов обусловлен ингибицией ГМК-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза холестерина на раннем этапе превращения гидроксиметил-глютарил коэнзима-А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает число апоВ-Е-рецепторов на своей мембране. Эти рецепторы связывают холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и снижают его концентрацию в крови [2]. Итогом этих процессов является снижение в крови содержания общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, в то же время повышается содержание антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Сочетание статинов с антигипертензивными препаратами повышает активность последних. В связи с этим возникает вопрос: могут ли статины сами по себе оказывать гипотензивный эффект. Известно, что лица с нормальным артериальным давлением (АД) и гиперхолестеринемией в ответ на ментальный стресс отвечают избыточным повышением АД [3]. В экспериментальной работе [4] в опытах на крысах со спонтанной гипертензией (но нормальным липидным профилем) назначение статинов приводило к снижению АД с 204 ± 6 мм рт. ст. до 184 ± 5 мм рт. ст., что сопровождалось улучшением эндотелиальной функции и снижением вазоконстрикции, индуцируемой ангиотензином II, уменьшением экспрессии рецепторов АТ1 в стенке аорты на 50%. Активность клеточной NO-синтетазы увеличивалась на 209 ± 46% по сравнению с контролем. В исследовании Brisighela Heart Study [5] 1356 больных с гиперхолестеринемией рандомизировали и лечили в течение 5 лет либо диетой с низким содержанием жиров, либо холестирамином, либо гемфебразилом или правастатином. Отмечено, что особенно большим было снижение АД в группе больных, получавших правастатин (13%), в то время как у больных в группах, отличных от статинов, снижение АД было лишь на 10%. Эффект снижения АД у больных, получающих статины, не является стойким. Milionis H. J. [6] в своем обзоре, посвященном анализу антигипертензивного действия статинов, отметил, что влияние статинов на АД варьировало от нейтрального до благоприятного (снижение систолического АД (САД) = 8–13 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) = 5–7,8 мм рт. ст.). Как указывает Ю. М. Лопатин [7], еще в 1999 г. на небольшой группе пациентов с АГ и гиперхолестеринемией было отмечено достоверное усиление антигипертензивного действия эналаприла и лизиноприла при их сочетании с правастатино�� или ловастатином [8]. Кроме того, полагают, что статины усиливают антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистов кальция (АК), но не атенолола и диуретиков [9]. В исследовании ASCOT-LLA прием аторвастатина в суточной дозе 10 мг у больных АГ обеспечил снижение частоты всех коронарных событий на 21%, фатальных и нефатальных инсультов на 27%, случаев развития стабильной формы стенокардии на 41%. В исследовании ЭЛАСТИКА [10] убедительно показана эффективность комбинации статинов и лизиноприла у больных АГ и нарушениями липидного обмена. В обстоятельной публикации [11] показана целесообразность назначения статинов у больных АГ, сочетающейся с гиперлипидемией.

Антигипертензивный эффект статинов связывают с их плейотропным действием, которое традиционно рассматривается как влияние статина на эндотелий в виде нормализации его функции — восстановлении барьерной функции, увеличении синтеза оксида азота (мощной вазодилятирующей субстанции). Кроме того, плейотропное действие статинов включает антитромботический эффект (снижение агрегации форменных элементов крови, повышение активности фибринолиза), антипролиферативный эффект (в отношении гладких мышечных волокон сосудов), противоспалительное и антиаритмическое действие, регресс гипертрофии левого желудочка и ряд других [12]. Снижение АД гипотетически связывают с дополнительным эффектом статинов в виде уменьшения изопреноидных промежуточных продуктов холестерина и снижением долихолов, герантилгераноевой и фарсенилфарсеноевой кислоты. Таким образом, назначение статинов оказывает весьма благоприятный эффект у лиц с АГ, сочетающейся с гиперлипидемией (естественно, при продолжающейся антигипертензивной терапии) или же без липидных нарушений (но с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений). В Европейских рекомендациях по лечению АГ (2007) по этому поводу безапелляционно сказано: «Гиполипидемические средства показаны всем больным АГ, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом 2-го типа с целью снижения сывороточных уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП до < 4,5 ммоль/л (175 мг%) и < 2,5 ммоль/л (100 мг%) соответственно». В то же время возникает естественный вопрос: следует ли назначать статины больным с АГ, если у них отсутствует повышение сывороточного уровня холестерина и холестерина ЛПНП? На этот вопрос в Европейских рекомендациях сказано следующее: «У больных АГ без явных признаков сердечно-сосудистых заболеваний, но с высоким сердечно-сосудистым риском (вероятность развития неблагоприятных исходов в течение 10 лет ≥ 20%) также возможно лечение статинами, даже если у них отсутствует повышение сывороточных уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП».

Если уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП не снижаются до целевых значений или остаются не измененными уровни холестерина ЛПВП или триглицеридов (< 1,0 ммоль/л и > 2,3 ммоль/л соответственно), целесообразно присоединение эзетимиба [13] или других препаратов. К сожалению, в реальной клинической практике мы сталкиваемся с недостаточно частым назначением статинов больным ишемической болезнью сердца (ИБС) (в том числе и после перенесенного инфаркта миокарда), не говоря уж о больных с АГ. Между тем своевременное назначение статинов существенно снижает вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, хотя этот эффект достаточно отсрочен. Вероятно, ожидание быстрого эффекта и является одной из причин редкого назначения статинов (в том числе и при ИБС). С другой стороны, преувеличенная боязнь врачей (и пациентов) появления возможных нежелательных эффектов (повышения АСТ, АЛТ и КФК) также сдерживает назначение статинов (в том числе и в полной дозе). Статины хорошо переносятся, но тем не менее следует помнить о возможности повышения ферментов печени и развития миопатии (рабдомиолиза). Рекомендуется выполнять тесты, позволяющие оценить функцию печени (АСТ, АЛТ, гамма-ГТ), а также уровень КФК перед началом терапии, и повторять эти исследования через 1 месяц, 3 месяца, а затем через каждые полгода. На практике серьезное нарушение функции печени в сравнении с плацебо встречается довольно редко (Heart Protection Study Group // Lancet. 2002; 360: 7–22). В ходе довольно крупного исследования с включением 10000 пациентов в течение 5 лет миопатия (с определением ферментов, в том числе и КФК) отмечалась только у 0,11% пациентов в сравнении с 0,06% в контрольной группе (Staffa et al. // N Engl J Med 2002; 539–540).

Больным с АГ очень высокого риска или же при сочетании АГ и гиперлипидемии статины следует принимать неограниченно долго, так как их отмена вновь закономерно приведет к росту холестерина, ЛПНП, триглицеридов.

Литература

1. Anderson K. M., Odell P. M., Wilson P. W., Kannel W. B. Cardiovascular disease risk profiles // Am Heart J. 1991; 121: 293–298.
2. Marchioli R. Beneficial effects of statins // Lancet. 1996; 348: 1582.
3. Sung B. H., Izzo J. L., Wilson M. F. Effect of cholesterol reductionon on BP response to mental stress in patients with high cholesterol // Am J Hypertens. 1997; 10: 592–599.
4. Wassman S., Laufs U., Baumer A. T. et al. HMG-CoA reductase inhibitors improve endothelial dysfunction in normocholesterolemic hypertension via reduced production of reactive oxygen species // Hypertension. 2001; 37: 1450–1457.
5. Borghi C., Dormi A., Veronesi et al. Association with different lipid-lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study // Am Heart J. 2004; 148: 285–292.
6. Milionis H. J., Libiropouljus E. N., Elisaf M. S., Mikhailidis D. P. Analysis of antihypertensive effect of statins // Curr Hypertens Rep. 2007; 9: 175–183.
7. Лопатин Ю. М. Гиполипидемическая и антитпромбоцитарная терапия у больных артериальной гипертонией. В кн.: Руководство по артериальной гипертонии. Media Medica, 2005, с. 690–701.
8. Sposito A. C., Mancur A. P., Coelbo O. R. et al. Additional reduction in blood pressure after cholesterol-loweringtreatmentby statins in hypercholesterolemic patientsusingangiotensin-convertingenzymeinhibitors // Am J Cardiol. 1999; 83, 1497–1499.
9. Borgi C., Dormi A., Veronesi V. et al. Use of lipid lowering drugs and blood pressure control in patients with arterial hypertension // Clin Hypertens. 2002; IV (IV): 1–9.
10. Агеев Ф. Т., Плисюк А. Г., Кулев Б. Д. и соавт. Эффективность и безопасность комбинированной терапии лизиноприлом и симвастатином — результаты исследования «ЭЛАСТИКА» // Росс. кард. журнал. 2009, 1 (75).
11. Ершова А. К. О применении статинов у больных с артериальной гипертонией // РМЖ. 2010; 22: 1–6.
12. Аронов Д. М. Плейотропные эффекты статинов // РМЖ. 2001; 9: 13–14.
13. Kosoglou T., Statkevich P., Joh-Levonas A. O. et al. Ezetimibe: a review of its metabolism pharacokinetics druginteractions // Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 467–494.

В. И. Маколкин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: dvmak@mail.ru