Клиническое наблюдение пациентки с хроническим резистентным запором

Пациентка М., 39 лет, обратилась с жалобами на отсутствие самостоятельного стула (необходимость ежедневной постановки клизм), периодически — примесь крови в каловых массах. Считает себя больной с 7-летнего возраста, когда в период обучения в школе периодически сдерживала позывы на дефекацию с последующим появлением абдоминального дискомфорта без четкой локализации, вздутие живота, периодически — тенденция к более редкому опорожнению кишечника. С 17-летнего возраста стул с периодичностью 2 раза в неделю (связывает ухудшение со стрессовыми ситуациями, изменением режима, т. к. в этот период поступила в Школу милиции). С 20-летнего возраста постоянно принимала различные слабительные средства (на основе сенны), а также стала прибегать к постановке клизм. С 24-летнего возраста самостоятельный стул отсутствует. Впервые за медицинской помощью обратилась в возрасте 35 лет. Обследована амбулаторно, проведена колоноскопия, выявлены долихоколон, трансверзоптоз, назначен Дюфалак (лактулоза) в дозе 15 мл ежедневно. Однако пациентка в связи с отсутствием слабительного эффекта вновь стала самостоятельно ежедневно очищать кишечник клизмами, а в дальнейшем прошла 5 курсов гидроколонотерапии. Обратилась повторно за медицинской помощью в связи с периодическим появлением крови в каловых массах. Наследственность не отягощена (в т. ч. и в отношении колоректального рака). Объективный статус: состояние удовлетворительное. Питание достаточное. Вес 78 кг, рост 175 см. Кожные покровы бледно-розового цвета, имеются единичные рубиновые пятна. Щитовидная железа увеличена до 2 ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца несколько приглушены на верхушке, 66 в мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Поперечно-ободочная кишка опущена, в левой подвздошной области пальпируется дополнительная петля сигмы. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется.

Клинический анализ позволяет установить наличие у пациентки синдрома хронического запора, резистентного к препаратам сенны, ассоциированного с долихоколоном [1]. В связи с наличием одного из симптомов тревоги (примесь крови в кале) необходимым было проведение дополнительного обследования для выявления источника кровопотери и выяснения всех причинных факторов формирования хронического запора.

В 2011 году экспертами международной ассоциации гастроэнтерологов были утверждены рекомендации (алгоритм и каскады) по ведению пациентов с синдромом запора [2]. Согласно согласительным документам, запор — это нарушение функции кишечника, проявляющееся увеличением интервалов между актами дефекации по сравнению с индивидуальной нормой или систематическим недостаточным опорожнением кишечника.

Субъективные и объективные определения функционального запора (Римские критерии III [3]) включают:

А. Натуживание в течение по крайней мере 25% дефекации.
В. Шероховатый или твердый стул по крайней мере в 25% дефекаций.
С. Ощущение неполной эвакуации по крайней мере в 25% дефекаций.
D. Ощущение аноректальной обструкции/блокады по край��ей мере для 25% дефекаций.
Е. Необходимость мануальных приемов для облегчения по крайней мере в 25% дефекаций (например, пальцевая эвакуация, поддержка тазового дна).
F. Меньше чем 3 дефекации в неделю. Самостоятельный стул редко возникает без использования слабительных средств.

Для обоснованного выбора тактики ведения необходимо выяснить, какой вариант запора имеется у пациента (рис.). Временные запоры (продолжаются 3 мес и менее) связаны со следующими факторами: изменение условий быта и характера пищи; эмоциональный стресс, депрессия; беременность; длительный постельный режим; прием различных лекарственных препаратов; применение сульфата бария при рентгенологических исследованиях. Хронические запоры связаны с образом жизни; с эндокринными и метаболическими нарушениями; с неврологическими факторами; с психогенными факторами; с гастроэнтерологическими заболеваниями; с патологией аноректальной зоны.

Врачебная стратегия в работе с хроническим запором предусматривает в первую очередь исключение органических и системных заболеваний, ведущих к нарушению кишечной функции. Первичная оценка больного с хроническим запором предусматривает общий физический осмотр, затем проктологический осмотр. Врач нацелен на обнаружение признаков анемии, изменений лимфатических узлов, образований брюшной полости, заболеваний заднего прохода, а также признаков других заболеваний, способных вызвать запоры. Если при проведении первичного обследования выявлены внекишечные или механические причины хронического запора, то дальнейшее лечение проводится в соответствии со стандартами соответствующего заболевания. Пациенты без внекишечных или органических причин запора, чьи жалобы отвечают диагностическим критериям функционального запора или синдрома раздраженного кишечника, могут получать соответствующее лечение без проведения дополнительных исследований.

Проведенный комплекс клинических, лабораторных и инструментальных исследований позволил выявить ряд факторов, участвующих в развитии и поддержании синдрома запора у пациентки:

• УЗИ щитовидной железы, исследование гормонального cтатуса. Диагностирован аутоиммунный тиреоидит, диффузная форма, гипотиреоз легкой степени тяжести; назначен L-тироксин 25 мкг/сут.
• УЗИ абдоминальное. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), калькулезный холецистит (множественные конкременты до 1 см), диффузные изменения поджелудочной железы.
• Фиброколоноскопия. Заключение: долихоколон. Дистальный колит. Язва прямой кишки 1 см в диаметре на 10 см от ануса, с плотными, калезными краями. Эндоскопистом была отмечена трудность взятия биоптатов. По данным гистологического исследования: косвенные признаки язвенного дефекта, дистрофические изменения эпителиоцитов, поля фиброза при минимальной инфильтрации нейтрофилами и мононуклеарами.

Таким образом, в приведенном клиническом примере можно говорить о синдроме запора, резистентного к препаратам сенны, ассоциированного с долихоколоном, гипотиреозом легкой степени тяжести, ЖКБ. К осложнениям следует отнести язву прямой кишки (посттравматическую, на фоне многолетней ежедневной постановки клизм).

В лечении пациентов с синдромом запора основной акцент должен быть сделан на немедикаментозную терапию, а в медикаментозной коррекции следует применять средства с низким риском лекарственных взаимодействий и надежным предсказуемым эффектом.

Немедикаментозные методы терапии. Необходимо пересмотреть диету, сформировать у пациента привычку регулярной дефекации и активизировать двигательную активность. Коррекция образа жизни заключается в изменении диеты и увеличении физической активности. В рационе больного, страдающего запорами, должны преобладать продукты с высоким содержанием растительной клетчатки: овощи, фрукты, каши, мюсли, хлеб из муки грубого помола, чернослив, курага, инжир. Употребление риса, манной каши, шоколада, сдобных хлебобулочных, кондитерских и макаронных изделий необходимо ограничить. Рекомендуют усилить питьевой режим до 1,5–2 л в сутки, а в выборе напитков отдавать предпочтение минеральной воде, сокам (морковному, персиковому, абрикосовому, сливовому, тыквенному) и кисломолочным продуктам. От какао, черного крепкого чая и сладких газированных напитков желательно отказаться или значительно ограничить их употребление. Помимо того, с больным обсуждается его режим дня и привычки к осуществлению стула — больной нацеливается на распознавание позыва на стул и обеспечение условий для его реализации. Больным рекомендуется прибегать к натуживанию только при позыве на дефекацию. Пациентам необходимо усилить двигательную активность, выполнять физические упражнения для укрепления мышц передней брюшной стенки и тазового дна. К немедикаментозным методам терапии относится и биофидбактерапия (biofeedback), нацеленная на выработку и поддержание эффективного натуживания при позыве на дефекацию.

Если при хроническом запоре немедикаментозные мероприятия не позволяют достичь нормализации частоты и характера стула либо мы имеем дело с эпизодическим запором и необходим быстрый эффект, назначаются слабительные средства. Что имеется в нашем арсенале с позиций медицины, основанной на доказательствах [4]?

1. Слабительные, содержащие пищевые волокна. Это органические полимеры, удерживающие воду в кишечном содержимом. Проведены исследования, оценивающие эффективность препаратов подорожника блошиного (Plantago psyllium) (Мукофальк) с коротким периодом наблюдения, недостаточным объемом выборки. Доказано, что препараты этой группы способствуют менее твердому стулу (уровень рекомендаций В).
2. Осмотические слабительные. Содержат плохо абсорбируемые ионы или молекулы, повышающие осмотический градиент: лактулоза, поли­этиленгликоль, гидроксид магнезии. Лактулоза и полиэтиленгликоль увеличивают частоту стула и улучшают консистенцию кала у пациентов с хроническим запором (уровень рекомендации A). Доказательств для рекомендации гидроксида магнезии для длительного применения недостаточно.
3. 5-HT4-агонисты. Тегасерод — агонист 5-HT4-пресина­птических рецепторов со стимуляцией перистальтической активности. Teгасерод улучшает консистенцию кала и способствует появлению позывов к дефекации (уровень рекомендаций А) у пациентов с хроническим запором. Однако согласно проведенным в 2007 г. по инициативе FDA 29 рандомизированным, контролируемым исследованиям с коротким периодом наблюдения (1–3 мес) тегасерод повышает риск развития кардиоваскулярных событий (в том числе стенокардии).
4. Активаторы хлоридных каналов. Лубипростон — активатор типа 2 хлоридных каналов, усиливает кишечную секрецию без изменения концентрации электролитов в сыворотке, ускоряет пассаж кишечного содержимого. Эффект превышает плацебо. К концу 2006 г. было завершено 11 исследований, однако только 3 имели соответствующий цели дизайн. Данных о серьезных побочных эффектах нет. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты — тошнота, рвота, головная боль, диарея. За недостаточностью доказательных данных уровень рекомендаций не определен.
5. Стимулирующие слабительные. Стимулирующие слабительные относятся к наиболее эффективным (уровень рекомендаций В) для нормализации стула за минимальный временной интервал. Безопасность разных представителей этой группы неодинакова. Так, некоторые слабительные этой группы (прежде всего, препараты сенны) имеют, кроме того, выраженный дозозависимый эффект и при длительном применении в возрастающих дозах могут привести к тяжелой лаксативной болезни, меланозу слизистой оболочки толстой кишки [5]. Пожалуй, наиболее полная доказательная база накоплена в отношении Дульколакса (бисакодил). Начиная с 1959 года проведено более 100 клинических исследований, доказавших эффективность и безопасность препарата, и список доказательных данных все пополняется. Так, в результате мультицентрового, 4-недельного, двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования терапии пациентов с хроническим запором была продемонстрирована эффективность и безопасность Дульколакса путем восстановления регулярных позывов и опорожнения кишки, при этом средний эффект удерживался не менее 4 недель [6].

Согласно результатам систематического обзора по сравнению со слабительными препаратами других групп, стимулирующие слабительные имеют наибольший эффект (максимальный эффект в минимальные сроки). Более того, с учетом того, что при ожирении запор ассоциирован со снижением моторной активности толстой кишки, препараты именно этой группы в сочетании с немедикаментозными методами следует признать наиболее оптимальными.

Алгоритм выбора слабительного средства, рекомендованный Российской гастроэнтерологической ассоциацией, разработан с учетом целей терапии и необходимого времени наступления эффекта. При хроническом запоре с необходимостью длительной терапии назначаются балластные или осмотические слабительные, а для лечения эпизодических запоров и курсовой терапии резистентного хронического запора наиболее целесообразно назначение стимулирующего слабительного Дульколакс. В свете рассматриваемой проблемы наличие защитной оболочки, обеспечивающей высвобождение действующего вещества в терминальных отделах тонкой и начальный отделах толстой кишки, что, с одной стороны, обеспечивает высокий профиль безопасности терапии и отсутствие лекарственных взаимодействий, а с другой стороны — нормализацию моторики толстой кишки, активизируя ее работу уже с проксимальных ее отделов [7].

В опубликованном в текущем году систематическом обзоре [8] авторами была проведена оценка эффективности длительного (не менее недели) применения слабительных средств для лечения хронического запора. Из 11 077 исследований были отобраны лишь отвечающие всем требованиям медицины, основанной на доказательствах. В результате отсева в систематический обзор и метаанализ было включено 21 исследование с оценкой эффективности и безопасности как хорошо известных слабительных средств (полиэтиленгликоль, лактулоза, пикосульфат натрия, бисакодил), так и новых, выведенных на фармацевтический рынок в последнее десятилетие: агониста серотониновых рецепторов 4-го типа (5-НТ4) прукалоприда, активатора хлоридных каналов лубипростона и агониста кишечной гуанилатциклазы линаклотида. Заслуживает внимания отсутствие оценки эффективности применения при хроническом запоре препаратов сенны, поскольку нет контролируемых рандомизированных исследований с достаточным объемом выборки по оценке эффективности применения этих средств, а также нет достаточных оснований для признания безопасности длительного применения препаратов сенны (профиль безопасности классифицируется FDA [9] категорией III). Традиционные слабительные средства (полиэтиленгликоль, лактулоза, пикосульфат натрия, бисакодил — семь исследований, 1411 пациент, ОР = 0,52; 95% ДИ от 0,46 до 0,60), прукалоприд (семь исследований, 2639 пациентов, ОР = 0,82; 95% ДИ от 0,76 до 0,88), лубипростон (три исследования, 610 пациентов, ОР = 0,67; 95% ДИ от 0,56 до 0,80) и линаклотид (три исследования, 1582 пациента, ОР = 0,84; 95% ДИ от 0,80 до 0,87) превосходили плацебо по эффективности, тогда как данные в пользу эффективности лактулозы в сравнении с плацебо были ограничены.

У 149 (37,6%) из 396 пациентов, которым были назначены осмотические слабительные средства, не было ответа на терапию по сравнению с 193 (68,9%) из 280 пациентов, которые попали в группу плацебо (ОР = 0,50; 95% ДИ от 0,39 до 0,63). В обоих исследованиях стимулирующих слабительных средств, в которых участвовало 735 пациентов, подтверждена эффективность пикосульфата и бисакодила [10, 11]. У 202 (42,1%) из 480 пациентов, рандомизированных в группу стимулирующих слабительных средств, не было ответа на терапию по сравнению с 199 (78,0%) из 255 пациентов, получающих плацебо (ОР = 0,54; 95% ДИ от 0,42 до 0,69). В исследовании была продемонстрирована не только высокая клиническая эффективность пикосульфата и бисакодила в купировании симптомов запора, но и благоприятный профиль безопасности и переносимости терапии стимулирующими слабительными как по оценке врачей, так и по оценке самих пациентов.

Только в трех рандомизированных клинических исследованиях были представлены данные с оценкой отдельных симптомов хронического запора. В двух исследованиях, в которых участвовало 118 пациентов, имелись данные о натуживании при дефекации, а данные, касающиеся твердости стула в период лечения, были предоставлены в трех исследованиях, в которых участвовало 269 пациентов. Относительный риск персистенции симптомов и в тех, и в других исследованиях существенно снижался при приеме слабительных средств (0,37; 95% ДИ от 0,19 до 0,71 и 0,26; 95% ДИ от 0,16 до 0,44 соответственно). Среднее количество дефекаций в неделю оказалось значительно выше при приеме слабительных средств по сравнению с плацебо. Было выявлено, что такой благоприятный эффект наблюдается при приеме как осмотических, так и стимулирующих слабительных средств.

Таким образом, систематический обзор и метаанализ, объединивший результаты крупных рандомизированных клинических исследований, обосновывает применение для лечения хронического запора и традиционных, хорошо знакомых лекарств, таких как полиэтиленгликоль, пикосульфат натрия и бисакодил, и более новых фармакологических средств.

С учетом диагностированной патологии пациентке был рекомендован курс медикаментозной терапии:

• Дюфалак (лактулоза) 15 мл 3 раза в день не менее 8 недель с последующей длительной поддерживающей терапией;
• Дульколакс 10 мг на ночь 14 дней;
• L-тироксин 25 мкг утром;
• Салофальк ректальная пена 800 мг 2 раза в день;
• Линекс Био по 1 капсуле 2 раза в день 21 день;
• Урсофальк 500 мг/сут.

Рекомендовано наблюдение гастроэнтеролога, консультация проктолога.

Комплексный подход к курации пациентки позволил достичь основной цели терапии пациента с синдромом хронического резистентного запора — самостоятельного стула без натуживания с периодичностью 1 раз в 1–2 дня.

Данный клинический пример позволяет продемонстрировать применение международных и российских рекомендаций по обследованию и лечению пациентов с синдромом запора, а также проиллюстрировать эффективность комплексной медикаментозной терапии с применением стимулирующих слабительных средств.

Литература

1. Осипенко М. Ф. Аномалии ободочной кишки у взрослых: распространенность, клиника, диагностика, подходы к терапии. Новосибирск, 2005. 160 с.
2. http://www.worldgastroenterology.org/constipation.html.
3. Tack J., Talley N. J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. P. 1466–1479.
4. Graham Mark G., Mokrynski Gregory. Evidence-based management of chronic сonstipation Source: Patient Care. Published: May 1, 2007.
5. Xing J. H., Soffer E. Adverse effects of laxatives // Dis Colon Rectum. 2001; 44: 1201–1209.
6. Kamm M. A., Mueller-Lissner S., Wald A. et al. Stimulant laxatives are effective in chronic constipation: multi-center, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of bisacodyl // Gastroenterology. 2010; 138 (Suppl. 1): S228.
7. Manabe N., Cremonini F., Camilleri M., Sandborn W. J., Burton D. D. Effects of bisacodyl on ascending colon emptying and overall colonic transit in healthy volunteers // Aliment Pharmacol Ther. 2009, Nov 1; 30 (9): 930–936. Epub 2009, Aug 12.
8. Ford A. C., Suares N. C. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis // Gut. 2011, Feb; 60 (2): 209–218.
9. Cash B. D., Lacy B. E. Systematic review: FDA-approved prescription medications for adults with constipation // Gastroenterol Hepatol. 2006; 2: 736–749.

М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор

ОмГМА, Омск

Контактная информация об авторе для переписки: mlivzan@yandex.ru